对基因芯片技术应用于药物兴奋剂的伦理思考与对策

1、对基因芯片技术应用于药物兴奋剂的伦理思考与对策    摘 要：基因芯片技术不仅可以加快药物兴奋剂筛选靶标的发现，而且可以成为兴奋剂设计、测试的重要技术手段。对基因芯片技术所表现出的“双刃性”，以及新的药物兴奋剂的发明可能产生的加速之势，我们应保持高度的警惕性。在加快包括基因芯片技术在内的新的反兴奋剂检测技术研究的同时，促进伦理教育的发展，加强体育科技伦理的规范和应用研究是目前亟待解决的课题。 关键词：基因芯片技术；兴奋剂；体育伦理 中图分类号：G803文献标识码：A文章编号：1007905X(2011)02019303 基因芯片技术出现于20世纪90年代

2、，它以高度的并行性、多样性、微型化和自动化等特点成为医药研究领域的重要技术手段。在新药开发中，基因芯片技术主要用于发现与疾病相关基因或致病新基因作为药物筛选的靶标。这些靶标同时也是新药设计的重要作用靶点。基因芯片技术还可以用于药物有效成分的筛选、新药疗效的临床对比试验、进行药物作用机制的研究、进行药物毒理学研究、实施药物基因组学的个体化治疗等。传统的药物筛选模型是从整体动物、器官和组织水平获得具有生物活性的先导化合物，而现代药物筛选策略已经转移到基因受体药物的细胞和分子水平。基因芯片技术加快了药物作用靶点的发现和对先导化合物的筛选，加速了新药设计的进程。由于医药研究与药物兴奋剂研究在药物基因组

3、学中有着相同的机理，因此，基因芯片技术也为新的药物兴奋剂的研究提供了更为先进的技术平台。2003年发现的美国BALCO实验室研制的兴奋剂THG和2008年正式列入禁用名单的EPO、hGH等，都是在制药技术不断发展的过程中产生的，对此我们应保持高度的警惕性。 一、基因芯片技术在新的药物兴奋剂研制中的作用 (一)基因芯片技术应用于新的药物兴奋剂作用靶点的发现 寻找与某项运动具有紧密关系的基因作为兴奋剂筛选的靶标是设计新的药物兴奋剂的重要步骤，同时这个或这组运动基因也将成为新的药物兴奋剂的作用靶点。如果利用传统的分析方法，一次只能研究一个基因的表达情况，在人类近3万个基因中找出作为新的药物兴奋剂作用

4、的靶点几乎难以实现。20世纪90年代，随着人类基因图谱的绘制完成，基因组学的研究开始由结构基因组学转向功能基因组学的后基因组学时代。利用基因芯片的基因表达分析技术，将提取的总mRNA反转录为cDNA并杂交到具有不同基因探针的DNA芯片上，就可得到不同基因的表达情况。在研究人类各基因的功能中，人类已逐步发现了100多个与运动功能有关的基因，这些基因有可能成为新的药物兴奋剂设计或筛选的靶标和新的药物兴奋剂作用的靶点。 (二)基因芯片技术可加速化合物有效成分的筛选和对新设计的药物兴奋剂的测试过程 兴奋剂的研制在确定了运动基因靶标后，运用基因芯片技术可以对大量的现有化合物、新合成的化合物以及对现有兴奋

5、剂结构改造后的有效成分进行筛选，从中找到对某些运动基因具有调节作用的先导化合物，或者根据靶标结构来设计新的兴奋剂的先导化合物。通过临床试验，利用基因芯片差异表达技术，分析先导化合物作用于运动基因前后的差异表达所反映的组织、器官的不同变化，检测这种兴奋剂先导化合物的效能，通过对药代动力学和毒性等方面的不断改善，在分子和细胞学水平上不断提高化合物的效能，确定化合物与靶点之间的量效关系，最终可研制出一系列新的药物兴奋剂。例如THG就是在类固醇类药物孕三烯酮的基础上，对其分子结构稍加修饰，但原有的生理效应没有改变，最终产生了在化学数据库中根本不存在的一个新的分子结构。根据传统的新药研发模式，通过建立的

6、模型筛选或设计新药的先导化合物，效率很低，且工作量大、成本高、时间长，一种新药的问世需要花费几十亿美元，耗费十几年时间。基因芯片技术不仅能够大规模地筛选兴奋剂先导化合物的有效成分，测试新的兴奋剂的效能，还可以从基因水平解释药物兴奋剂的作用机理，为后续兴奋剂的研制提供新的理论基础。高通量的筛选技术不仅加速了新的兴奋剂的研制速度，同时也节约了大量开发成本。 (三)基因芯片技术可以实现运动员药物兴奋剂使用的个性化 同样剂量的药物对不同种群、族群和个体间有时的反应会出现差异。这种遗传学上存在的差异主要与人体单核苷酸的多态性(SNP)有关，人体间DNA序列大概存在0.1的差异，而这将导致大约300万个单

7、核苷酸的不同序列。其中药物应答基因的多态性将可能导致受体与药物结合的差异。 传统的药物兴奋剂设计思路是根据运动员的共性研发的，药物使用主要依据动物实验，以及运动员临床试验的统计学平均水平来制定。单核苷酸的多态性导致了运动员间，甚至同一运动员，在不同时间、不同环境下对同一种兴奋剂使用的差异反应。随着药物基因组学的发展，利用基因芯片对运动员进行运动基因的单核苷酸多态性分析，对靶分子基因进行分型，研究药物吸收、运转、代谢差异的基因特性，以指导运动员选择最佳的兴奋剂品种，以及最合理的剂量，同时实时检测运动员有关运动基因表达的变化，使兴奋剂的使用及时得到调整。另外，利用基因芯片技术研究运动基因可能的变异

8、、突变和多态性，以个体基因型为基础，开发设计出针对某一运动员个体的兴奋剂也将成为可能。 (四)基因芯片技术有可能降低药物兴奋剂的毒性 药物的毒副作用主要表现在对体内分子的破坏上。在对靶基因控制分泌的蛋白实施干扰的同时，它对其他蛋白的立体结构也加以影响。药物兴奋剂的毒性作用在于其不仅作用于运动基因的靶点，同时也作用于整个身体中分布广泛的多个靶点，从而可能造成其他组织、器官基因的变异，甚至突变。利用基因芯片技术可能筛选或设计出只作用于某运动基因，而对其他基因不产生调节作用的化合物。例如在药物ACE抑制剂研制中，检索到了10000多个活性基因和ACE基因片段有关，然后利用基因芯片分析，最终从1000

9、0个蛋白中筛选出了ACE-2，只专一性地作用于心细胞和肾细胞。然后利用蛋白模拟软件和基因芯片从700多种不同化合物中筛选出了可以阻断ACE-2作用的候选化合物。这样ACE-2抑制剂只作用于ACE-2蛋白，药物的毒副作用大大降低。依照最新的药物毒理学研究成果，在兴奋剂的研制中，保持应有的效能，同时降低某些兴奋剂的毒性成为可能。    基因芯片技术在新的药物兴奋剂研制中的应用可能早已不是什么秘密，我们对基因芯片技术在兴奋剂研制中的作用的分析也只是粗略的。但对它的分析和认识不仅可以引起人们的警醒，同时在方法上也许能够为遏制新的兴奋剂的产生提供一点启示。 二、对

10、基因芯片技术应用于药物兴奋剂研制的伦理思考 (一)基因芯片技术在体育应用申的“双刃性” 基因芯片技术在体育研究中的应用是广泛的，目前涉及    的领域有运动营养、运动员选材、训练监控和技能评定、运动创伤治疗、兴奋剂检测等方面。在当今，竞技体育处于高端的极限状态，以基因芯片技术为代表的尖端科技为竞技体育寻求新的突破带来了新的光明。当人们对基因芯片技术正沉浸在无限的遐想中时，和许多科学技术所固有的“双刃性”一样，基因芯片技术的负效应也将逐渐显现在我们面前。在促进竞技体育发展的同时，它可能带来的负面效应同样是不可忽视的，对此我们应保持应有的警惕性。基因芯片技术

11、的“双刃性”是由其功利价值和社会价值之间的矛盾冲突所决定的。功利价值在促进竞技体育发展的同时，一旦忽视社会价值的存在，又极易成为阻碍竞技体育发展的力量。随着现代科技对体育领域的全面渗透，体育科技表现出的功利主义也越加明显。对基因芯片技术保持清醒的认识，不是要阻止其在体育中的应用，而是为了在寻求保障其不偏离社会价值的前提下，发挥其应有的功利价值。 (二)新的兴奋剂的大量涌现将使竞技体育面临严重危机 基因芯片技术将使兴奋剂研制速度加快，更新替代种类增多。当一种兴奋剂被列入禁用名单并能够被检测时，新的可替代兴奋剂可在短时间内出现。目前，利用基因芯片等技术研发促进细胞膜对药物通透性起作用的一类叫做膜转

12、运蛋白的药物已取得新的进展“。这项研究有可能降低某些兴奋剂的传统服用剂量，而药物的效能不变。这样一来一些按浓度和比值来检测的兴奋剂(如睾酮、肽激素类)，由于浓度的降低会较容易逃过检测。由此可以推测，某些膜转运蛋白药物将有可能成为类似于利尿剂一样的新型兴奋剂。一旦兴奋剂的这种“道高一尺，魔高一丈”的循环周期加速出现，那些使用兴奋剂的运动员将会变得更加有恃无恐。兴奋剂种类和数量的快速增加也将使反兴奋剂的工作变得不堪重负。 (三)某些新的兴奋剂毒性作用的减弱将使竞技体育面临两难境地 利用基因芯片和现代制药技术研制出某些毒性较小的兴奋剂，或者对现有兴奋剂加以改造，降低其毒性，看起来似乎使人多少感到有些

13、欣慰。其实，它所带来的问题并不会随着毒性的降低而减少。虽然这些兴奋剂作用于非运动基因的靶点减少了，但它对运动基因靶点的毒性作用却丝毫没有降低。对运动基因的过分调节或对其控制的蛋白过分干扰，有可能使运动基因发生病理性变异，甚至突变。不同于药物对产生疾病基因治疗的副作用，兴奋剂作用于正常基因，因而毒性是全部的。兴奋剂毒性的降低有可能使使用者产生某种程度的心理解脱，而变得更加肆无忌惮。 迫于兴奋剂禁用清单不断增加的压力，近年，一些毒性不大的兴奋剂开始从清单中删除(如安非他酮、安不定、去氧肾上腺素等)。基因芯片技术应用于兴奋剂的研制所导致的兴奋剂名单的快速增加，有可能使一些毒性不大的兴奋剂被排除在禁用

14、清单之外，但它们作为兴奋剂的效能依然存在。更为重要的是，它将使“化学运动员”变得更加普遍，这将会违背体育的伦理精神。目前，从禁用名单中删除的兴奋剂名称数量有限，对反兴奋剂工作的影响不大。一旦大量的兴奋剂游离在禁用名单之外，对竞技体育的伦理冲击将是巨大的。 三、对策 (一)密切关注基因芯片技术在医药领域应用的最新成果 医药领域研究技术的重大突破往往意味着兴奋剂研究技术的同步提升。因而应关注基因芯片技术在医药开发中的应用和药物基因组学理论发展的最新动态，以用于对新的兴奋剂在分子和细胞水平的作用机理研究，为反兴奋剂工作及时提供最先进的技术和理论。同时，应跟踪新药设计或新合成化合物的研究进展，对是否存

15、在对运动有关的基因或蛋白产生调节作用进行及时检测分析，以评估其是否存在兴奋剂效能的可能性。 (二)加快基因芯片技术在反兴奋剂检测申的应用研究 面对即将到来的新的兴奋剂的冲击，必须依靠新的科学技术。反兴奋剂组织要尽早制定有针对性的兴奋剂检测技术研究计划。利用基因芯片所具有的高通量、集成化、并行性和多样化等特点，结合蛋白质芯片、组织芯片以及微流控芯片等技术的应用，实现检测技术在准确、高效、及时、简单和节约等方面的重大突破。国际间各兴奋剂检测技术研究机构必须团结协作，积极应对，才可能最大限度地避免检测技术的滞后性。 (三)加强运动营养基因组学有关运动营养药物研究的监督 运动营养药物通过对运动基因结构

16、的修饰，调节运动基因的表达，改变运动基因产物的功能而发挥作用，以达到有针对性地促进运动性疲劳的恢复和达到营养均衡的最佳状态。随着基因芯片技术、蛋白质芯片技术的不断完善，运动营养基因组学的研究得到了快速发展。对运动营养药物的研究我们应保持高度的警惕，运动营养药物一旦超出了恢复疲劳和营养均衡的界限，过度调节运动基因的表达，则有可能成为新的兴奋剂。制定营养药物调节运动基因表达的合理阈值将是研究、监督的重要工作，以此来防止一些具有兴奋剂功能的药物打着运动营养的旗号而应用于运动员。 (四)体育伦理教育要寻求发展与创新 基因芯片技术在体育应用中所表现的“双刃性”，归根结底是人性“善”、“恶”两面性的反映。

17、克服技术在体育中的功利主义，依靠的不仅是智力，更重要的还有伦理。体育伦理教育不仅要提高道德意识，也要提高伦理识别能力和伦理应用能力。道德意识教育是形而上的伦理教育，在“物质”化了的社会，尤其是个人主义和享乐主义盛行的今天，“义”、“利”之间的矛盾显得尤为突出，强大的物质诱惑，常常使道德的价值取向受到扭曲。实现物质与精神的和谐，探寻体育价值新的支点，重塑体育的精神家园，这是一个长期、艰苦的工作，是体育伦理教育必须承担的责任。科学技术在体育领域的应用，从来没有像今天这样广泛。用伦理视角审视、判断它的功利价值和社会价值，在追求科技“实然”的同时追问伦理的“应然”，这不仅需要体育的道德意识，还需要与科

18、技伦理教育的有机结合。提高对体育伦理的应用能力，就必须使体育伦理从纯理论的研究走向实际的应用，与体育实践相结合。只有在实践中解决体育活动不断出现的具体伦理问题，才能使体育伦理教育真正具有能动性。     (五)深入体育科技伦理的研究 从基因芯片技术在体育科技领域的广泛应用可以看出，随着现代科技在体育领域的全面渗透，在体育获得蓬勃发展的同时，科技与体育伦理之间的矛盾也日益凸显，传统体育伦理学对解决这类矛盾常常显得无法应对。体育伦理学必须在研究人与人、人与社会之间体育道德关系的基础上，更加重视体育与科技、人与体育科技之间的道德研究，使体育伦理由纯理论的基础研究向规范伦理和应用伦理的方向不断发展”。体育伦理要加强与科技伦理、生命伦理等学科的研究合作，实现多学科向体育伦理学研究的交叉渗透。 参考文献：1连冬生，赵树进，基因芯片技术及其在医药领域的应用LJ)。 中国药事，2008，(12)：1097-1104，2申建勇，对基因兴奋剂的体育伦理思考及对策刘。北京体育 大学学报，2008，(9)：1171-1172。3王珏，沈艳梅，基因兴奋剂的种类和检测手段研究进展U)。 浙江体育科学，2009，(4)：101-103，PL)齐继成，基因药物