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1、林其德教授专访:关于习惯性流产的研究龚:林教授在我们国家对于习惯性流产有非常深入的研究,这方面您是非常权威的专家了,我想对于习惯性流产这个问题大家有很多的困惑,有关于它的发生原因,最近有一些进展,我想您的研究上有一些可以给大家介绍的吗?林:好的。习惯性流产又称复发性流产,就是连续3次以上自然流产,就称为习惯性流产,或者复发性流产,它的原因呢,过去常见原因有4种原因:一种染色体异常,解剖异常,内分泌异常,还有感染引起的。过去80年代晚期的时候就发现:除开四大原因以外,还一个原因就是免疫原因,就不明原因引起的,这些不明原因可能是由相当于移植物排斥,胚胎是一个移植物,半同种移植,它移植在,种植在子宫
2、内膜里面,如果在正常的时候表现免疫耐受,就是胚胎能够存活,能够一直养到十月怀胎;如果免疫反应耐受失调了,就可以引起免疫排斥,就可以表现为流产,后来认为这种流产,有一种叫不明原因的,就假设是相当于免疫排斥,后来又发现了,90年代初期又发现了,就是自身抗体,自身抗体主要是抗心磷脂抗体,它可以引起胚胎滋养叶细胞受损伤,之后也被排斥掉,所以现在来说,大概有50原因不明的这些从正常的,过去所谓流产病人中的50是由免疫引起的,免疫中间呢,有近三分之一是自身免疫引起的,就是抗心磷脂抗体引起的,还有三分之二不明原因的,也就是相当于半同种移植,它不能够得到免疫耐受,引起免疫排斥,再引起的(流产)。这从原因上,现
3、在比较肯定有两种原因:尤其是自身免疫型,这是非常肯定的,同种免疫型,也就是不明原因的,类似于脏器移植受排斥这个反应的,现在多数是同意的,但还有不同意见,因为基本上病征性的,比较特征性的诊断,还没有完全解决。治疗呢,你如果同种性的免疫的这种流产,它可以用主动免疫,就是用淋巴细胞,病人的丈夫的淋巴细胞主动免疫,可以使它胚胎免受免疫排斥,使妊娠获得成功,成功率国外有80左右,我们大概有90,如果是同种免疫型的,就是抗心磷脂抗体,现在长期以来,我们用免疫抑制疗法,和抗凝疗法,我们都用小剂量,我们成功率,十几年来已经达到92,我们最近,近几年,我们又进行个体化,建立一些明确的指标来监护整个治疗的全过程,
4、使达到小剂量、短疗程,又保证疗效,减少副反应,是这样的,也就是说,疗效保证,副反应少。这个可以达到的。龚:那么我想,您刚才讲到的一些治疗的问题,大家了解习惯性流产的时候,首先要了解它病因的检查方面的,原因首先先了解清楚,到底是一个同种免疫的,还是一个抗心磷脂抗体引起的,当然可心磷脂抗体引起的,我们可以通过一些象免疫抗体啊,一些EmAb,ACA,这些指标进行检查,对于同种免疫的,您所提出的这个问题,现在有一些什么好的检查的方法可以确定它是这个原因吗?林:同种免疫型的,基本上全世界,它是用排除性的诊断,就是排除掉解剖畸形,结构畸形,比如说,B超,子宫输卵管碘油造影,或者宫腔镜,或者腹腔镜,为了排除
5、诊断,最主要是B超;第二个,比如说,染色体畸形,夫妻染色体,还有最主要的是,流产的胚胎产物有没有染色体畸形,这个一般比较难以做到,因为很多病人来的时候,她已经流产过了,流产东西都丢掉了,她最多做一个一般病理检查。还一个就是内分泌检查,内分泌疾病主要月经有没有不调?一个子宫内膜的,有没有太薄?或者黄体功能不健,或者,比如说PCOS,多囊卵巢综合征,高泌乳素血症,这些都可以引起黄体功能不足,引起胚胎的着床失败,那么这个也要严格筛查。那么,还一个就是自身抗体,自身抗体,抗心磷脂抗体,一般呢,国内外没有明确查几次的,我们现在晓得,一般抗心磷脂抗体每3个礼拜查一次,一般要查到5次到6次,才能够,基本这种
6、病人才不会漏诊。龚:单次检查它的阳性率比较低,是吗?林:单次检查它本身不行的,因为自身抗体的明确诊断要两次阳性,间隔六个礼拜,那么你三个礼拜一次,起码两次,两次因为呢,这个自身抗体它是跟风湿病类似,也就是它诊断,自身抗体非常波动的,高低不一样的,今天可以阳性,明天可以变成阴性,所以你要追踪,并且你可以根据抗体的效价水平,是持续性出现,还是间断出现,那么估计它自身抗体水平怎么样?那么就用免疫抑制疗法的剂量,抗凝的,都要进行鉴别。所以一个自身抗体,我们晓得了,现在流产除开这些以外,其实和血凝关系有关,凝血机制,就是高血凝状态,高凝状态可以使血管阻塞,血管血栓形成,胚胎可以早期的就死亡在宫内,最后引
7、起流产,所以这种血凝机制也可以的。现在还有一些内分泌检查中间呢,除开我们说PCO吧,高泌乳素血症,现在甲状腺功能,就是自身免疫性的甲状腺疾病,就是TBOAb阳性的病人,就是这种病人,也要测定,所以现在我们对这种病人,我们要有计划的,按程序的,进行筛查,所以这个一定要很严格的。最后还一个诊断,就是封闭抗体,封闭抗体,一般来说,你如果不明原因的,就同种免疫型的,它一般认为呢,这种病人封闭抗体表现阴性,阴性说明这个人肯定是属于同种免疫型的,因为同种免疫型就意味着要做主动免疫;如果阳性呢,这个人肯定和排斥大概没有关系的,和同种免疫引起排斥没有关系,但是这个不能够作为一个确诊,因为什么呢,这个致封闭抗体
8、阳性的病人,正常妊娠病人,成功妊娠病人,大概也只有30,50不到,并且早孕期间很低的,到晚孕才高上来,所以现在有的人就把这个诊断作为一个确诊诊断,这个诊断不能够作为确诊诊断,也就是,你这个妊娠成功不成功,和这个抗体没关系,但是,你这个抗体是阳性的话,那么对你妊娠成功是有好处的,但不等于你阴性病人,封闭抗体阴性,那就有毛病,这不一定的,就是做主动免疫了,一定要自身抗体阴性的,阳性的就可以不要主动免疫,这是一个学术观点问题。龚:好,那么关于这个您所提出的关于主动免疫的,用丈夫的淋巴细胞,来做这个免疫治疗,在您那边现在已有,在我们医院曾经从您那边转过来一些病人,我们当时都觉得非常的奇怪,因为我们医院
9、这些研究做的比较少一些,这个方面,您刚才讲到成功率挺高的,是吧?林:我们这个成功率接近90,大概已经16年了。龚:也就是说,好多习惯性流产的病人,在您那边很多时候,即使她除了一些染色体的问题以外,我们没法解决,解剖的问题我们可能没法解决,但如果是免疫问题引起的话,在您那里解决基本上没什么问题了,是吧?林:是的。这个已经是十几年,所以现在从各个地方的病人都跑到这里来,她们上网查找资料,就跑来了,是这样子。龚:这对我们来说,我想,很多医生对这方面可能了解也不是那么多,包括我,对这方面了解也不是非常的深入。林:现在有很多东西,你不要客气,你不是也谈的蛮好。龚:因为我们毕竟是在一个大医院,但是我想在很
10、多的一些中小医院,还有一些在中、东部的大城市,一些医院,对这方面可能理解的不是特别多,那么除了这些检查和治疗以外,咱们在基因学,或别的上面,最近有一些研究的进展吗?林:最近研究进展最主要:易感基因,易感基因我们研究了同种免疫型的易感基因,主要HLADQB1*0604,0605,如果自身免疫型的,HLADQB1*0303,我们这个结果和国外的,一个丹麦的作者发表的比较接近。龚:那么咱们的研究在国际上也是非常领先的地位了,是吧?林:因为我们现在最主要是这样子,自身免疫型的正在研究和血凝关系问题,血凝关系问题最近我们强调用个体化,个体化就是原则是免疫抑制和抗凝治疗,每一个病人抗凝剂用多少,时间用多少
11、,比如说,免疫抑制疗法,剂量用多少,时间用多少,我们要尽量做到小剂量,因为是胎儿了,可能对药物的暴露时间要尽量缩小,就可能安全些,安全期就有保障。龚:现在您那边用的主要是小剂量的阿司匹林,是吧?林:不是。我们有六种方案,现在已经有六种方案,最近有杂志要发表我们这个文章,有六种方案,根据病人不同,有六种治疗:有一种单纯用阿司匹林,有一种单纯用肾上腺皮质激素强的松,有一种单纯用肝素,还有几种组合,最多三个药,也有两种药,大概组成六种方案,六种方案总的成功率,最低的每一种成功率是88,最高的100,总数是92.5。根据每一个病人情况不一样,有个体差异,比如效价比较高的病人,那么排卵以后第二天就可以用
12、肾上腺皮质激素,如果用阿司匹林,一般从月经第5天开始用,什么时候结束,要根据她指标的变化,因为国外他们没有搞监护的,我们搞监护的,这样更辨证更合理,郎教授不是经常讲,有效就可能有副反应,没有副反应就可能没有效,所以我们医生要在效果和副反应,有效性和安全性中间争取最佳的方案,这是一个自身免疫型;同种免疫型呢,用淋巴细胞治疗,我们这个解决人家主要用丈夫的,现在我们觉得,她用丈夫亲戚的也可以,用非亲戚的也可以,用男的也可以,用女的也可以,因为有的人从外地来,她要找一个,找一个,她如果丈夫的血型不行,比如说,他B型肝炎,“大三阳”、“小三阳”,不适合输血,不适合献血的时候,再找,男的比较困难,叫她找女
13、的,女的也容易找,我们发现:男的和女的,丈夫和无关第三个体效果一样,所以这里也有一个怎么适当的问题,我们剂量也常用小剂量,80年代,90年代初期,我们用大剂量,用国外的剂量,也有小剂量,他们淋巴细胞用120×109,我们用2040×109,是这样的,他们每一个疗程打4次主动免疫,我们打两次,妊娠以后,也恢复,也打两次,发现两次和4次结果一样,因此减少血液污染的可能,我们想是这样子。龚:那么您刚才讲的那种抗凝治疗是不是一直要持续到她妊娠结束?林:这每一个人有差的,比如血凝状态,比如D二聚体,PAgT,APTT,非常高的状态,这种人呢,她没法停,一停就反跳,那就一直用到要妊娠前
14、一天。龚:我们医院曾经前两天碰到一个类似的,您的病人转过来,麻醉科因为她用了阿司匹林就不让给打麻醉,所以我们就把这个药阿司匹林给停了,大概过了一星期左右才做的手术,象这样子的话,您认为如果这种病人突然停阿司匹林会有一个风险,是吗?林:我们觉得,阿司匹林,我们有监测的,阿司匹林呢,可能副反应严重,一种:阿司匹林可以引起血小板减少症,那么这个病人一测就行;第二个:阿司匹林可以影响血小板聚集,血小板聚集是正常的,那么做麻醉就没有影响,就没有出血倾向,如果这个病人,比如说,PAgT,就是血小板聚集,一般维持50左右,35以后就停了,如果这个病人是35左右,那么明天要开刀,你可以停两三天,就跳上来了,那么,我们一般这个病人没有引起严重出血,因为25mg(阿司匹林)一般对血凝没有影响,我们大概100个中间只有一两个,就是她
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