兰索拉唑肠溶片的研究

1、    兰索拉唑肠溶片的研究        要目的：制备兰索拉唑肠溶片。方法：应用正交试验设计进行片心处方筛选。结果：所筛选的片心处方制备成的肠溶片体外溶出与国外兰拉唑肠溶胶囊溶出结果类似。结论：用所筛选的处方制备的肠溶片符合设计要求，适合临床应用。关键词兰索拉唑；肠溶片；生物利用度 Design and evaluation of lansoprazole enteric-tablets Zhuang Yibing (Zhuang YB),Huang Huifang (Hu

2、ang HF),Peng Ling (Peng L),et al(Tuobin Chemicals and Pharmaceuticals Co.Shantou515041)ABSTRACTOBJECTIVE：To prepare lansoprazole enteric-tablets.METHODS:The formulation of lansoprazole tablet was selected by screening with the method of orthogonal design.RESULTS:No significant difference was observe

3、d between the dissolution result of lansoprazole enteric-tablets and lansoprazole enteric-capsules abroad.CONCLUSION:The enteric tablets prepared according to the selected formulation accorded with the demands of design and were suitable for clinical use.KEYWORDSlansoprazole,enteric-tablets,bioarail

4、ability兰索拉唑为一选择性抑制胃壁细胞H+-K+-ATP酶从而抑制胃酸分泌的抗溃疡药物。它对各种原因引起的胃酸分泌均具抑制作用，具有保护和促进胃粘膜溃疡愈合的作用1。而且，兰索拉唑及其相关化合物有较强的抑制幽门螺杆菌的作用，在降低消化性溃疡复发率方面具有良好的作用2。临床上主要用于治疗胃及十二指肠溃疡，其疗效较H2受体拮抗剂法莫替丁、雷尼替丁强，毒副作用低，是一有发展前途的抗酸剂。本研究的目的是研究与开发一种适合于临床应用的兰索拉唑肠溶片。1材料与仪器1.1材料兰索拉唑(广东省汕头?滨制药厂)，甘露醇(连云港制碘厂)，乳糖(上海乳品二厂)，月桂醇硫酸钠(广州化学试剂厂)，聚山梨酯-80(

5、广州顺德化学生物研究所)，Poloxamer(沈阳药科大学)，聚乙烯砒烷酮(上海试剂分装站)，羟丙基甲基纤维素(福州第二化工厂)，无水乙醇(广州化学试剂厂)，甲基纤维素(上海化学试剂厂)，滑石粉(桂林滑石加工制品厂)，丙烯酸二号树脂(连云港制碘厂)，邻苯二甲酸二乙酯(广州市试剂二厂)。1.2仪器UV165紫外分光光度计(日本岛津)，KJZ快速搅拌制粒机(上海信谊制药设备公司)，真空干燥箱(上海南汇港机械厂)，MP1多功能造粒包衣机(Aeromatic,LTD),ZP19旋转压片机(上海第一制药机械厂)。2实验方法2.1片心处方筛选与正交试验3由于片剂中兰索拉唑其含量低，又为一难溶性物质，因此，

6、选择甘露醇-乳糖(32)作为片心的稀释剂并辅以合适的增溶剂以提高片剂的溶出度，另外粘合剂的种类对难溶性药物的溶出度影响也较大。在预试验的基础上，本研究对同一浓度的甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂，聚山梨酯-80、月桂醇硫酸钠、poloxamer等增溶剂以及增溶剂的百分用量(0.6，0.9，1.8)等三个因素进行了三因素三水平的正交试验设计(表1)。表1因素水平表水平因素ABC1甲基纤维素聚山梨酯-800.62羟丙基甲基纤维素月桂醇硫酸钠0.93聚乙烯吡咯烷酮poloxamer1.8注：因素A，B，C分别代表粘合剂、增溶剂和增溶剂的百分用量2.2肠溶片的制备2.2.1片心的制

7、备将过100目筛的兰索拉唑、甘露醇、乳糖置于KJZ10型快速搅拌制粒机中高速混合2min，将poloxamer溶解在5%PVP的无水乙醇溶液中作为粘合剂，加入，快速混合3min，快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，16目筛整粒，加入适量硬脂酸镁，压片，即得，每片含兰索拉唑15mg。2.2.2隔离层包衣将滑石粉加入5%PVP无水乙醇液中，搅拌均匀，配制成20%的混悬液作为隔离层包衣液。在MP-1多功能造粒包衣机中包衣，其工艺条件如下：气流温度55，片心温度40，雾化压力0.25MPa，喷浆速度50ml.min-1，隔离层片增重为原素片重的14%。2.2.3肠衣层包衣将号树脂溶于无水

8、乙醇中，加入膜重1.5%邻苯二甲酸二乙酯和1.5%聚山梨酯-80为增塑剂作为肠溶包衣液，衣液最终浓度为9.0%，其工艺条件除喷速为30ml.min-1外，其余同隔离层包衣条件。同时考察不同包衣厚度的肠溶片剂在0.1mol.L-1HCl中2h的稳定性情况及pH6.8的磷酸盐缓冲液中45min的溶出度情况来确定包衣用量。2.3溶出度的测定按中国药典1995年版规定溶出度测定法的转篮法测定，溶出介质为0.1mol.L-1HCl1000ml，转速为100r.min-1，依法操作2h，将转篮升出液面，供试片不得有裂缝或崩解现象；即将转篮浸入pH6.8的磷酸盐缓冲液1000ml中，转速不变，依法操作至45

9、min时，取液过滤，照中国药典1995年版二部附录中规定的分光光度法，在284nm处测定吸光度。另称取兰索拉唑对照品15mg，置于1000ml量瓶中，加甲醇2ml溶解，用磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻度，摇匀，同上法测吸光度，按两者吸光度之比值计算每片的溶出量。3结果与讨论3.1片心的处方筛选由表2中的k1，k2，k3数据可以清楚地看出，以溶出度为判断标准，应选择A因素的3水平，B因素的3水平，C因素的3水平，即A3B3C3。据此，我们按此组合制备了几批样品。结果表明所制得的片剂外观洁白，硬度达到4.5kg。包肠溶衣后片剂溶出度达到90%以上。表2处方筛选正交试验L9(34)计算表试验号A

10、BC溶出度/%1111163.22122257.83133370.84212382.45223176.86231282.57313290.48321379.99332187.5K1191.8236.0225.6K2241.7214.5227.7K3257.8240.8238.0k163.978.775.2k280.671.575.9k385.980.379.3极差R228.84.1注：K1K2K3分别为1，2，3水平的溶出度总和；k1k2k3分别为1，2，3水平的平均溶出度3.2兰索拉唑为一苯骈咪唑类化合物，其对酸不稳定，为防止药物口服后受胃酸破坏失效，故制备为肠溶片剂，而肠溶性包衣材料号树脂

11、为一酸性物质，故在片心与肠溶衣层中包隔离层，将片心与肠溶衣层隔离开4。3.3经过多次反复的包衣试验，隔离层的增重为原素片重量的12%20%时，隔离层既能很好地将片心和肠溶衣完全隔离开，又不致偏厚。从表3可知肠溶衣层的增重为隔离层片重的6%9%。片剂在0.1mol.L-1HCl中2h稳定，在磷酸盐缓冲液(pH6.8)的溶出度情况良好，45min时溶出结果与进口产品近似(1)。1肠溶胶囊和肠溶片在磷酸盐缓冲液(pH6.8)的溶出情况1-肠溶胶囊(进口)；2-肠溶片(国产)当肠衣层增重为包隔离层片重的5%，5.5%时，由于在酸液中不稳定，故未测定其溶出度。当肠衣层增重为包隔离层片重的10%时，由于肠

12、衣层过厚，片剂在肠液中较迟崩解，在转篮中仍有少量未全崩散的颗粒。表3不同包衣量片剂的酸稳定性及溶出度情况包衣用量1)0.1mol.L-1HCl的pH6.8缓冲液45min的稳定性时间/min溶出度/%5655.590612094.5812093.9912093.01012084.2注：1) 表示肠溶衣增重为包隔离层片重的百分数3.4在片芯处方筛选正交试验中，聚山梨酯-80也显示较好地提高片剂的溶出度，但因液体的聚山梨酯-80加入后，颗粒较难彻底干燥，因此未予采用。3.5兰索拉唑对湿热敏感，为避免药物分解破坏，整个工艺过程全部采用非水溶媒法制备。本工艺条件稳定，适于工业化生产。3.6经上述方法制

13、备的肠溶片与法国Takeda药厂生产的兰索拉唑肠溶胶囊(A)进行相对生物利用度(中山医科大学临床药理研究所)研究，结果如下：达峰时间tmax分别为(3.60±1.22)和(2.64±0.94)h,峰浓度cmax分别为(467±242)和(592±271)ng.ml-1；吸收相半衰期t1/2(Ka)分别为(1.31±0.43)和(0.91±0.42)h；平均滞后时分别为(12.5±0.4)和(0.82±0.394)h；曲线下面积AUC分别为(3554±3039)和(3667±2700)ng.h.m

14、l-1，无显著性差异(P0.05)，表明两制剂吸收程度基本一致。两制剂的相对生物利用度F值平均为(94.4±11.8)%。制剂吸收的有关参数差异与其剂型不同有关。作者单位：庄意冰黄惠芳彭玲黄文丽 (汕头515041?滨制药厂药物研究所)参考文献1Hideaki N,Nobuhiro I,Hiroshi S.Differences in the anti-secretory action of the proton pump inhibitor AG-1749(lansoprazole) and the histamine H2-receptor antagonist famotidine in rats and dogs .Japan J Pharmacol,1991,55:425. 2Tomoyuki I,Hiroshi S,Masafumi N,et al.Lansoporatole a novel benzimidazole proton pump inhibitor and its Related compounds have selective A