从指南地位变迁看DPP-4抑制剂临床应用

1、从指南地位变迁看DPP-4抑制剂的临床应用CV-1209-ON-0328T2DM的三大主要问题：高血糖、胰岛素分泌受损、胰高糖素分泌过多Adapted from Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115. 120600胰岛素(U/mL) 100120140-60060120180240时间 (分钟)胰高糖素(g/mL)进餐36030024011080血糖(mg/%) 非糖尿病T2DM 患者*N=24; N=14; 平均胰岛素值 N=5.DM的缺陷餐后胰高糖素分泌过多胰岛素分泌受损高血糖DDP-4抑制剂：新一代的口服降糖药Duez H, e

2、t al. Biochem Pharmacol. 2012 Apr 1;83(7):823-32.抑制食欲和食物摄取延缓胃排空心血管保护增加胰岛素合成和分泌降低胰高糖素分泌刺激细胞生长、增殖、存活减少细胞凋亡抑制肝糖输出增加葡萄糖摄取DPP-4GLP-1降解失活DPP-4抑制剂(如安立泽)2009 ADA-EASD共识：DPP-4抑制剂未被列入一线和二线治疗Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203. 由于临床数据有限，DPP-4抑制剂仅作为特定患者的特定选择诊断时：生活方式+二甲双胍生活方式+二甲双胍+基础胰岛素生活方式+二

3、甲双胍+磺脲类生活方式+二甲双胍+强化胰岛素生活方式+二甲双胍+吡格列酮无低血糖体重增加/慢性心力衰竭骨量丢失生活方式+二甲双胍+GLP-1激动剂无低血糖体重减轻恶心/.呕吐生活方式+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类生活方式+二甲双胍+基础胰岛素一线治疗途径：证据充分的有效治疗二线治疗途径：证据不太充分的有效治疗第一步第二步第三步GLP-1：胰高糖素样肽-12012年ADA-EASD最新立场声明：药物选择要综合考虑五大因素Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20.药物选择考虑顺序：疗效(HbA1c)低血糖体重不良反应花费2012ADA-EASD立场声

4、明：DPP-4抑制剂地位提升，成为二线治疗药物之一Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20. 新声明中DDP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂的地位提升，由于其降糖的综合优势，成为和SU、TZDs、胰岛素并列之选传统SU类和DDP-4抑制剂指南中的地位变迁指南关于SU类的推荐关于DDP-4抑制剂的推荐2009ADA-EASD共识二线选择 仅用于特定患者2012年ADA-EASD声明二线选择二线选择2009 AACE/ACE共识：关于DDP-4抑制剂的描述Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009 Sep-Oct;1

5、5(6):540-59. DDP-4抑制剂通过抑制DPP-4活性，减少肠促胰素(如GLP-1、GIP)的失活，从而提高有活性的GLP-1和GIP水平 GLP-1水平提高可以增加餐后早相胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，抑制肝糖输出，增加外周葡萄糖的摄取和代谢 DPP-4抑制剂能够同时降低FPG和PPG 临床试验中，DPP-4抑制剂的降糖疗效与二甲双胍、SU类相似 由于GLP-1葡萄糖依赖的促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素作用，其单药治疗、与二甲双胍或TZDs联合治疗，低血糖风险是不显著的GLP-1：胰高糖素样肽-1；GIP：胃抑肽2009 AACE/ACE共识：推荐DDP-4抑制剂作为单药和联合治疗的

6、一线药物Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009 Sep-Oct;15(6):540-59. 当患者HbA1c介于6.5-7.5%时，推荐二甲双胍、TZDs、DPP-4抑制剂和-糖苷酶抑制剂作为单药治疗 肠促胰素类似物、DPP-4抑制剂、格列奈类或SU类作为双药联合治疗 DPP-4抑制剂可作为三药联合治疗的基础用药DPP-4抑制剂的显著特征l疗效确切(短期及长期疗效)l安全性佳(低血糖、体重)l心血管安全性l成本效益Rosenstock J, et al. CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION. 2009; 25(10):

7、2401-2411.HbA1c安立泽安立泽 5 mg安慰剂安慰剂n10392基线均值基线均值(%)8.07.9一项三期临床、随机双盲、安慰剂对照研究，纳入401例(18-77岁，7%HbA1c 10%)患者接受安立泽 2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰剂(N=95)治疗24周，对比各组HbA1c及FPG、PPG的变化安立泽 5 mg安慰剂* P0.0001 校正后血糖自基线的平均变化 (mg/dl)FPGPPG校正后HbA1c自基线的平均变化 (%)*-0.65%安立泽单药治疗显著降低HbA1C、FPG和PPG (24周) P=0.0074 P=0.00

8、09CV-1209-ON-0161CV-1209-ON-0161 安立泽5mg单药治疗显著提高患者达标率(24周)安立泽 5 mg安慰剂一项三期临床、随机双盲、安慰剂对照研究，纳入401例(18-77岁，7%HbA1c 10%)患者接受安立泽 2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰剂(N=95)治疗24周，对比各组HbA1c7%的患者比例Rosenstock J, et al. CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION. 2009; 25(10): 2401-2411.达标患者比例(%)HbA1c达标标准：HbA1c7.0%1

9、4%, P=0.0443CV-1209-ON-0161CV-1209-ON-0161 安立泽联合二甲双胍显著降低 HbA1C、FPG 和PPG (24周)DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009; 32(9): 1649-1655. 安立泽 5 mg+二甲双胍安慰剂+二甲双胍一项随机、双盲、安慰剂对照研究，743名T2DM患者(7%HbA1C 10%)接受安立泽2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(1500-2500mg)联合治疗24周，对比各组HbA1c、FPG及PP

10、G的变化校正后血糖自基线的平均变化(mg/dl)FPGPPG校正后HbA1c自基线的平均变化 (%)*HbA1C-0.83%(95%CI:-1.02, -0.63)* P0.0001 P0.0001 CV-1209-ON-0161CV-1209-ON-0161 安立泽5mg联合二甲双胍显著提高达标率(24周)安立泽 5 mg +二甲双胍安慰剂+二甲双胍达标患者比例(%)27.0%(95%CI:17.0, 36.7), P0.0001HbA1c达标标准：HbA1c7.0%DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009; 32(9): 1649-1655. 一项随机

11、、双盲、安慰剂对照研究，743名T2DM患者(7%HbA1C 10%)接受安立泽2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(1500-2500mg)联合治疗24周，对比各组HbA1c7%的患者比例CV-1209-ON-0161 安立泽联合二甲双胍长达2年维持良好的血糖控制Ravichandran S,et al. Diabetologia .2009;52Suppl1:S1S550.0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.84 8 1220303750637689102周HbA1c(%)较基线平均改变二甲双胍

12、1500-2500mg+安慰剂二甲双胍1500-2500mg+安立泽5mg基线HbA1c 8.0%这是一项在24周双盲随机对照试验基础上进行的长期延长试验(LTE)。在前24周的短期双盲试验阶段，743名患者(基线HbA1c8%) 随机接受安立泽5mg(N=191)或安慰剂(N=179)联合稳定剂量二甲双胍(1500-2500毫克/天)治疗。上图显示根据LOCF(末次观察结转)分析法，安立泽5mg组(N=184)和安慰剂组(N=172)在随访102周后的结果。95% CI:-0.94%,-0.50% 安立泽联合二甲双胍疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍(52周)安立泽 + 二甲双胍格列吡嗪 + 二

13、甲双胍数据采用PP分析一项多中心，随机、双盲、平行组、活性对照、三期临床b、非劣效性试验，入选858例T2DM且HbA1c 6.5 10.0%成人患者，接受二甲双胍(稳定剂量1500mg/天)联合安立泽 (5mg/天 n=428)或格列吡嗪(根据需要5-20mg/天 n=430)治疗52周，比较两药联合二甲双胍的疗效与安全性PP:按方案治疗 B. Gke, et al. Int J Clin Pract. 2010; 1-13.校正后HbA1c自基线的平均变化 (%)HbA1c安立泽安立泽5 mg+二甲双胍二甲双胍 格列吡嗪格列吡嗪+二甲双胍二甲双胍n293293基线均值基线均值(%)7.57

14、.5若组间差异的95%CI 两端的上限5年研究）CAROLINA利格列汀的心血管安全性研究l2010年11月启动；活性对照剂(格列美脲)l至首次出现主要心血管事件的时间(6 000高CV风险的患者;5年研究)TECOS评价西格列汀的心血管结局研究l2008年12月启动l至第一次出现复合CV结果的时间(14000 例患者;记录CV疾病;4 年或直到出现13000个主要终点)EXAMINE阿格列汀与标准治疗在患有2型糖尿病和急性冠脉综合征的患者中比较心血管结局研究l2009年09月启动l至首次出现主要心血管事件的时间(5400例急性冠脉综合征患者;5年)DPP-4抑制剂多重获益，适合综合管理需求l

15、疗效确切(短期及长期疗效)l安全性佳(低血糖、体重)l心血管安全性l成本效益糖尿病患者的医疗花费主要来源于并发症的治疗Erhardt W,et al. Clin Drug Investig 2012; 32 (3): 189-202.花费()数据来源/参考文献直接事件花费致命的心肌梗死2162Bayerisches Rotes Kreuz 2009; Institut fur das Entgeltsystem in Krankenhaus InEK 2009充血性心力衰竭3885Institut fur das Entgeltsystem im Krankenhaus InEK 2009卒中

16、2595Institut fur das Entgeltsystem im Krankenhaus InEK 2009截肢10194Institut fur das Entgeltsystem im Krankenhaus InEK 2009直接事件花费非致命的缺血性心脏病4974German Federal Insurance Office (BVA) expertise 2007心肌梗死12679Bruggenjurgen et al.充血性心力衰竭7660Neumann et al卒中19406Bruggenjurgen et al.截肢16483Scherbaum et al失明116

17、03Valentine et al.ESRD(终末期肾病)51643Palmer et al直接事件花费维持费用缺血性心脏病4974German Federal Insurance Office (BVA) expertise 2007心肌梗死2131Bruggenjurgen et al.充血性心力衰竭7660Neumann et al卒中11471Bruggenjurgen et al.截肢3535Scherbaum et al失明11603Valentine et al.ESRD(终末期肾病)51643Palmer et al表：并发症的医疗花费DPP-4抑制剂治疗，降低并发症风险，在可接受的医疗花费范围，明显改善患者的生活质量Erhardt W, et al. Clin Drug Investig 2012; 32 (3): 189-202. DDP-4抑制剂联合二甲双胍不影响体重，有症状低血糖和严重低血糖显著低于SU联合二甲双胍组，从而减少并发症风险DDP-4抑制剂联合二甲双胍在可接受的医疗花费范围，提高了患者的生活质量参数一线治疗二线治疗二甲双胍单药治疗二甲双胍+磺脲类二甲双胍+安立泽疗效参数第1年HbA1c下降值(%,SE)-1.06-0.66(0.043