良性前列腺增生症与组织炎症

1、良性前列腺增生症与组织炎症柳良仁,魏强*(四川大学华西医院泌尿外科，四川成都610041)中图分类号R697 + 3 文献标志码D 文章编号1002-0179(2009)05-1314-03良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是老年男性的一种常见病,其发病率随年龄增长而增长。组织学上的BPH通常始于40岁,5160岁的男性中发病率为42%,6170 岁男性为70% ,而8190岁为90% 1。而前列腺炎也是男性的一种常见病,50岁之前的发病率为115%,50岁之后的发病率为85%2。1有关前列腺炎与前列腺增生关系的研究1 1有关前列腺炎与前列腺增生

2、关系的流行病学研究:BPH与前列腺炎同为男性高发疾病,二者之间关系密切。1992年美国一项31689人的调查显示,16 % (5053人)的男性有前列腺炎病史,235% (7465人)的男性有前列腺增生病史。在5053名有前列腺炎病史的男性中,572%报道患有前列腺增生。7465名患有前列腺增生的男性中,387%曾有过前列腺炎的病史3。Sauver等对明尼苏达州2447名白种男性进行了长达14年 的纵向人口抽样研究,研究发现与无前列腺炎病史的男性患者相比，曾确诊患有前列腺炎的患者 更有可能在将来罹患BPH(78%比 90%占同时这些患者也更有可能在将来需要接 受接受BPH治疗(21%比 32%

3、),其BPH更易发展为急性尿潴留(8%比12%)4o1 2有关前列腺炎与前列腺增生关系的组织病理学研究：在有关BPH的研究中发现大量的BPH病理标本中伴有前列腺的组织炎症。REDUCE(Reductio n by Dutasteride of Prostate CancerEve nts) 试验对8224名行前列腺穿刺的患者(所有患者均行前列腺穿刺活检证明无癌症，其平均 前列腺体积为46mL)进行了组织学研究。其中,154%的前列腺中发现有急性炎症，而776%患有慢性炎症。急性炎症中,979%为轻度,19%为中度,02%为重度。在慢性炎症中，轻、中、重度分别为890%、107%、03%。同时研

4、究发现慢性组织学炎症越重，其国际前列腺症状学评分(IPSS越高5o前列腺症状药物治疗(medical therapy of prostate syndromes,MTOPS) 亚组分 析显示:1197例接受前列腺组织病理学检查的标本中发现，31例(26%)有急性炎症,513例(428%)有慢性炎症,653例(545%)无炎症改变。有炎症组与没有炎症组相比，其前列腺体积更大，前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平更高，发生急性尿潴留的风险更高，临床的进展更明显6o2BPH组织学研究2 1炎性细胞:BPH手术所获得的标本中几乎均可见炎症细胞浸润8。正常前

5、列腺组织中只均匀分布少量免疫细胞 (7 cells/mm 2 ),其 中以CD8 +抑制T细胞为主(5 cells/mm 2)。而典型的BPH组织中，免疫 细胞数量平均增加28倍(195 cells/mm 2),其中60%为活化的CD4 +记忆T细胞7,8 。研究发现前列腺内炎症反应首先是巨噬细胞浸润损伤的前列腺腺体，然后是T细胞的聚集与炎症区域，而B细胞则很少见到9 o在BPH®展中,由于不同亚型T淋巴细胞的出现,因而表达不同的炎性细胞因 子。1型T淋巴细胞出现在BPH发病早期,主要参与细胞介导的免疫发应。此时 主要表达干扰素丫(IFN 丫)、白介素2(IL 2)、IL 10等细胞

6、因子。U型T淋巴细胞常见于BPH中慢性炎性浸润的结节内,参与体液免疫和抗体产生 表达IL 4、IL5、IL 13等细胞因子8,9 。2 2BPH中的炎性因子:BPH中上皮细胞和间质细胞表达大量的炎性介质，如IL1、IL 2、IL 8、IL 17等。BPH标本中大量炎性细胞和炎性细胞因子 的出现,与其中的组织炎症密切相关。IL 8和IL1在体外培养的衰老的BPH上皮细胞中高度表达。IL 8既可以直接促进培养的BPH±皮细胞生长，又可以通过诱导前列腺间质细胞表达成纤 维细胞生长因子2 (FGF 2) o FGF 2不仅可通过自分泌途径刺激间质细胞的生长，而且还可通过旁分泌途径刺激上皮细胞

7、的生长。IL 1可通过诱 导间质细胞表达FGF 7从而促进前列腺上皮细胞的增殖9,10 oIL17产生于前列腺的上皮细胞和 T细胞。在正常前列腺中IL 17几乎无法检测得到，而在79%勺BHP标本中可检测到IL 17。在IL 17刺激下，前列 腺间质细胞中IL 6的表达量增加59倍,IL8增加926倍,IL1a增加15倍,IL 1B增加7倍。IL17还可刺激BPH中巨噬细胞和上皮细胞表达环氧化酶2(COX 2) 11 oIL15为前列腺平滑肌表达的一种炎性因子，是BPH中的T细胞生长因子。BPH中IL 15较正常组织明显升高，它的表达可刺激BPH中记忆T细胞增多 100倍。干扰素丫可有效刺激I

8、L15的表达，而转化生长因子B则可抑制IL15的表达 10。干扰素丫、IL 2与IL 4主要由T细胞产生，少量由前列腺间质细胞和上皮 细胞产生。干扰素丫在BPH组织中的含量是正常组织的3倍10,而IL 2和IL 4仅见于BPH标本中。 IL 2 、IL 7和干扰素丫可促 进BPH中间质细胞的增殖，而对正常前列腺组织无此作用。IL 4可抑制BPH 中间质细胞的生长8。BPH中上皮细胞和间质细胞表达大量的IL 13。研究中发现BPH源性T细胞与 抗IL 13发生强烈的细胞内反应，这些反应与抗干扰素丫和抗IL 4有密 切关系12。3病因学研究目前，关于BPH的病因学研究一直是泌尿科争论的焦点。而对于

9、BPH前列腺组织中炎症的起源及其在BPH中发挥的作用并不完全明确。炎症可能通过以下几种 机制来影响BPH的发生与发展。3 1免疫反应机制：目前,易发现等研究发现BPH中补体C3明显高于正常前列腺,提示BPH中补体的激活可能是BPH标本中感染的一个重要原因13。K nig等研究还发现 BPH组织中高表达 TLR 4(Toll like receptor4)、TLR 5、TLR 7及 TLR 9 等细胞因子。通过 TLR依赖的信号转导 途径可激活免疫反应，从而有效抵抗细菌、病毒和真菌侵袭14。BPH前列腺组织高表达主要组织相容性复合体I和U (MHC I和 MHC ),特 别是MHC。这可能是BP

10、H中的炎症刺激促使炎性介质释放，从而促使MHC表达增加10。在有炎性浸润的BPHLh皮细胞中高度表达人类白细胞抗原DR(HLA DR),同时可观察到CD38下调,特别是在萎缩和有分泌物潴留的腺 体。在有尿潴留的BPH患者中更易观察到CD38 -/HLA DR +的腺体。HLA38高表达可能使白细胞聚集在前列腺组织中从而引起炎性反应15。这些免疫因子的高表达可能提示在 BPH的发生与进展中，免疫因子通过多种途径 诱导组织炎症发生，促进炎性因子表达，促进BPH的发生与进展。PSA是前列腺上皮细胞分泌的一种糖蛋白，在BPH中表达水平较高。James等将 微克水平的PSA与外周血单核细胞(PBMC或

11、NK细胞共同培养，发现PSA可通过 刺激PBM(分泌某种可溶性的物质，该物质刺激NK细胞分泌干扰素丫。从而推 断PSA可能是一种重要的促发炎症的细胞因子16 。 Kennedy等研究发现微克水平的PSA可抑制有丝分裂和促使抗原诱导的 T细胞增殖17。因此Kramer等认为BPH可能是一种自身免疫性疾病10。3 2导管机械性梗阻机制：目前认为前列腺慢性炎症和BPH可能具有相互促进 的作用。部分病例可能先有前列腺炎，推测是由于浓缩前列腺液的化学诱导，导 致了 T淋巴细胞为主的炎症细胞在局部聚集。活化的淋巴细胞可释放炎症递质 和生长因子，如血小板源性生长因子、转化生长因子B、表皮生长因子及成纤维细胞

12、生长因子等，刺激细胞增殖、减少细胞凋亡。而 BPH可以造成前列腺导管 机械性梗阻及扩张，分泌停止，导管壁破坏和缺血，同时在结节的分化、重组、成 熟和梗死的过程中，可发生感染和无菌性炎症，进一步加剧腺体周围的炎症18o33性激素失衡途径:BPH的发病机制目前尚不清楚。而老龄和有功能的睾丸一直被认为是BPH的两个重要因素。在BPH的发病中，一直认为雄激素起着主要 作用。近期研究表明,BPH主要表现为间质细胞的增生19,而雄激素主要促进前列腺上皮细胞的增生，雌激素促进前列腺间质细胞的增生20。因此，雌激素在BPH发病机制中可能起着重要作用。随着年龄的增长，男性循环中的睾酮和二氢睾酮逐渐减少，而前列腺

13、中的二氢睾 酮则有增加的趋势，雌激素也随着年龄的增加而增加。有研究显示：雌激素与雄 激素的之比在老年人中比年轻人高出约 40% 21 o同时,雄激素受体也随着年龄的增长而增长。在 BPH的前列腺细胞核内雄激素受 体表达量高于正常前列腺细胞。而雌激素刺激后可诱导雄激素受体和雌激素受 体的表达22。因此可见，在BPH的发病中，性激素间是相互联系、相互作用的。目前还有研究表明雌激素对新生幼鼠以显示出破坏前列腺腺体正常形态和生长 ， 这种作用在成年鼠则更明显表现为上皮发育异常和慢性炎症，此种炎症反应由T 细胞和巨噬细胞构成20 o34氧化应激途径:BPH中的炎症可导致巨噬细胞高表达活性氧簇，如超氧负离

14、子和过氧化氢。这些活性氧簇可促使组织发生氧化应激 ，从而加重组织损伤，促 进炎症进展23 o35其他可能的途径:COX 2是一种可将花生四烯酸转化为具有促炎效应的前列腺素的酶。研究发现 COX 2在BPH的上皮细胞和巨噬细胞中高度表达11。在BPH中,60 %的上皮细胞表达 COX 2o COX 2可通过促进前 列腺素的表达，从而诱导炎症的发生。同时,COX 2还可以通过上调Bcl 2 来抑制前列腺细胞的凋亡，从而促进炎症与前列腺细胞增生16 o4治疗无论是MTOP的研究,还是针对BPH中组织炎症的研究均提示,炎症对于BPH疾 病的发生与进展起着重要的作用。而抑制 BPH中组织炎症可能是治疗B

15、PH的一 种重要的方法。除目前用于治疗 BPH的 a 受体抑制剂与5a 还原酶抑制剂 外,一些用于治疗前列腺炎的药物，如抗生素、COX 2抑制剂、中草药等,亦发 现具有减轻BPH内炎症、改善BPHT尿路症状、改善尿流率的作用17,24,25 。综上所述,流行病学、组织病理与治疗学方面研究均提示前列腺中组织炎症的发 生与BPH的进展相关，而针对前列腺中炎症的治疗也有一定的效果。虽然BPH的发病机制目前尚不明确，但研究提示炎症在BPH的发生与进展中起着重要的作 用。研究BPH慢性炎症与BPH发生与进展的关系，不但对明确BPH的发病机制具 有重要的作用，也可能为临床治疗BPH提供理论依据与更完善的治

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