米拉贝隆说明书

1、米拉贝隆说明书组成：25mg 有效成分（每片中）：米拉贝隆25mg辅料：聚氧化乙烯、聚乙二醇、羟丙基纤维素、二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁、羟丙 甲纤维素、三氧化二铁、无水三氧化二铁50mg 有效成分（每片中）：米拉贝隆50mg辅料：聚氧化乙烯、聚乙二醇、羟丙基纤维素、二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁、羟丙 甲纤维素、三氧化二铁性状：25mg 剂型褐色薄膜衣片大小长直径约12.1mm 短直径约6.1mm 厚度约5.2mm重量约0.258g50mg剂型大小黄色薄膜衣片 长直径约12.1mm 短直径约6.1 mm 厚度约5.2mm 重量约0.258g警告：对生育年龄范围内的患者应尽量避免给药，动物（大鼠）试验中

2、，发现本品可使精囊、前列腺及子宫的重量减轻或使其萎缩等，对生殖系统产生影响：高剂量给药时， 伴随着发情休止期的延长、黄体数量的减少，可使受精卵着床数量及胎儿存活数减少。禁忌：（以下患者不应给药）1 .对本品成分有过敏史的患者2 .患有严重心脏疾病的患者有报告称可使心率增加，可能导致症状恶化“3 .孕妇或有妊娠可能的妇女（参照孕妇、产妇、哺乳期妇女等的给药）4 .哺乳期妇女动物试验（大鼠）中发现本品可向乳汁中分布。对哺乳期的亲代大鼠给药时, 可使出生儿的存活率降低或抑制其体重增加。（参照孕妇、产妇、哺乳期妇女等的给药）5 .重度肝功能障碍患者（Child - Pugh分级分数在10以上）可能导致

3、血药浓度过度升高。（参 照药代动力学）6服用醋酸氟卡尼或盐酸普罗帕酮的患者（参照相互作用）效能或效果用于治疗膀胱过度活动引起的尿急、尿频及急性尿失禁效能或效果相关的注意事项使用本品时，在经充分问诊确认临床症状的同时，应留意是否患有症状相似的疾病（尿 路感染、尿路结石、膀胱癌或前列腺癌等下尿路肿瘤等），通过尿液检查等实施排除诊断。 必要的情况下，应考虑进行专项检查。用法及用量以米拉贝隆计，通常成人以50mg的剂量1日1次餐后口服给药。与用法及用量相关的使用上的注意事项1 .对中度肝功能障碍患者（Child-Pugh分级分数79）给药时,应从1日1次25mg开始。 推测在肝功能障碍患者中可使血药浓

4、度升高。（参照慎重给药及药代动力学）2 .对重度肾功能障碍患者（eGFR15-29mL/min/1.73m2）给药时，应从1日1次25mg开始。 推测在肾功能障碍患者中可使血药浓度升高。（参照慎重给药及药代动力学）使用上的注意事项慎重给药（以下患者应慎重给药）LQT间期延长综合征患者，包括正在服用IA类（奎尼丁、普鲁卡因胺等）或HI类（胺碘 酮、索他洛尔等）抗心律失常药物的患者（参照重要的基本注意事项）3 .容易发生重度心动过缓、急性心肌缺血等心率失常的患者可能引起室性心动过速（包括 尖端扭转型）、QT间期延长4 .低钾血症患者可能引起室性心动过速（包括尖端扭转型）、QT间期延长5 .（重度除

5、外）及肾功能障碍患者可能导致血药浓度升高。6 .高龄者（参照高龄者的给药）7 .青光眼患者致使眼压升高，可能导致症状恶化重要的基本注意事项1 .本品给药可使QT间期延长，因此对心血管疾病患者给药时，应在给药开始前实施心电图 检查等，注意心血管系统状态。2 .对有QT间期延长或心律不齐患病史的患者，以及联合服用IA类（奎尼丁、普鲁卡因胺 等）或III类（胺碘酮、索他洛尔等）抗心律失常药等已知可引起QT间期延长药物的患 者，认为其QT间期延长的发生风险较高，因此对这类患者给药时，应定期实施心电图检 查。3 .目前尚未确认本品与治疗膀胱过度活动的抗胆碱药联用的安全性及临床效果，因此最好避 免联用。4

6、 .对于合并患有下尿路梗阻疾病的患者，应优先使用这一疾病的治疗药（阻断剂）。5 .对青光眼患者给药时，应定期进行眼科检查。6 .目前尚未确认本品与对铅体合成-代谢起作用的5a还原酶阻断剂联用的安全性及临床效 果，因此最好避免联用。相互作用概述本品部分经药物代谢酶CYP3A4代谢，可抑制CYP2D6,且对P-糖蛋白具有抑制作用。 （参照药代动力学项）联用禁忌（不能联用）药物名称醋酸氟卡尼（Tambocor）盐酸普罗帕酮（Pronon, SOBIRAL）临床症状-处理方法可能导致QT间期延长、室性心律不齐（包括尖端扭转型）等。机制-危险因素均可致心律失常，且本品可能通过抑制CYP2D6而使上述药物

7、的血药浓度升高。联用注意（联用应注意的事项）药物名称儿茶酚胺肾上腺素、异丙肾上腺素等临床症状-处理方法心动过速、心前发生的危险性增大。机制-危险因素与儿茶酚胺联用时可增大对肾上腺素能神经的刺激作用。药物名称伊曲康嗖、利托那韦、阿扎那韦、甘地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、克拉客素或泰利霉素 临床症状-处理方法可能导致心率增加。机制-危险因素这些药物可强烈抑制CYP3A4,且其中一部分药物对P-糖蛋白也有抑制作用，因此与这 些药物联用时可能会使本品的血药浓度升高。药物名称利福平、苯妥英钠、卡马西平临床症状-处理方法可能使本品的作用降低。机制-危险因素这些药物可诱导CYP3A4及P-糖蛋白，与这些药物联

8、用时可能会使本品的血药浓度降低。药物名称利福平、苯妥英钠、卡马西平临床症状-处理方法可能使本品的作用降低。机制-危险因素这些药物可诱导CYP3A4及P-糖蛋白，与这些药物联用时可能会使本品的血药浓度降低。药物名称CYP2D6底物右美沙芬吩嘎嗪类抗精神病药物奋乃静多奈哌齐等临床症状-处理方法本品可能会使这些药物或其活性代谢产物的血药浓度升高，增强其作用。机制-危险因素本品可能会通过抑制CYP2D6而使这些药物或其活性代谢产物的血药浓度升高。药物名称CYP2D6底物右美沙芬吩嚷嗪类抗精神病药物奋乃静多奈喉齐等临床症状-处理方法本品可能会使这些药物或其活性代谢产物的血药浓度升高，增强其作用。机制-危

9、险因素本品可能会通过抑制CYP2D6而使这些药物或其活性代谢产物的血药浓度升高。药物名称三环系抗抑郁药盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、盐酸丙咪嗪等临床症状-处理方法有报告称本品与同类药物地普帕明联用时，可使地昔帕明的AUC升高至3.41倍，因此本 品可能会增强这些药物的作用。机制-危险因素本品可能会通过抑制CYP2D6而使这些药物或其活性代谢产物的血药浓度升高。药物名称美托洛尔临床症状-处理方法有报告称本品与美托洛尔联用时，可使美托洛尔的AUC升高至3.29倍，因此本品可能会 增强美托洛尔的作用。机制-危险因素本品可能会通过抑制CYP2D6而使这类药物或其活性代谢产物的血药浓度升高。药物名称匹莫齐

10、特临床症状-处理方法可能引起QT间期延长、室性心律不齐（包括尖端扭转型）等。机制-危险因素本品可能会通过抑制CYP2D6而使匹莫齐特的血药浓度升高，且本品及匹莫齐特均有致 心律不齐作用。药物名称地高辛临床症状-处理方法可能导致地高辛的血药浓度升高，因此与其联用时，最好监测地高辛的血药浓度。机制-危险因素本品可能会通过抑制P-糖蛋白而使地高辛的血药浓度升高。副作用副作用等发生情况的概述在国内以膀胱过度活动患者为试验对象实施了安全性评价，结果在总共1207例中，包括 临床检查值异常在内的副作用的发生病例数为313例（25.9%）,主要有丫-GTP水平升高 45例（3.7%）、便秘35例（2.9%）

11、、CK （CPK）水平升高31例（2.6%）、A1-P水平升高 30 例（2.5%）、口干 21 例（1.7%）、ALT （GPT）水平升高 21 例（1.7%）、AST （GOT） 水平升高19例（1.6%）、尿蛋白阳性17例（1.4%）及白细胞计数减少15例（1.2%）。（批 准时：2011年7月）其他副作用血液及淋巴系统疾病卜不足5%白细胞计数减少血液及淋巴系统疾病不足1%血小板计数增加、白细胞计数减少、血小板计数减少心脏疾病不足1%右束支传导阻滞、心悸、室上性期外收缩、心动过速、室性期外收缩、血压升高及心率增加耳及迷路疾病不足1% 眩晕胃肠疾病不足5% 便秘、口干胃肠疾病不足1%腹部不

12、适、腹胀、腹泻、十二指肠溃疡、胃炎及口腔炎全身疾病及给药局部症状不足1%倦怠、水肿、口干肝胆道疾病1-5% AST （GOT）水平升高、ALT （GPT）水平升高、y-GTP水平升高、A1-P水 平升高肝胆道疾病不足1%胆红素水平升高感染症不足1%膀胱炎、尿沉渣异常代谢及营养疾病卜不足5% CK （CPK）水平升高代谢及营养疾病不足1% CK （CPK）水平降低、血中偏萄糖水平升高、胆固醉水平升高、尿酸水平升 高神经系统疾病不足1%头晕、头痛肾脏及尿路疾病不足5%尿蛋白阳性肾脏及尿路疾病不足1% 皮疹、尊麻疹血管疾病不足1% 高血压高龄者的给药留意副作用的发生，在充分观察患者状态的同时慎重给药

13、。多数高龄者肝功能、肾功能低 下。（参照慎重给药及与用法用量相关的使用上的注意事项）孕妇、产妇、哺乳期妇女等的给药1 .孕妇等：不应对孕妇或有妊娠可能的妇女给药。动物试验（大鼠、兔）中，本品对胎儿的影响 表现为可使受精卵着床后死亡率增加、体重减轻、肩胛骨弯曲及波状肋骨增加、骨化迟 缓（胸竹爪 掌骨、中h.指竹等的"化数降低）、大动脉扩张及巨心症状加重、肺副叶缺 损。2 .哺乳期妇女等不应对哺乳期妇女给药。动物试验（大鼠）中发现本品可向乳汁中分布，且对哺乳期亲 代动物给药时，观察到出生儿的存活率降低及体重增加受抑制。小儿等的给药尚未确立本品对低出生体重儿、新生儿、婴儿、幼儿及小儿用药的

14、安全性。（无使用经验。）操作上的注意事项1 .开药时：本品为PTP包装药物，应指导患者将药物从PTP板中取出后再服用。有报告称因误饮 PTP板而导致坚硬锐角部刺入食道粘膜，因而穿孔，发生纵隔炎等严重并发症。2 .服用时：由于本品为缓释制剂，因此应指导患者不能将药物切割、弄碎或研磨成粉服用。若切割、 弄碎或研磨成粉服用，会使本品失去缓释作用，改变药代动力学。药代动力学1 .健康成人（1）血药浓度1）单次给药以健康成年男性为试验对象，空腹状态下单次口服给药时，Cmax及AUCinf以超过用量 比例的趋势升高，Tmax及用2基本稳定L （参照药代动力学表表1）2）多次给药以健康成年男性为对象，以本品

15、lOOmg及200mg的剂量1日1次餐后给药、连续7日 多次给药时，给药4日后波谷值基本稳定，在7日内达到稳态。并且由于多次给药,AUC?4h 升高了 1.752.12倍（参照I药代动力学表表2）（2）吸收以本品25mg、50mg及lOOmg的剂量单次口服给药时，绝对生物利用度分别为28.9%、 35.4%及45.0%2）。（外国人数据）与食用高脂肪性食物后给药相比，空腹状态下给药时 本品的血药浓度升高，以本品50mg及lOOmg的剂量空腹状态下给药时，Cmax分别升 高至2.11倍及1.95倍，AUClast升高至1.47倍及1.40倍,并且，本品为p_糖蛋白的 底物（加试验（3）分布以米拉

16、贝隆15mg的剂量单次静注给药时，分布容积为1643L2）。（外国人数据）血浆蛋 白结合率为76.376.9%,主要结合蛋白为白蛋白（加,。试验）。（4）代谢本品主要经酯酶水解，一部分也经CYP及葡萄糖醛酸匏合酶代谢。本品口服给药后，除 药物原形外，观察到血浆中有8种代谢产物存在，但任一代谢产物的浓度均显著低于药 物原形的浓度匕且药理活性均较弱，因此认为其对药效的贡献不大。本品对CYP2D6 具有中等程度的抑制作用，但对其他CYP分子的抑制作用较弱。本品对CYP1A2及3A4/5 无诱导作用。（5）排泄在质量平衡试验中，使用以“C标记的米拉贝隆溶液160mg进行给药，结果表明，放射 性的55%

17、经尿液、34%经粪便排泄，没有放射性经呼气排泄。尿中放射性的45%是药物 原形，粪便中的放射性几乎都是药物原形。以健康成年男性为对象，在禁食状态下单次口服给药时，观察到尿中排泄率随给药量的 增加而表现出升高的趋势也（参照药代动力学表表3）2 .性别差异（外国人数据）以非高龄及高龄外国健康成年男女为对象，以本品20mg、50mg及100mg的剂量多次给 药时，女性受试者的Cmax及AUCtau是男性受试者的1.44倍及1.38倍。3 .高龄者以本品20mg. 50mg及100mg的剂量多次给药时，5577岁外国健康成人的Cmax及 AUCtau与1845岁外国健康成人相比没有差异（外国人数据）对

18、日本膀胱过度活动患者以本品50mg的剂量1日1次给药时，65岁以上患者群体的血 药浓度升高至65岁以下患者群体的1.32倍。4 .肾功能障碍患者（外国人数据）对轻度肾功能障碍（eGFR6089mL/min/1.73m2）患者以本品lOOmg的剂量给药时，Cmax 及AUCinf分别是健康成人的1.06倍及1.31倍。中度肾功能障碍（eGFR30 59mL/min/L73m2）患者的Cmax及AUCinf分别是健康成人的1.23倍及1.66倍。重度肾 功能障碍"GFR1529n】L/min/l.73nlD患者的Cmax及AUCinf分别是健康成人的1.92 倍及2.18倍。5 .肝功能

19、障碍患者（外国人数据）对轻度肝功能障碍（Child-Pugh分级分数56）患者以本品lOOmg的剂量给药时，Cmax 及AUCinf分别是健康成人的1.09倍及1.19倍中度肾功能障碍（Child-Pugh分级分数 79）患者的Cmax及AUCinf分别是健康成人的1.23倍及1.66倍。重度肾功能障碍 （eGFR1529mL/min/1.73m2）患者的Cmax及AUCinf分别是健康成人的2.75倍及1.65 倍。6 .相互作用（外国人数据）（1）酮康哇本品lOOmg与酮康哇400mg联用时，本品的AUCinf升高至1.81倍。（2）利福平本品lOOmg与利福平600mg联用时，本品的AU

20、Cinf减少至0.56倍。（3）美托洛尔米拉贝隆160mg（IR胶囊）与美托洛尔lOOmg联用时，美托洛尔的AUCinf升高至3.29 倍。（4）地昔帕明本品lOOmg与地普帕明联用时，地昔帕明的AUCinf升高至3.41倍。（5）地高辛本品lOOmg与地高辛0.25mg联用时，地高辛的AUClast升高至1.27倍。7 .QT/QTC评价试验（外国人数据）以外国健康成年男女（48例）为试验对象实施的QT/QTc评价试验结果表明，以本品lOOmg 及200mg的剂量给药时，女性受试者的QTc有延长的趋势。以外国健康成年男女（352 例）为试验对象实施的QT/QTc评价试验（追加试验）结果表明，

21、以200mg剂量给药时 女性受试者的QTc有延长趋势。（参照药代动力学表表4、表5）药代动力学表表1单次给药的参数给药量 （mg）Cmax(ng/ml)Tmax(h)AUCin / (ng h/mL) 每 tl/2(h)CL/F%(Uh)5031.01±18.063.5±1.4292.24±76.9336.4±11.8183.49±58.11100130.67+43.793.3±0.8882.40+234.5330.8±3.4119.34±28.11200164.51 ±82.992.8±1.3

22、1382.68±441.4526.4±3.6157.61±50.64300548.52±92.503.7±1.03285.08±333.9425.1±4.392.24±10.89400720.14±264.404.0±1.34142.50±735.8923.9±4.999.79±22.03（平均值土标准偏差，n=6）：基于给药后72小时内可测定时间点的实测值表2多次给药的参数给药量 （mg）给药天数 （天）Cmax(ng/ml)Tmax(h)AUC24h” (ng

23、h/mL)tl/2(h)CUF (Uh)100191.23±42.004.8±0.5377.16±90.6728.8±6.8167.16±31.3610010136.14±52.525.0±0.0792.75±156.8830.0±4.4131.76±33.392001313.08±77.575.0±0.01102.22±284.2827.4±7.7127.95±27.232001()290.94±90.645.0±0.519

24、09.36±366.2028.0±1.8108.03±19.75（平均值土标准偏差，n=8）表3米拉贝隆单次给药时72小时内尿中药物原形排泄率给药量（mg）AC72h%507.20±2.321007.61 ±3.622009.01 ±2.6630014.57±2.4840011.81±2.55（平均值土标准偏差，n=6）表4稳态时QT间期的基线变化值（与安慰剂的差异）药物性别给药后经过的时间 "（h）QTc ： (ms)90%置信区间： 下限90%置信区间： 上限米拉贝隆 lOOmg男性24.211.57

25、6.86米拉贝隆 lOOmg女性37.484.5010.46米拉贝隆 200mg男性26.623.979.27米拉贝隆 200mg女性315.0512.0818.01莫西沙星 400mg男性210.367.7113.01莫西沙星 400mg女性313.1010.1616.04X：评价时间点中，90%置信区间上限最大的时间点。X ：使用每一位受试者校正系数的心率校正QTc估计值 临床结果1 .双盲比较试验（国内n期试验）©以臆胱过度活动患者为试验对象，以本药25mg、50mg、lOOmg及安慰剂1日1次餐后口服 给药、连续给药12周时，主要评价项目24小时内评价排尿次数变化量以及次要评

26、价项目 24小时内平均尿急次数变化量、24小时内平均尿失禁次数变化量、24小时内平均急性尿失 禁次数变化量的结果如下。双盲比较试验结果表明，关于主要评价项目24小时内平均排尿 次数变化量，与安慰剂相比，以本药任一剂量给药时均得到明显改善。（参照临床结果表 表6、表7、表8、表9）2 .双盲比较试验（国内HI期试验）6）以肺胱过度活动患者为试验对象，以本药50mg及安慰剂1日1次餐后口服给药、连续给药 12周时，主要评价项目24小时内平均排尿次数变化量以及次要评价项目24小时内平均尿 急次数变化量、24小时内平均尿失禁次数变化量、24小时内平均急性尿失禁次数变化量的 结果如下。双盲比较试验结果表

27、明，与安慰剂相比，在任一评价项目中本药均可使症状得到 明显改善。（参照临床结果表表10、表11、表12、表13）3 .长期用药试验,7>以膀胱过度活动患者为试验对象，以本药50mg的剂量1日1次餐后口服给药、连续给药52 周.给药8周后，木床试心声卜工师判断效果不理想且无安全性问题、受试者本人也希望增 量的情况下，可增量至lOOmg。最终评价时24小时内平均排尿次数变化量、24小时内平均 尿急次数变化量、24小时内平均尿失禁次数变化量、24小时内平均急性尿失禁次数变化量 的结果如下.本药50mg维持病例及lOOmg增量病例中，任一评价项目均得到明显改善， 至最终评价时仍可维持治疗效果。（

28、参照临床结果表表14、表15、表16、表17）（注）本药的批准用法-用量为通常1日1次50mg。临床结果表表6最终评价时24小时内平均排尿次数变化量给药组病例数给药前变化量与安慰剂的比较安慰剂21111.17±2.526-1.18±2.155米拉贝隆25mg20911.47 ±2.8351.94±2.158PV0.001米拉贝隆50mg20811.77±2.606-2.12±2.383PV0.001米拉贝隆lOOmg20711.20±2.761-1.97 ±1.970PV0.001（平均值土标准偏差）：Willia

29、ms多重比较法,显著水平单侧0.025表7最终评价时24小时内平均尿急次数变化量给药组病例数给药前变化量与安慰剂的比较安慰剂2114.57±3.160-1.83±2.965米拉贝隆25mg2084.68+3.209-2.15±2.731_喊云米拉贝隆50mg2084.84±3.255-2.24±3.120P=0.084米拉贝隆100mg2074.53±3.093-2.48±2.605P=0.011（平均值土标准偏差）：Williams多重比较法，显著水平单侧0.025：因使用Williams多重比较法，因此不在检验对象范围内

30、表8最终评价时24小时内平均尿失禁次数变化量给药组病例数给药前变化量与安慰剂的比较安慰剂1401.68+1.471-0.64±1.360米拉贝隆25mg1342.20+2.499-1.29±1.938P<0.001米拉贝隆50mg1442.00+2.228-1.20±1.455P<0.001米拉贝隆lOOmg1501.86± 1.666-1.28±1.355P<0.001（平均值土标准偏差）：Williams多重比较法，显著水平单侧0.025表9最终评价时24小时内平均急性尿失禁次数变化量给药组病例数给药前变化量与安慰剂的比较安慰剂1321.55±1.376-0.6