6013-乙酰螺旋霉素片工艺规程

1、工艺操作规程oF口口食乙酰螺旋霉素片规格0.1g批量200万片编号C3261文件编号TS-PS-6013-01制定人：日期：审核人：日期：批准人：日期：颁发部门：质量部、生产部、 生产车间生效日期：变更记载原（版本）编号 TS-PS-6013-00变更内容中国药典2015年版实施备注山东鲁西药业有限公司1 .产品概述12 .生产工艺流程23 .生产场所及生产工艺过程34 .生产过程质量控制要点95 .物料、中间产品、成品的质量标准106 .设备一览表及主要设备生产能力117、产品技术安全与劳动保护128、技术经济指标的计算及原辅料、包材消耗定额139、物料平衡：1410、劳动组织与岗位定员15

2、H、附录1512、包材样本1613、附页（供修改时登记批准日期、文号和内容用） 17山 东鲁西 药业有 限公司标题：乙酰螺旋霉素片工艺规程编号：TS-PS-6013-01页码：1/20目的：建立乙酰螺旋霉素片的工艺规程，规范乙酰螺旋霉素片的生产管理。范围：适用于乙酰螺旋霉素片的生产。责任：生产部、质量部、制剂车间负责实施。内容：1 .产品概述1.1 品名：乙酰螺旋霉素片。代码：C32611.2 剂型：片剂。1.3 3 规格：0. IgoL4类别：钙通道阻滞药。适应症：适用于敏感葡萄菌、链球菌属和肺炎链球球菌所致的轻、中度感染、咽炎、扁桃 体炎、中耳炎、牙周炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作

3、、肺炎、非淋菌性尿道炎、 皮肤组织感染、亦可用于隐胞子虫病、或作为治疗妊娠期妇女弓形体病的选用药物。L 5批准文号:国药准字H37020881L6包装及包装规格：铝塑包装：12片一/板。1. 7贮藏：密封，在凉暗干燥处保存。1.8 有效期：36个月。1.9 处方和依据1.10 1处方依据：中华人民共和国药典2015年版。L 9. 2处方:批量200万片物料编码原辅料名称数量（kg）Y10030乙酰螺旋霉素2000亿单位Y20010玉米淀粉34. 00Y20008蔗糖18. 72120 （根据主药Y20026预胶化淀粉含量可调）Y2000320%糊精浆（折干）48Y20007竣甲淀粉钠（外加）1

4、8. 72Y20005硬脂酸镁2.96制成200万片山东鲁西药业有限公司标题：乙酰螺旋霉素片工艺规程编号：TS-PS-6013-01页码：2/202. 生产工艺流程图例:山东鲁西药业有限公司标题：乙酰螺旋霉素片工艺规程编号：TS-PS-6013-01页码:3/203.生产场所及生产工艺过程3.1生产场所：生产工艺操作间操作间编号洁净度级别温湿度要求过筛粉碎室019D级1826； 4565%称量称量室023D级1826； 4565%混合制粒混合制粒室026D级1826； 4565%总混总混室035D级1826； 4565%中转中转室036D级1826C； 4565%压片压片室044D级1826；

5、 4565%素片暂存素片暂存室047D级1826； 4565%包衣包衣一室058D级1826C； 4565%包衣一室055D级1826C； 4565%内包塑瓶包装二室067D级1826； 4565%外包装外包室0823. 2生产工艺过程：4. 2. 1备料：5. 2. 1. 1清场及清场检查:生产前，操作者和现场QA对生产现场进行检查，生产现场符合要求后批准生产。生产后，清洁者对生产现场及所用设备、工具等进行生产后清场，班组长或相关人员 检查合格后在“复核者”栏上签名，现场QA检查合格后签发“清场合格证”并悬挂 “已清洁”标识牌。3. 2.1. 2备料员依据“批生产指令”填写“领料单”，从原辅

6、料库及包材库领取检验合 格的原辅料及内包装材料。3.2. 1.3备料员领取物料时，复核外包装标注的品名、规格、批号、数量与需料送料单 所列项目应相符，包装完好，确认无异常后，将所领取的物料经车间脱外包室清洁或 脱外包装后，经车间“缓冲间”送入车间”物料暂存室”内。3. 2. 1. 4班组组员依据“批生产指令”对物料外包装上所标注的品名、规格、批号进 行复核，并对各物料进行称量复核，无异常后将物料送入“称量前室”内，并按相应山 东鲁西 药业有 限公司标题：乙酰螺旋霉素片工艺规程编号：TS-PS-6013-01页码:4/20物料物理性质复查物料外观、色泽、晶型、异物等无异常后方可挂上状态标识牌（注

7、 明：品名、规格、批号、数量和日期等）。3. 2. 2. 1清场及清场检查：生产前，操作者和现场QA对生产现场进行检查，生产现场符合要求后批准生产。 生产后，清洁者对生产现场及所用设备、工具等进行生产后清场，班组长或相关人员 检查合格后在“复核者”栏上签名，现场QA检查合格后签发“清场合格证”并悬挂 “已清洁”标识牌。3. 2. 2. 2操作：乙酰螺旋霉素经80日过筛，细粉挂上状态标识牌（注明：品名、规格、 批号、数量和日期等）备用。3. 2. 2称量：3. 2. 2.1清场及清场检查：生产前，操作者和现场QA对生产现场进行检查，确认电子秤在有效期内使用（检 查校验合格标志上的有效期是否在有效

8、期内），调节电子秤使其四角水平，每日正式 称量操作前，先归零，在使用标准秩码进行称量值核查。生产现场符合要求后批准生 产。生产后，清洁者对生产现场及所用设备、工具等进行生产后清场，班组长或相关 人员检查合格后在“复核者”栏上签名，现场QA检查合格后签发“清场合格证”并 悬挂“已清洁”标识牌。3. 2. 2. 2操作核查符合要求后，按下表配比（50万片/锅）准确称量:用量用0万片/锅片原辅料名称批用量（kg）每料量（kg）料数乙酰螺旋霉素2000亿单位500亿单位4淀粉34.08.54蔗糖18. 724. 684预胶化淀粉钠120.0 （可调）30. 00 （可调）420%糊精浆（折干）48.

9、0012. 004装甲淀粉钠（外加）18. 72/1硬脂酸镁2. 961标题：乙酰螺旋霉素片工艺规程编号：TS-PS-6O13-O1页码:5/20备好的原辅料放至塑料袋中，贴上标签，标明成品名称、成品批号、物料名称、物料 批号、重量等内容，连同批生产记录交中转站存放。剩余的物料扎紧袋口，贴好标识, 放置原辅料暂存间；使用电子计量秤时，要先开电源、调节平衡、复零、校准后再用 于称量；计算、称量必须要双人复核，操作人、复核人均应签字。3. 2. 3制粒：3. 2. 3. 1清场及清场检查：生产前，操作者和现场QA对生产现场进行检查，生产现场符合要求后批准生产。 生产后，清洁者对生产现场及所用设备、

10、工具等进行生产后清场，班组长或相关人员 检查合格后在“复核者”栏上签名，现场QA检查合格后签发“清场合格证”并悬挂 “已清洁”标识牌。3.2. 3. 2粘合剂的配制（20%糊精浆）：取不锈钢容器，将糊精溶于适量温水中，然后加入沸腾的纯化制成20%糊精浆， 搅匀，放冷至室温备用。3. 2. 3. 3 制粒：讲“物料”加入湿法混合制粒机中，混合5分钟（切刀速度25Hz、搅拌速度35Hz）, 将物料转移至流化床制粒干燥机中预热，设定进风温度70C,风机频率为28Hz,预热 待物料温度升至35C,开始制粒，制粒初期（约20分钟）设定进风温度70C,风机频 率为28Hz,喷浆速度为显示数值350；制粒中

11、期（约20分钟40分钟）设定进风温度 80,风机频率为30Hz,喷浆速度为显示数值400；制粒后期（约40分钟后）设定进风 温度80C,风机频率为30Hz,喷浆速度为显示数值350,干燥物料温度至41c停止加热 停。抖袋频率为1次/30秒，干燥过程中经常检查颗粒干燥情况，干燥至颗粒水份4. 5% 6. 5% （快速水分测定仪，温度75C）,干燥结束，记录干燥时间。将干燥料斗拉出， 进行整粒。3. 2. 5整粒：将称量好的硬脂酸镁、竣甲淀粉钠分散入颗粒中经固定提升转料机整粒，整粒频 率15Hz （不锈钢筛网直径为2mm）。山东鲁西药业有限公司标题：乙酰螺旋霉素片工艺规程编号：TS-PS-6013

12、-01页码:6/203.2. 6总混:整批颗粒加至料斗混合器中，通体转速10转/分，定时25分钟进行混合，结束后将 颗粒放至专用不锈钢容器中，称重并挂上“物料流转卡”（注明：品名、规格、批号、数 量和日期等），转入中转站，称量并复核后填写半成品交接记录并签名，悬挂“货位卡”。 3. 2. 7压片：3. 2.7. 1清场及清场检查：生产前，操作者和现场QA对生产现场进行检查，生产现场符合要求后批准生产。 生产后，清洁者对生产现场及所用设备、工具等进行生产后清场，班组长或相关人员 检查合格后在“复核者”栏上签名，现场QA检查合格后签发“清场合格证”并悬挂 “已清洁”标识牌。3. 2. 7. 2试车

13、及压片：使用的.0mm深凹模具进行压片，用手轮调试压片（此部分片子归为废品量），使 片子外观完整、光洁、均匀，硬度3045N,脆碎度1.0%,所有项目调试合格后开 始正式压片。压片过程中检查片重差异、硬度、脆碎度、外观质量等，在压片过程中, 开机后每隔5分钟检查一次片重，半小时以后每隔20分钟记录一次片重；每隔2小 时测定一次重量差异，应在规定重量差异范围内（±5%）；硬度、崩解时限和脆碎度 检查开批后检测1次，每批不少于2次，QA员依据半成品质量控制要求，进行生产 过程质量控制。将压制合格的片子，称重并挂上“物料流转卡”（注明：品名、规格、批号、数量和 日期等），转入中转站，称量并

14、复核后填写半成品交接记录并签名，悬挂“货位卡”。 3. 2. 8中转站：中转站负责各工序间物料的接收、运输、储存与发放；中转站负责物料的正确标 识；物料周转时，中转站要认真核对物料名称、规格、批号、重量，物料储存期W15 天，发现异常及时通知操作者、技术员。3. 2. 9包衣：3.2.9. 1清场及清场检查：生产前，操作者和现场QA对生产现场进行检查，生产现标题：乙酰螺旋霉素片工艺规程编号：TS-PS-6013-01页码:7/20场符合要求后批准生产。生产后，清洁者对生产现场及所用设备、工具等进行生产后清场，班组长或相关人员检查合格后在“复核者”栏上签名，现场QA检查合格后 签发“清场合格证”

15、并悬挂“已清洁”标识牌。3. 2. 9. 2按生产指令，从中间站领取所需素片至岗位，检查片子外观及硬度是否合格, 发现异常及时上报车间，全商解决。3. 2. 9. 3根据设备情况，加入一定量的素片（约85 kg左右）到包衣锅内，记录实际 的投入量并签名，开动包衣机、加热器、进风和排风装置。3. 2. 9.4隔离层：先加入1000ml-1500ml左右胶糖浆（5kg水加热后加入桃胶0. 3kg, 搅拌使溶解，再加入蔗糖10kg,搅拌溶解后即得。），戴上橡皮手套轻轻搅动，使片芯 表面全部湿润均匀，立即撒入适量滑石粉，不断搅拌，吹热风加热，使片芯干燥，然 后根据需要加入胶糖浆，包隔离层23次，每次加

16、入适量滑石粉，防止片芯粘连， 并保证层层干燥。3. 2. 9. 5粉衣层：用单糖浆（70%糖浆）和滑石粉交替包制，糖浆每层用量2000ml左 右，滑石粉用量应逐层递减，直至片芯边缘饱满，片面平整，要求薄层多次，层层干 燥，一般包815层。3. 2. 9. 6糖衣层：操作与包粉衣层基本相同。只加单糖浆，不加滑石粉，单糖浆用量 1500ml逐步减少，温度亦相应逐渐降低，待片子散开后，吹冷风自然干燥，使片面光 滑。糖衣层一般包612层。3. 2. 9. 7打光：在加入最后一次糖浆后，停冷风使片子自然干燥，至锅内糖衣片已近 干不粘手时，分数次撒入少量蜡粉（35g/万片），至初步产生光泽后，加入硅油蜡

17、粉（将蜡粉加热至80100C,使其溶化完全，向其中加入2%硅油，混合均匀，过 100目筛，冷却，粉碎成细粉，过80目筛，备用）适量，继续转动糖衣锅直至片面光 亮鲜艳为止。打光完毕，将片子装于盘里置料车上送入干燥间干燥。（一般干燥12小 时-24小时）干燥后称重并做记录，交中间站办理交接手续。山东鲁西业有限公司标题：乙酰螺旋霉素片工艺规程编号：TS-PS-6013-01页码:8/203. 2. 10 包装:3. 2. 10. 1 内包：3. 2. 10. 1. 1清场及清场检查：生产前，操作者和现场QA对生产现场进行检查，生产 现场符合要求后批准生产。生产后，清洁者对生产现场及所用设备、工具等进

18、行生产 后清场，班组长或相关人员检查合格后在“复核者”栏上签名，现场QA检查合格后 签发“清场合格证”并悬挂“已清洁”标识牌。3. 2. 10. 1.2铝塑包装：包装人员经车间“脱外包室”去除外包装，复核内包装材料规格、进厂编号、 供应商、数量，对内包装材料进行清洁或脱外包装后，经车间“缓冲间”送入车间“物 料暂存室”内。从中转站领取片子，从车间“物料暂存室”领取药用PVC硬片、药用 PTP铝箔，核对领取铝箔文字、印刷、式样应正确，称量、记录后进入铝塑包装室， 使用铝塑包装线进行包装。班组长或相关人员依据批生产指令组装批号，组装后批号 应双人复核并签名，确认无误。按照铝塑包装机标准操作规程进行

19、操作。对铝塑 包装机设定并调整设备，铝塑包装过程中随时检查产品外观质量情况，检查热封应严 密、平整，批号应正确、清晰、无误，剪切位置适当，包装数量准确、无异物、包一 片无粘连，铝塑包装合格品通过传递窗传到外包装室进行包装，填写交接记录并签名。 3. 2. 10. 2 外装：3. 2. 10. 2.1领料：车间备料员根据批包装指令填写领料单领取说明书、小盒或（中盒）、 大箱、装箱单、胶带，热收缩膜，并核对数量、品名、规格、批号等无误后，计数发 放，并记录。3. 2. 10. 2. 2折叠好的说明书连同药板一同装入折叠好并印有批号、生产日期及有效期 的小盒或中盒中；小盒包装的每10小盒装入适宜规格

20、的塑料袋内并进行塑封。塑封 的产品应平整、牢固。3.2. 10. 2. 3装大箱：装箱单、大箱打印人员根据批生产指令编制生产日期、产品批号、 有效期至字码双人复核并签名，计数发放。按外包岗位S0P及批包装指令要求的数量 将塑封的产品装入大箱，核对产品品名、规格、生产日期、产品批号、有效期至与箱标题：乙酰螺旋霉素片工艺规程编号：TS-PS-6013-01页码:9/20外所印项目应一致，包装过程中不超过60分钟组内专人进行包装质量的抽查，并抽取取 成品检验样品及留样样品，装箱后剩余药品零头与下批次产品合箱处理。包装结束后进 行批生产记录的整理与数据统计，每批使用的装箱单、说明书等实样分别附于生产记

21、录 中，并填写寄库单，办理寄库手续并请检，待检验合格后，正式办理入库手续。3 . 2. 10. 2. 4剩余包装材料中，已印有批号的标签和大箱应在质管员的监督下现场箱 毁，说明书及未印有批号的标签/小盒应分开整理，计数并做好标记，退回仓库如连续 生产可办结转手续，不需退回仓库。4 .生产过程质量控制要点乙酰螺旋霉素片生产过程质量监控要点工序质量控制点质量控制项目及标准频次备料原辅料应无异物。每批配料称量按处方规定种类及数量称量应准确无误。1次/批制粒颗粒 粒度高效湿法混合制粒机中干混合5分钟， 粘合剂浓度10%,湿混3分钟。随时/班烘干温度时间设定进风温度75C,风机频率为25Hz 水分4.

22、5%6. 5%随时/班整粒筛网孔径2.0mm不锈钢筛网整粒，筛网应无破损。 整粒频率25Hz随时/班总混药粉分布均匀总混25分钟。1次/批压片外观平整光滑，黄色无花斑随时/班片重差异±5%o4次/班脆碎度<1.0%2次/批硬度30N-45N2次/班包衣外观片面光洁细腻、色泽均匀、无飞边、无异物随时/班包装装量、塑封数量准确，有塑封的热封要平整、牢固。随时/班批号批号正确、清晰随时/班装箱箱内外批号一致，装箱数量准确，每箱放一张印 有批号和装箱人代号的装箱单。每箱标题：乙酰螺旋霉素片工艺规程编号：TS-PS-6013-01页码：10/205.物料、中间产品、成品的质量标准5.1物

23、料的质量标准乙酰螺旋霉素质量标准 玉米淀粉质量标准 预胶化淀粉质量标准 竣甲淀粉钠质量标准 硬脂酸镁质量标准 糊精质量标准 蔗糖质量标准文件编号：TS-QS-2090-03文件编号:TS-QS-2098-03文件编号：TS-QS-2183-03文件编号：TS-QS-2106-03文件编号：TS-QS-2102-03文件编号:TS-QS-2099-03文件编号：TS-QS-2101-035.2 乙酰螺旋霉素片中间体质量标准5. 2. 1颗粒半成品质量标准检验项目内控 标 准性状大小均匀无异物，细粉适中，色泽一致。检查水分4. 5%6. 5%含量测定468四/mg 572J1/mg5.2. 2素片

24、半成品质量标准检验项目内控 标 准性状素片外观应完整光洁、色泽均匀。检查硬度30N-45N重量差异W±5. 0%脆碎度1.0%5.2. 3糖衣片成品质量标准检验项目内控 标准外观片面光洁细腻、色均匀、无飞边、无异物标题：乙酰螺旋霉素片工艺规程编号：TS-PS-6013-01页码：11/205.3 乙酰螺旋霉素片质量控制标准项目法定标准企业内控标准性状本品为糖衣片，除去包衣后 显类白色或微黄色。本品为糖衣片，除去包衣 后显类白色或微黄色。鉴别或应符合规定 应符合规定或应符合规定 应符合规定检 查乙酰螺旋霉素组分含单、双乙酰螺旋霉素（11 +111）均应235%,应符合规定乙酰螺旋素四个

25、组分的总 含量2 70%应符合规定溶出度275%275%微生物限度应符合规定应符合规定含量90. 0%110. 0%91.0%109. 0%规格0. 1g （10万单位）贮藏密封，在凉暗干燥处保存。有效期3年标准依据中国药典2010年版二部备注外观由QA员进行检查，合格后送检其他项目6.设备一览表及主要设备生产能力名称位置编号型号材质生产能力温湿度数量万能粉碎机粉碎室06-009-070FW-30B不锈钢50-300kg/h45-65%1快速混合制粒机制粒室06-026-090LM-400不锈钢50-140kg/h45-65%1可倾式夹层锅制浆式06-027-095ZF-200不锈钢200kg

26、/h45-65%1料斗混合机总混室06-035-128HLD-2000不锈钢800kg/次45-65%1流化床制粒机制粒室06-026-091FL-200B不锈钢120kg/次45-65%1提升整粒机制粒室06-026-092ZLFM-500不锈钢500kg/次45-65%1旋转式压片机压片室06-044-17406-044-175ZP35B不锈钢6-12万片/h45-65%3糖衣锅包衣室06057-225227BY-1250不锈钢50kg-100 kg/锅45-65%8可倾式夹层锅包衣料制 备室06-052-210ZF-200不锈钢200kg/h45-65%1铝塑

27、包装机铝塑包包 装室（2）06-067-257DBP-250E不锈钢冲裁6-35 次/分45-65%4标题：乙酰螺旋霉素片工艺规程编号：TS-PS-6013-01页码：12/207、产品技术安全与劳动保护7.1称量、制粒、压片岗位为粉尘量较大岗位，在生产期间必须打开排风系统，以便 及时将岗位粉尘排出。应控制粉尘浓度小于8mg/m3,操作过程中必须戴好防护口罩， 操作过程中要尽量减少粉尘飞扬，操作过程中靠近除尘口，轻倒物料。7. 2换产品清场时必须按照SOP的有关清洁程序进行清洁与清场检查，以免造成污染。 清洗设备必须断电、挂牌；严禁在设备运行情况下对其进行清洗清扫。7. 3不得在缓冲间区域或公

28、共走廊内进行生产作业，以免产生交叉污染。7.4生产所用外购原辅料，规定有效期的，在效期内使用，复验周期为一年。自产原 料在效期内使用，如有特殊情况应及时复验（如外观异常、包装破损等），合格后方 可投料使用。7. 5备料剩余的原辅料零头需放入塑料袋中密封保存，以免吸潮结块、氧化变色。7. 6生产所用设备仪表、衡器、检验仪器须定期校验。7.7原料粉碎、颗粒整粒等操作中，机器运行时或未停稳时，严禁向料斗内伸手及清 理物料，以免造成伤害。7. 8物料提升机下不得站人，以免造成伤害。7. 9地面不得有积水，并穿好工作鞋以免滑倒造成伤害。7. 10严格按SOP的规定穿戴好劳保护品。7.11严格按人、物流走

29、向区分清楚，不得混杂。7. 12操作工人不得擅自离岗，要巡回检查，及时发现超温与设备异常等情况，并及时 报告车间。7. 13进入房间人员必须佩带口罩，接触物料必须戴手套，防止污染物料。7. 14严格按照批生产记录指令进行操作与参数控制，不准发生超温、超压、超时等现 象。压片机须避免不压片时空转，停车前须减慢车速至最低停车。如实进行批生产记 录与数据处理。对于物料平衡不好的批次要进行分析与说明。8. 15遇忽然停电须马上停蒸汽阀门，来电后如物料无变化可马上恢复生产，如遇物料 结块严重或其他异常情况立即通知车间或有关部门协助解决处理。标题：乙酰螺旋霉素片工艺规程编号：TS-PS-6013-01页码

30、：13/207. 16所有主机设备均有有效静电接地，严禁在操作过程中使用金属器具敲击料桶及设 备外壁，以防产生静电。9. 17岗位职工应定期组织查体，查体结果应符合药品从业人员健康条件，直接从事药 品生产的人员必须不是产染病患者，产染病的健康带菌者、皮肤病患者、药物过敏者 及体表有伤口者等，若查体结果不符合健康条件，由车间上报人力资源部，由人力资 源部安排。10. 18生产区属于全封闭式厂房，按照国家消防要求配备消防器材，义务消防员，并定 期进行消防演练及封闭厂房逃生演练，以确保在异常情况下人员的自救疏散逃生。8、技术经济指标的计算及原辅料、包材消耗定额8.1技术经济指标的计算：o 11或口宓

31、喋_成品实际产量（片）8. 1.1成口-“投料量（片）xlOO%8. 1.2 单成本二上*100%产量11. 1. 3各工序的收率及成品收率：工序名称收率允许范围收率计算公式粉碎过筛原辅料95. 0-100. 0%粉筛实得重量（口）x%来料总重量（kg）0制粒颗粒95.0-105.0%实得干颗粒总量3x100% 配料总重量（依）压片片重97.0-102.0%木批片子总重量（依）力所， 领颗粒总重量（kg）c内包片剂98. 0-102. 0%内包装所得产品量 X 1 Jj /C领用片子量（瓶）成品收率90.0-107. 0%本批包装成品数y本批投料理论产量/°8.2原辅料、包材消耗定额

32、:8. 2.1原辅料消耗定额：标题：乙酰螺旋霉素片工艺规程编号：TS-PS-6013-01页码：14/20类别品名物料编号200万片/用量 （kg）50万片 消耗定额（kg）损耗率 （%）原辅料乙酷憎旋霉素Y100302000亿单位0. 20亿单位0. 1淀粉Y2001034. 000. 0340. 1预胶化淀粉Y20026120. 00可调0. 120. 120%糊精桨（折干）Y200034. 800. 0240.5箍甲淀粉钠Y2000718. 720. 018720. 1硬脂酹镁Y200052. 960. 002960. 18. 2.2包装材料消耗定额:口口名200万片消耗定额损耗率中盒装小盒装PVC硬片340 kg340 kg2%药用PTP铝箔57 kg57 kg2%中盒3333. 3 个1%小盒166666. 7 个1%说明书16666