国内外指南中甲状腺癌颈淋巴结清扫手术范围及指征变迁(最新版)

1、国内外指南中甲状腺癌颈淋巴结清扫手术范SI及指征变迁(最新版)摘要颈淋巴结清扫术是治疗甲状腺癌颈淋巴结转移的主要手段，不规范 的颈淋巴结清扫术会导致转移淋巴结残留，增加复发风险,降低存活 率。随着越来越多具有高质量循证医学证据的文献发表，相关指南中 颈淋巴结清扫部分也在不断更新。甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma , PTC )容易发生颈淋巴 结转移，合理、规范的颈淋巴结清扫术是其治疗的首选方法。随着循证医 学证据的不断增加，各指南也根据不同时期的研究结果不断更新，颈淋巴 结清扫术的范围及指征日趋明朗。本文对国内外甲状腺癌相关诊治指南各 历史版本中的变化进行

2、对比，旨在规范颈淋巴结清扫术的手术范围及手术 指征。1 美国甲状腺学会(American Thyroid Association , ATA )ATA于1 996年发布了首版甲状腺结节和分化型甲状腺癌治疗指 南，并分别于2006年、2009年和2015年更新1-4。自2009 年版起至今，ATA指南定义的中央区淋巴结清扫(central neck dissection z CND )范围为VI区,上界为舌骨，两侧界为颈总动脉内 侧缘，下界为胸骨切迹，并不包括VD区。美国头颈外科学会既往认为 中央区范围仅为VI区，下界为胸骨切迹，因为VH区属于纵隔淋巴结， 不属于传统意义上的颈部结构5 。但是在

3、其2008年关于颈淋巴结 清扫的共识中阐述了新观点，即vn区是气管前和气管旁淋巴结向无名 动脉延续的上纵隔淋巴结，这部分淋巴结可以经颈部入路切除，因此, vn区属于中央区,其下界为无名动脉6 。2009年ATA发布的颈 部中央区淋巴结清扫共识中引用了此观点，即中央区下界为无名动脉， 包括VI区与VD区,两者以胸骨切迹为界7 。颈侧区淋巴结清扫(lateral neck dissection , LND )范围 经历了多次变动，George Crile最早报道了根治性颈淋巴结清扫术， 范围包括I 丫区，同时切除颈内静脉、副神经和胸锁乳突肌。但针 对预后较好的PTC ,这种术式因创伤大、并发症多、

4、病人术后生活质 量差而开始受到质疑。这种情况下，改良型颈淋巴结清扫术应运而生, 在清扫范围不变的情况下保留颈内静脉、副神经和胸锁乳突肌(三保 留)8。PTC淋巴结转移以niv区为主，其中m、IV区最常见， I区极少发生颈淋巴结转移，因此，一般不需要清扫工区。LND最常 见的并发症为副神经损伤，主要发生在nb区和Va区。研究显示颈 侧区N2区域有淋巴结转移或Ua区淋巴结转移是Hb区淋巴结转移的 危险因素9 ； v区淋巴结转移发生率明显低于niv区，但仍可高 达20%以上，且主要发生于Vb区10 。因此，2012年八丁八LND 共识推荐对存在颈侧区淋巴结转移的病人应行na、m. IV和Vb区 淋巴

5、结清扫，仅在临床证实存在转移淋巴结时清扫n b和V a区8 。ATA 1996年版指南并未区分中央区和颈侧区淋巴结，仅 笼统地建议对存在转移淋巴结的病人行改良型颈淋巴结清扫术。对于 CND指征，早期的研究发现CND能显著提高PTC病人存活率，降低 淋巴结复发风险11 ,故2006年版指南推荐对于PTC病人应常规 行CND。进一步研究发现年龄45岁、肿瘤较大、伴有腺外侵袭或 远处转移等是复发率增加和存活率下降的主要因素12-14,对于 这部分高T分期PTC病人,CND能降低淋巴结复发率和延长生存期, 但并不影响低T分期PTC病人的预后，反而增加了甲状旁腺和神经损 伤的风险15-16。因此，200

6、9年版指南认为对于T3、T4期的中 央区淋巴结阴性(clinically uninvolved central neck lymph nodes , cNO ) PTC病人，预防性中央区淋巴结清扫(prophylactic central neck dissection z pCND )能带来更大获益，而对 T1、T2 期 cNO PTC 及大部分FTC ,则不推荐pCND ,随后更多的研究证实pCND能改善 高T分期病人的预后。而对于淋巴结特点来说，阳性淋巴结，体积较 大,数量较多和侵犯包膜等是导致复发率增加的主要危险因素，而是 否存在转移淋巴结对存活率的影响很小14,17。术前为cNO ,

7、术 后病理确认转移淋巴结(pN1 )的多为微转移淋巴结，pCND并不能 降低复发率，但却提高了病人复发危险度分层，有可能导致后续过度 治疗18 。因此，2015年版指南在前版指南的基础上，推荐对T3、 T4期，颈侧区淋巴结转移(cN1b)或为了计划后续治疗策略所需的 cNO病人行pCND ;而无复发危险因素的T1、T2期、无腺外侵袭的 cNO PTC及大部分FTC ,则不推荐pCNDo相比于2009年版，2015 年版指南参考了更多的循证医学证据，在比较风险与获益的平衡后， 得出更具有临床价值的结果。对于LND的指征，因为目前缺乏高质量循证医学证据，指南仅推荐行治疗性LND。LND应遵循坚持整

8、块切 除原则，保证根治性清扫颈淋巴结，杜绝局部淋巴结摘除术(barry-picking )。2 美国国家综合癌症网络(National Comprehensive CancerNetwork z NCCN )NCCN指南每年会根据最新研究进行细节的更新，对于颈淋巴结 清扫术的范围和指征与ATA指南相互补充。NCCN指南遵循2009年 ATA颈部中央区淋巴结清扫共识7 的观点,规定中央区包括VI区 和VD区。LND范围经历了数次变化，2010年版指南规定LND范围包 括nIV区，仅在证实存在转移淋巴结时清扫V区，保留颈内静脉、 副神经和胸锁乳突肌,同时尽量保留颈部其他神经或血管。随后在一 项对侧

9、颈转移淋巴结的统计研究中发现工区和V区淋巴结复发率极 低，口区复发的淋巴结多为术前检查阳性的淋巴结且大多伴有m区淋 巴结转移19 。因此，2011年版指南将颈侧区淋巴结清扫范围缩 小至miv区，仅在证实有转移淋巴结时清扫II区和v区。当in区存 在转移时可考虑清扫口a区，当na区存在转移时可考虑清扫nb区。 2012年，NCCN指南做了最后一次修改,将颈侧区淋巴结清扫范围 扩大至口 IV和V b区，仅存在转移证据时清扫工区和V a区。理论 依据是研究发现II区淋巴结转移发生率较高，V区淋巴结转移都伴有 IV区转移且多发生在Vb区，因此，IV区可作为V区是否存在转移淋 巴结的判定标准20 。自2

10、010年起，NCCN指南推荐对cNO PTC病人可考虑行 pCNDo理论依据为pCND并没有增加术后永久性并发症的发生率， 而且能指导术后分期及后期治疗21 。另一项前瞻性研究22 发 现，cNO微小癌病人只发生同侧中央区淋巴结转移，而非微小癌病人 中1/3可出现双侧中央区淋巴结转移，因此，对两部分病人可分别行 单侧和双侧pCND°NCCN指南认为pCND能给病人带来更大的益处， 降低术后复发风险，因此,对其指征变动较小。但从2017年第二版 指南开始，NCCN不再推荐对cNO病人行pCND并沿用至今。该变 动来源于2015年的一项前瞻性随机对照研究23 ,纳入181例cNO PTC

11、病人，术后随访时间仅为5年，结果显示pCND组较未行pCND 组预后差异无统计学意义，但术后永久性甲状旁腺功能减低发生率显 著增加。尽管50% pCND病人术后病理学检查发现存在中央区淋巴 结微转移，但并没有获得能够预测微转移发生的危险因素,同时这些 微转移对预后影响甚微，因此，在权衡手术带来的利弊后指南不建议 对cNO病人行pCNDo NCCN指南仅根据一项研究结果即推翻以往 的结论，令许多学者感到疑惑。NCCN指南对于LND的指征十分明 确，仅在证实颈侧方存在淋巴结转移时行改良型颈淋巴结清扫术。3 英国甲状腺学会(British Thyroid Association , BTA )BTA

12、于2002年发布了甲状腺癌管理指南，并相继在2007年 和2014年更新24-26 ,指南中详细阐述了各个颈分区的解剖学范 围。2007版指南将中央区淋巴结范围界定为VI区，上界为舌骨，下界 为胸骨切迹，两侧至颈总动脉内侧缘，包括气管前和气管旁淋巴结。2014年版指南采纳2009年ATA颈部中央区淋巴结清扫共识的建议， 将VD区并入中央区淋巴结，因此，中央区的下界降至无名动脉。另有 研究发现PTC病人VD区淋巴结转移发生率较高，同时清扫VI区和VD区 时永久性并发症发生率很低27 ,因此，将VD区并入中央区，有助 于彻底清扫转移淋巴结。对于颈侧区淋巴结清扫的范围,2007年版指 南推荐na V

13、b区并保留副神经，胸锁乳突肌和颈内静脉。2014年 版指南在此推荐基础上，建议仅在存在淋巴结转移证据时对工、Ub 和Va区淋巴结清扫。理论依据是Ub和Va区淋巴结转移比例较低， 当na、m和IV区同时存在转移淋巴结是11b区淋巴结转移的独立危 险因素9 , 28 。总体上，BTA指南推荐的颈侧区淋巴结清扫范围 与ATA 一致。对于CND , Leboulleux等14 的研究发现多个导致淋 巴结复发的独立危险因素，因此,2007年版指南推荐对于存在高危因 素（男性、年龄 45岁、肿瘤直径 4 cm、腺外侵袭）的cNO行CND。 进一步的研究发现年龄 45岁的淋巴结转移病人生存期明显缩短 1 3

14、 ,而 55岁男性，肿瘤直径 2 cm、腺外侵袭、高T分期和 存在淋巴结转移与淋巴结复发相关29-30 。但也有研究发现，pN1 的cNO病人多为微转移淋巴结，其复发风险为2% ,且当转移淋巴结 5枚时，复发风险仅为4% ,而是否行pCND对复发影响很小，但 却提高了病人复发危险度分层，导致后续过度治疗18 o因此，根 据多项研究结果，2014年版指南推荐对存在高危因素（不良病理学亚 型、年龄之45岁、多灶癌、肿瘤直径4 cm、腺外侵犯)的cNO PTC 病人可考虑行pCND，但是pCND的优势并不明确，需要根据病人实 际情况行个体化治疗决策。而满足经典型PTC、年龄45岁、单灶 癌、肿瘤直径

15、“cm、无腺外侵犯全部条件的病人，则不推荐pCND。 相比于2007年版指南，2014年版指南对pCND更加保守，对pCND 的决策更多的取决于外科医师的经验。对于LND，指南仅推荐治疗性 LND而不主张预防性LNDO4 日本甲状腺外科医师学会及内分泌外科医师学会 (JSTS/JAES )2010年JSTS/JAES发布了第一版甲状腺肿瘤诊疗指南，并于 2018年进行更新。对于颈淋巴结清扫的范围，指南并未提及。日本指 南对pCND的态度最为积极，推荐常规行pCND，理论依据是pCND 可降低局部淋巴结复发率，目pCND与甲状腺切除可通过同一个手术 切口进行，未明显增加手术时间，而中央区淋巴结复

16、发后再次手术时 并发症发生率会增加。显然，日本指南更多地考虑pCND能减少再次 手术可能带来的不良预后。不同于其他指南，日本自2010年版指南起一直主张预防 性LND ,理论依据是尽管缺乏预防性LND改善存活率的循证医学证 据，但是可以降低局部淋巴结复发率。新版指南进一步细分，Ito等 31 的研究显示对低危病人行预防性LND后，其术后10年的复发 率仍 10% ,而清扫所致的乳糜漏和暂时性副神经或膈神经损伤的发 生率分别为1.0%和0.2% ,因此，不推荐对低危病人行预防性LND。 另有研究发现，男性、55岁、肿瘤直径 3 cm和腺外侵犯是颈侧 区淋巴结复发的危险因素，建议对存在2个或2个以

17、上上述危险因素 的cNO PTC病人行预防性LND 32 o Sugitani等33 的研究对 cNO或cN1a PTC病人仅行中央区淋巴结清扫，5年淋巴结无复发率 为97% , 10年淋巴结无复发率为91% ,且肿瘤直径N4 cm和远处转 移是淋巴结复发的危险因素，建议对存在上述危险因素病人行预防性 LND。但是LND手术难度较大，术后并发症较多，即使淋巴结复发, 也不立即危及生命。因此，指南推荐对中高危病人行预防性LND ,但 还应以病人意愿为主34 。5 欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology , ESMO )EMSO于2008年、2

18、010年、2012年和201 9年相继发布4版甲 状腺癌诊疗指南35-38 。指南并未给出淋巴结清扫范围。对于 pCND ,前3版指南认为由于缺少存在转移淋巴结能增加复发率和病 死率的临床证据，因此，是否行pCND存在争议。2019年版指南对 T1、T2期cNO PTC是否行pCND客观描述了两种观点，支持方认为 尽管pCND对总体存活率无影响，但是能降低中央区复发率，同时可 以切除术前检查不可见的微转移淋巴结，完善术后分期，有助于指导 后续的治疗和随访。反对方认为pCND增加了术后永久性并发症的发 生率，也造成了对微转移淋巴结的过度诊断和过度治疗39 。两项Meta分析39-41 的结果均显

19、示pCND造成术后永久性并发症发 生率增加，但对pCND能否降低淋巴结复发率结果并不统一，因此， 对低危cNO PTC病人是否行pCND存在争议。正因如此，目前正在 进行的一项评估pCND对低危PTC肿瘤风险的RCT研究不久可能会 为临床提供答案。而对于T3、T4期cNO PTC , pCND有可能会降低 复发率。对于LND ,指南仅建议治疗性LND。6 我国指南及共识2012年我国发布甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊疗指南42 , 旨在规范我国甲状腺结节和甲状腺癌的诊断和治疗。指南将VI区作为 中央区的范围，但并未规定颈侧区淋巴结清扫范围。2017年的分化 型甲状腺癌颈侧区淋巴结清扫专家共识43 补充并更新了指南对 颈淋巴结清扫指征和范围的不足。共识定义中央区范围包括VI区和VD 区，上起自舌骨，两侧界为颈总动脉内侧缘，下至无名动脉上缘。颈 侧区淋巴结清扫范围为口、