非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展_王汉萍

1、非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展王汉萍张力#北京协和医院呼吸内科，北京100730摘要：肺癌居癌症相关死亡原因的第一位，大部分患者发现即为晚期，早期患 者术后也容易复发。传统的化疗有效率低，靶向治疗对于敏感突变者疗效好，但 远期耐药不可避免；非小细胞肺癌（non-small lung cancer , NSCLC的免疫治疗是目 前研究的热点，有多种疫苗的临床研究正在进行中。其中针对川B、W期的疫 苗包括 L-BLP25、Belagenpumatucel-L、EGF 疫苗、TG4010、Talactoferrin、 多肽疫苗等。作为NSCLC术后辅助治疗的疫苗有人类黑色素瘤相关抗原 （MAGE -

2、A3。免疫检查点抑制剂是高度人源化的单克隆抗体，CTLA-4抑制剂Ipilimumab在鳞癌中 显示了优势,其川期临床试验正在进行中。PD-1/PD-L1在 鳞癌方面虽有优势，但其安全性需要注意。关键词：肿瘤疫苗；非小细胞肺癌；免疫治疗；临床试验中图分类号：R 734.2/R 730.51文献标志码:Adoi :10. 11877/j. issn. 1672- 1535. 2014. 12. 03. 09肺癌是目前世界上导致癌症相关死亡的第一位 原因1。而肺癌中NSCLC占 到85%左右,其发病率高,且预后差2。而NSCLC患者中有70%在诊断时已经 为局部晚期或晚期，失去了手术根治的机 会,

3、而可以手术治疗的早期NSCLC的术 后复发率也在30% 40%3。对于局部晚期或晚期的患者，传统的一线铂类二联化疗有效率始终不能突破 40%,而且化疗相关副作用一直是令医生和患者头痛的问题。近十年来,在 NSCLC治疗上分子靶向药物治疗取得了最大进展,其中表皮生长因子受体酪氨酸 激酶抑制剂（EGFR-TKI 4和EML4-ALK融合基因抑制剂5两种药物在存在 相应突变的患者身上的安全性和有 效性已经得到了充分证实，并被广泛使用，使得 晚期NSCLC的中位生存时间得到显著提高。但这些靶向药物的远期获得性耐药 不可避免6。其平均中 位无疾病进展生存 时间（progression-free surv

4、ival , PFS也 只有8 10个月。因此,为NSCLC寻找更加安全和有效的治疗方法始终是肿瘤学 家不懈努力的方向。最近，NSCLC的疫苗治疗成为研究的热点并取 得了显著的进展。目前为止正 在对研制出的多个癌 症疫苗进行全球 川期临床研究。而且，一些针对免 疫关卡 途径的抗体类药物也正处于研究阶段7。本文围绕NSCLC免疫治疗的热点，针对目前疫苗和 免疫治疗相关最新进展进行总结和回顾。大部分NSCLC的治疗性癌症疫苗都是针对局部晚期或晚期患者，但是也有少 数临床研究着重于NSCLC术后辅助治疗。下文将对此分别讨论8。1用于晚期和（或复发性NSCLC的疫苗1. 1L-BLP25L-BLP25

5、是一个针对MUC1抗原的治疗性脂质 体癌症疫苗，由来源于MUC1 基因的串联重复区域 中分离出的25个氨基酸脂质肽组成9。MUC1是一种糖蛋 白，在正常腺体和癌细胞上均有表达，但两者中的表达不同，主要区别在于 肿瘤进展时MUC1的糖基化发生了改变10。人T细胞识别出MUC1糖基化改 变后即激活，从而发挥抗癌作用。Butts等人首先开展了一项随机 n B期临床试#通信作者 （corresponding author , e-mail :zhanglipumchaliyun com验11,研究对象为 川B和W期NSCLC患者。这些患者经过一线化疗获得部分缓解（partial response ,

6、Pl或疾病稳定（stable disease , SD后 ,使用疫 苗进行维 持治疗。患者随机分为两组，免疫治疗组（88例接受疫苗维持治疗+最佳支持治 疗（best supportive care , BSC对照组（83例 接受单纯BSC ,免疫治疗组患者在疫苗 接种前先接受单剂量的环磷酰胺（300mg /m2。主要终点为随机分组后的总生存 期（overall survival , OS。结果显示：免疫组的OS比对照组长，但没有统计学意义 （17. 4个月 vs 13个月,HR为 0. 739, 95%CI :0. 509 1. 073, P =0. 112 后续更新数据显示,免疫治疗 组患者

7、的OS仍仅略高于对照组（17. 2个月vs 13个月，但免疫 治疗组的3年存活率明显较高（31%vs 17%, P =0. 035而且,亚组分析发现： 在局部晚期的NSCLC患者中，免疫治疗组的生存 情况显著优于对照组（30. 6个月 vs 13. 3个月12。在以上U期试验的基础上，研究者设计了两项 大样本随机双 盲川期临床试验STA RT研究和INSPI R E研究。其中STA RT研究主要评估在无手术 指征的川期NSCLC患者在化放疗后使用L-BLP25进行维持治疗 的疗效。该试验已经结束，并且最近刚刚报道了其结果13,并没有达到主要终点 OS。L-BLP25组的OS与安慰剂组相 比无显

8、著差异（25. 6个月vs 22. 3个 月，P =0. 123。但亚组分析 显示，在接受同步放化疗的患者中,L-BLP25组的OS 优于安慰剂组；而在序贯放化疗患者中,L-BLP25组与安慰剂相比则无生 存优势（19. 4个月vs 24. 6个月。导致这个结果的原因不明，可能是由于同步化放 疗能够诱导出很强的非特异性免疫激 活或抗原呈递。INSPI R E研究和STA RT 研究相似，但只入组了东亚地区的人群14,原因是最近的一些研究显示东亚人种 可能是一个好的预后因素。由于STAR T研究的亚组分析显示L-BLP25在同步放 化疗亚组中具有生存优势，INSPI R E研究进一步将 受试者限

9、定于接受同步化放疗 的患者。该试验目前 正在东亚四国进行。1.2Belage npumatucel-LBelagenpumatucel-L为一种同种异 体肿瘤细 胞疫苗，包含四个NSCLC细 胞系（H460、H520、SKLU-1和R H2和一个 转化生长因子（TGF- B的反义质 粒以抑制疫苗的TGF- B表达15。TGF- B是细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte , CTL激活的负调节物，可以诱导FoxP316,能抑制反应性肿瘤免疫应 答。因此，该疫苗主要通过下 调TGF- B的表达来提高局部免疫应答然后 激活NSCLC的系统免疫应答。Nemunaitis等人在n

10、 IV期NSCLC患者中首先 开展了该疫苗的一项随机 n 期临床试验15。该试验设计很独特，要求受试者的肿瘤体积 < 125ml且没有骨 转移和淋巴结转移。该研究共入组75例患者，共设计了三个剂量组（1.25? 107, 2. 5? 107和5. 0? 107个细胞。所有三个剂量组都有很 好的安全性。较高的两个剂量 组的OS显著优于低 剂量组（P =0. 0069。 一项随机双盲川期试验（STOP研 究；NCT00676507目前正在进行中,计划入组500例以上的晚期NSCLC且接受过 至少一个方案的铂类二联化疗并取得 SD、PR、CR者。研究的主要终点为OS。1.3EGF疫苗表皮生长因

11、子受体（epithelial growth factor re-ceptor , EGFR信号途径也是肿瘤 免疫治疗的一个 靶点。表皮生长因子（epithelial growth factor , EGF是一种由 53个氨基酸残基组成的多肽，通过细胞膜上的受体刺激上皮和间叶细胞增殖。配体EGF与EGFR结合导致受体激活,通过一系列信号传导级联反应最终引起核内 基因转录水平的增加,使细胞增殖、转化和恶性化17。不同的EGFR信号途径 抑制剂，包括EGFR单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂都已经成功用于临床。另一个抑制EGF /EGFR系统的方法是通过特异 性自身抗体进行EGF阻断,即 EGF疫苗,这种

12、疫 苗由重组人EGF （rEGF和重组流脑菌外膜p64K蛋白（rP64K经 戊二醛化学偶联而成，通过特异 性主动免疫使人体产生抗人EGF抗体，与体 内EGF特异性结合，降低患者体内活性EGF的含量,使得EGF /EGFR信号通路的 活性降低，从而抑制肿 瘤细胞增殖，达到癌症治疗的目的18。2008年JCO发表了 EGF （古巴疫苗II期临床研究结果：80名接受过一线化疗 并且疗效在SD以上的川B或W期NSCLC患者接受随机分入EGF疫苗组（40例 或单纯最佳支持治疗对照组（40例。结果显示,EGF疫苗组的平均OS优于对照组（12. 3个月vs 8. 52个月，但差异无统计学意 义。亚组分析发现

13、,60岁以下 的年轻亚组中,EGF疫苗 组的OS相显著优于对照组（18. 53个月vs 7. 55个 月,P =0. 124 19。针对一线治疗后的 川B /W期NSCLC患者的川期临床试验目 前正在马来西 亚和中国等地进行中，主要的研究终点为OS。而在古巴，EGF疫 苗已经获批用于 川B /W期NSCLC的治疗20。1.4TG4010TG4010是利用减毒的安卡拉（An kara痘苗 病毒生产的癌症疫苗,改良后 同时表达全长的MUC1和IL-2,可以通过MUC1上各种类型的抗原 表位来激活 T细胞应答21。一项TG4010的多中心随机U期研究以晚期NSCLC患者为受试者，给 予TG4010和

14、铂类二联化 疗（顺铂+长春瑞滨22。研究设计了两种联合治 疗模 式:1组为单纯的TG4010+化疗联合治疗；2组为先进行TG4010单独治疗,PR后再 联合化疗的序贯治疗模式。单纯联合治疗组入组了 44例患者，序贯治疗组入组了 21例患者。其中单纯联合治疗 组的客观有效率（objective response rate , ORR为 29. 5%,至疾病进展的时间为4. 8个月，中位OS为12. 7个月。2011年又报道了 TG4010的进一步研究23。这项非盲、随机的临床试验入 组了 148例川B和W期的NSCLC患者，这些患者都通过免疫组化方法确 认肿瘤 组织内有MUC1表达。患者被随机平

15、分入两 个组（TG4010+顺铂/吉西他滨vs单 纯顺铂/吉西他滨；每组74例患者。联合组与单药组中PFS达到6个月的患者分 别为43. 2%vs 35. 1%（P =0. 307 ;联合组与单药组的 ORR分别为41. 9%vs 28. 4% （P =0. 082。该研究还分析了外周血单个核细胞中CD16+CD56+CD69+细胞的频率，作为预测患者对TG4010反应的生物标志物（CD16+CD56+CD69+是激活的NK 细胞的表型。目前正在进行的是一项随机双盲 II B /川期临床试验，纳入了 IV期NSCLC 患者，采用TG4010和铂类二联化疗联合疗法（NCT01383148。1.5

16、Talactoferri nTalactoferrin是一个重组人乳铁蛋白，从尼日尔 变种泡盛曲霉中分离所得，是 一种口服的活性糖蛋 白，通过将树突细胞招募至小肠的淋巴组织,激活NK、CD8T细胞等免疫效应细胞而抑制肿瘤生长24。一项安慰剂对照随机试验共入组了 110名川B / V期NSCLC患者，Talactoferrin +卡铂/紫杉醇组的ORR显著 高于安慰剂+卡铂/紫杉醇组份别 为44%vs 29%, P =0. 05。两组OS的区别虽然没有 统计学意义,但也值得期待 （Talactoferrin 组 10. 4个月,安慰剂组 8. 5 个月;P =0. 11 25。近期有一项基于n期

17、试验数据设计的大样本随机川期研究报道了其研究结 果。FORTIS研究是一项国际、多中心、随机、双盲对照试验，目的是研究 口服Talactoferrin的生存疗效。742名二线或更多 化疗方 案治疗失败的 NSCLC患者入组该试验，按2? 1随机分配到Talactoferrin组和安慰剂组。但 是，实验结果提示Talactoferrin治疗并没有带来生 存获益。Talactoferrin组和安慰 剂组的中位 OS分别为7.66个月vs 7. 49个月（HR为1.04, 95%CI : 0. 873 0. 24, P =0. 6602。两组在半年和一年生 存率方面也没有显著差异（Talactofe

18、rrin组和安慰 剂组的半年生存率分别为 59. 9%vs 55. 7%; 1年生 存率分别为32. 2%vs 30. 9% 26。FORTIS-C 试验（NCT00706862 是 Talactoferrin 和一线化疗联合的 一项随机 双盲研究，目前正在进行中。1.6多肽疫苗部分实体肿瘤目前都有相应的多肽疫苗正在研制。Itoh等已经研发了一种个 体化的肽类疫苗27,是根据疫苗接种前宿主的免疫状态选择，最多含有四个于宿 主的HLA匹配的肽。Walter等报道了一种肾细胞癌的多肽疫苗的试 验结果28,这种疫 苗包含11 种肽。研究者观察到，对至少三种肽产生免疫应答的患者的生存情况 优于其他 低

19、应答者。最近报道了一项在15例晚期或复发的NSCLC患者中进行的多肽疫苗试验的 有效性研究29。在这项I期研究中，患者接种了一种五肽疫苗，这些肽起源于 新的癌一睾丸抗原（CTA ,利用芯片技术 从血管内皮生长因子受体中获取。对多 肽产生应答者与对单肽应答者以及无应答者相比，生存率更佳（P =0. 00176。由此 可见，多肽疫苗值得进一步研 究。目前一项针对晚期NSCLC的多肽疫苗的随机 多中心n期临床研究正在进行中（NCT01592617。2用于NSCLC辅助治疗的疫苗2. 1人类黑色素瘤相关抗原（MAGE -A3CTA是一种肿瘤相关抗原,在数种类型的癌组织中的表达都已多次分析过30。 CT

20、A在健康组织 中只在睾丸表达,目前作为一种候选癌症疫苗。MAGE基 因家族是CTA家族中最早发现的成员 之一,其中MAGE-A3在35% 40%的 NSCLC中表达31。重组的MAGE-A3蛋白作为一种疫苗主要用 于预防MAGERS 阳性的NSCLC患者的术后复发。在一项随机U期临床试验中纳入了 182例I B或U期的NSCLC患者,经过完全手术切除并且MAGE-A3为阳性,全 部患者以2? 1的比例随机分 入术后MAGE-A3疫苗组和安慰剂组。其中疫苗接 种方式为术后15周内接种5次,然后每3个月接种1次,共8次。疫苗组的PFS 优于对照组，但差 异无 统计 学意义（H R :0. 75,

21、95%CI :0. 46 1.23, P =0. 254 32。在这项n期研究的基础上，一项与n期试验相似的大样本 川期临床试验 已经启 动,受试者为完全手术切除后的I B川A期NSCLC患者（MAG R IT 研究；NCT00480025。3免疫检查点抑制剂近期在癌症免疫治疗中令人期待的发展还包括免疫检查点抑制剂。免疫系统 中有一种抑制机制称 为免疫检查点，包括调控T细胞，细胞毒性T淋巴细胞抗原 4（CTLA-4 /CD80或CD8633 35,以及程序性细胞死亡-1（PD-1 /程序性细胞死亡 配体-1（PD-L1途径35。在健康状态下，这些途径主 要用于维持机体的免疫平衡 但是在肿瘤状态

22、下，这些抑制机制的活性优于免疫激活机制 37。3. 1lpilimumabIpilimumab是CTLA-4的抑制性抗体,已经被用于黑色素瘤的治疗。一项随 机n期临床研究在NSCLC患者中将Ipilimumab与化疗联合,用特异性 的免疫相 关反应评价标准（ir- R C和R ECIST标准或 WHO疗效标准不同37 38评估疗 效。治疗方式包括Ipilimumab与化疗同步（同步治疗组和化疗后序贯Ipilimumab 治疗(分阶段组两种。在分阶段治疗组，Ipilimumab显著提高了 ir-PFS (H R: 0. 72, P =0. 05。值得注意的是,鳞癌患者更易受 益(H R :0.

23、55, 95%CI :0. 27 1. 12 39。目前针对鳞状细胞癌的进一步临床试验正在进行中 (NCT01285609。3. 2PD-1/PD-L1PD-1和PD-L1途径也是在癌症治疗方面颇有 前途的靶点之一。人源化的单 克隆抗体治疗肺癌的早期临床试验都在晚期三线以上的患者中进行。在PD-1和 PD-L1试验中，使用这些抗体单独治疗肺癌已经观察到了一些客观临床疗效。值 得注意的是，在晚期鳞状细胞癌中的有效率达33%40。由于鳞癌的治疗方法有限，因此这些结果对于鳞癌将 来的治疗意义很大。但是，PD-1和PD-L1抗体的副 作用也可能很大。研究中观察到34级的肝功 能损害或者肺炎，并且有两例

24、患者 死于PD-1治疗后的肺炎40,而PD-L1治疗后则尚无严重肺炎报 告。但在使用 PD-1时仍需要警惕免疫源性副作用。4小结本文讨论了 NSCLC免疫治疗的最新进展，通过这些主要的临床研究，我们可 以预见将来会出现更多有效的免疫治疗模式。就目前的免疫治疗而言，首先应该尽量在早期患者中使用，比如免疫治疗联合 一线治疗或作为术后患者的辅助治疗。多项研究证明，良好的PS评分是一个显 著的预后因素29, 41-42。多肽疫苗方面，最新数据提示，含多个表位的疫苗疗 效更佳。最后，我们还要考虑在肺癌领域应用免疫检查点抑制剂治疗。总而言之，将来肺癌的治疗可能是化疗、靶向治疗以及其他疫苗治疗的联合治疗。参

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