工艺验证方案 报告 09年盐酸左旋咪唑工艺验证方案-来自曹宝龙8.4

1、2009年盐酸左旋咪唑工艺验证编号：STP-YZ-Y001-022009年盐酸左旋咪唑工艺 验 证 方 案南 京 白 敬 宇 制 药 有 限 责 任 公 司方案起草起草人签名日期原料事业部 曹宝龙方案审核审核人签名日期原料事业部技术 朱军国际注册经理 邢亚菲方案批准批准人签名批准日期原料事业部生产 仇爱友质量总监 白坚目 录1. 目的2. 范围3. 验证的产品4. 验证地点5. 责任分工6. 设备7. 验证8. 取样计划及可接受标准 9.验证结果10.附加研究11. 最终评价与结论12. 再验证条件及周期13附原始检测数据(包括仪器校验、使用记录，试剂配制以及称量记录)1. 目的盐酸左旋咪唑原

2、料药成品工艺原设计能力每月最大产量36吨，由于工艺技术人员的努力，这几年该产品质量越来越好，市场份额也随之不断扩大，为了满足市场需求，进一步提高产品质量，决定对厂房进行彻底改造，新建了符合FDA要求的厂房及净化空调和纯水系统，净化级别10万级(原来30万级)，同时对设备进行了彻底更新换代，这样每月最大产量可达55吨。此次验证主要对新建10万级盐酸左旋咪唑生产区以及设备更新扩大后的生产过程中对盐酸左旋咪唑可能影响产品最终质量的各种生产工艺变化的因素，确认生产工艺、工艺质量控制点、确认验证质量标准。2.范围本次验证的工序: 盐酸左旋咪唑成盐、 滤炭、浓缩、离心过滤、干燥、过筛、混合、包装。3.验证

3、的产品盐酸左旋咪唑4.验证地点盐酸左旋咪唑合成区、洁净区5.责任分工5.1验证人员职责分工姓 名部 门职 务职责分工杨倬英质量管理部总 监组织验证，批准验证方案和验证报告李晔质量管理部QC经理对本品涉及的标准、方法进行确认，组织人员按方案取样检验邢亚飞质量管理部国际注册经理对验证方案和验证报告进行形式审核朱世琴质量管理部QA对验证活动进行监控、指导朱军原料事业部技术总监对验证活动进行指导，审核验证方案和验证报告谢后奇原料事业部设备总监组织人员对涉及的厂房、设备、公用设施进行确认和跟踪监控仇爱友原料事业部生产总监组织人员按验证方案进行生产吕重阳原料事业部生产经理按照验证方案安排生产曹宝龙原料事业

4、部工艺经理起草验证方案和报告，熊敏原料事业部生产工序组长验证的现场实施，并对参加验证操作人员进行培训，验证数据和报告的整理汇总曹金龙原料事业部生产工序组长验证的现场实施，并对参加验证操作人员进行培训，验证数据和报告的整理汇总5. 2验证小组职责制定验证方案，参与验证全过程，并对主要工艺、和质量控制点把关，做好数据收集，保证数据完整，验证文档管理。把好检验关，对验证产品留样，做好稳定性实验和加速留样考察。6.验证所用设备： 序号设备名称设备编号设备数量设备型号1成盐釜13000L2降温釜33000L3袋式过滤器SY2009-045-0033KBF-W7-CS4袋式终端过滤器3KBF-2V-304

5、5初浓釜32000L6精浓釜32000L7结晶釜31000L8成品离心机6SB-8009沸腾干燥机1FG-20010提升转料制粒机1NTFZ11自动提升料斗混合机1HZD100012电子台秤1JPC75kg7.验证：7.1验证前确认：本验证必须在空气净化系统、纯化水制备系统、设备系统、设备清洗验证完成确认合格后进行。7.1.1盐酸左旋咪唑工艺验证 STP-SC-Y002-04盐酸左旋咪唑岗位标准操作规程 STP-SC-Y001-04盐酸左旋咪唑生产线设备清洁验证。所用原辅料符合内控标准。检查确认人： 确认日期:7.1.2检验仪器的确认仪器名称仪器编号最近校正日期结论有效期至旋光仪（WZZ-2B

6、）分析天平熔点仪酸度计 （pHS-25 ）紫外分光光度计（UV-1600）高效液相色谱仪（LC-10AT）快速水份测定仪（SC-69）检查确认人： 确认日期:7.2验证批号:生产日期 验证精品批号验证成品批号7.3验证批号使用的原料:原料名称物料代码检查项目质量标准左旋碱(STP-ZL-Y018-03)601000901外观白色或类白色结晶性粉末比旋度121°水份12pH78重金属10ppm精制盐酸(STP-ZL-Y005-03)301006701性状无色发烟橙明液体，有强烈刺激臭，腐蚀性强含量25药用炭（767型）(STP-ZL-Y016-03)301002801性状黑色粉末，无臭

7、；无味；无砂型氯化物500ppm炽灼残渣3重金属30ppm含 量96回收丙酮(STP-ZL-Y015-03)301006401外观无色、易挥发、易燃液体，有微香气味比重0.7893水份0.5酸度0.25ml含 量31不溶物0.5% 7.4 验证内容 生产区环境(10万级)，生产线设备包括成盐釜(1台)、降温釜(3台)、袋式过滤器(6台)、浓缩釜(6台)、结晶釜(3台)、及相连接管道，6台离心机，1台真空沸腾干燥+整粒机、1台提升料斗混合机。以及成盐反应纯化水改饮用水、成品离心母液套用、回收丙酮冲洗离心料不影响产品最终质量。本次验证须增加检测项目，具体如下:7.4.1本次验证须增加检测项目，具体

8、如下7.4.1.1小试研究(成盐反应PH范围加大)7.4.1.2成盐反应终点判断(转化率)、杂质分布(三批附图并注明检测方式)7.4.1.3浓缩终点控制7.4.1.4离心机要进行效率验证7.4.1.5干燥时间验证，分段取样检测7.4.1.6混合均一性验证(粒度、晶形分布图表)7.4.2 工艺简图成盐 饮用水、精盐酸活性炭降温滤炭 浓缩结晶离心过滤 丙酮冲洗 母液至贮罐 丙酮至丙酮冷冻釜干燥 过筛混合 包装 洁净区十万级 洁净区十万级物料平衡：成盐反应M=204.3 M=36.5 M=240.76左旋咪唑游离碱 盐酸 左旋咪唑盐酸盐LT （LT·HCl）7.4.3关键工艺参数工艺步骤编

9、号关键工艺参数描述关键参数限度目标控制值控制原因1配料比±0左旋碱：精盐酸：活性炭：水=1：适量(以PH为准)：0.04：4产品质量2加盐酸pH=3.54pH=3.54产品收率3成盐温度 5055 5055减少杂质4滤炭温度20-2520-25产品质量5浓缩温度60706070产品外观6浓缩真空度及蒸汽压0.06MPa0.06MPa产品外观0.150.2MPa0.150.2MPa7浓缩终点的控制至浆糊状至浆糊状产品收率8析晶温度55产品收率9离心过滤时间40分钟40分钟产品收率10丙酮冲洗24L24L产品外观11干燥温度及时间6565产品水份15分钟15分钟12整粒过筛30目30目产

10、品粒度验证结果：工艺验证表明本公司盐酸左旋咪唑生产工艺关键工艺参数合理，工艺参数控制均能控制在规定范围内，证明工艺过程是可行的，质量在生产全过程均在可控制状态，有较好的重现性，质量稳定。7.4.4验证操作7.4.4.1本次验证工艺配方成盐反应投料量及配料比原料名称物料代码化学名投料量重量比左旋碱(STP-ZL-Y018-03)601000901LT6 苯基2，3，5，6四氢咪唑并2，1b噻唑530 kg（折干）1盐酸(STP-ZL-Y005-03)301006701290L(以调pH=3.54为准)活性炭（767型）(STP-ZL-Y016-03)30100280121kg0.04饮用水(ST

11、P-ZL-Y001-03)1750L3.30丙酮(STP-ZL-Y015-03)301006401192L7.4.4.2工艺操作过程7.4.4.2.1成盐反应在3000L成盐釜中，通过水计量罐计量后加入1750L饮用水，开启搅拌开关，搅拌下投入左旋碱530kg，在1030之间开酸阀缓慢加酸，用广范PH试纸调节pH=3.54后，关酸阀。开蒸汽阀，缓慢升温，待内温升至50时，关闭蒸汽阀，使其自然升温，复测PH时如大于4，继续慢加酸调节pH=3.54，在升温的过程中，PH值始终保持不变，待内温升至55时，需当班两人复测pH=3.54不变后，立即通知化验室取样检测PH值，合格后，于55±1下

12、加入活性炭21kg，保温脱色半小时，复测pH不变后，打开成盐釜底阀，打开3000L成盐降温釜上真空阀，将料液抽入，打开釜上冷冻阀，降温至20-25，关闭冷冻阀，待压滤。7.4.4.2.2压滤除炭分别将袋式粗过滤器、精过滤器滤袋装好，放下盖板，将螺丝用加力杆拧紧，准备工作完成后，首先打开粗过滤器上放空阀、打开成盐降温釜底阀，将压滤器充满料液（通过压滤器放空阀上的溢流管观察）后，关闭降温釜底阀，打开降温釜上回压阀和放空阀，打开压滤器上的空压阀，将机内料液缓缓压回降温釜，如上操作反复回压3-4次，直至视盅内料液澄清不漏炭（取样观察），即可电话通知洁净区人员打开2000L浓缩釜进料阀，同时打开成盐降温

13、釜底阀，最后打开成盐降温釜上空压（空压应控制在0.2-0.3MPa），将料液分别压入2000L浓缩釜和1000L浓缩釜。7.4.4.2.3浓缩打开1000L和2000L浓缩釜上的真空，打开1000L和2000L浓缩釜上的蒸汽阀，进行减压浓缩。在2000L的浓缩釜中，保持真空度在0.06Mpa-0.08 Mpa，夹层蒸汽控制在0.150.2MPa之间，内温控制在6070，浓缩4小时后时将料液抽入1000L浓缩釜，待清理完管道残液后，关闭1000L浓缩釜的进料阀。在1000L浓缩釜中，保持真空度在0.06Mpa-0.08 Mpa，夹层蒸汽控制在0.150.2MPa之间，内温控制在6070，待釜内有

14、白色结晶体出现时，既是浓缩终点，关闭蒸汽阀。终点到后不得再用蒸汽加热，以免料色变黄，并且浓缩时间越短越好(以78小时为好)，长时间闷料会使料的外观及质量受到影响。浓缩至终点后依次关闭蒸汽阀、釜上真空阀、打开放空阀，最后在合成区关闭与浓缩釜相对应的冷凝器冷却水进水阀。7.4.4.2.4结晶、离心1000L浓缩结束后，打开循环水阀，降温至30后关阀.打开浓缩釜底阀，将釜内料液全部放入结晶釜，放料结束后，关闭浓缩釜底阀。打开结晶釜冷冻阀，待降温至5时，关闭冷冻阀，待离心过滤。离心前要将结晶釜底阀下面抹干净，打开结晶釜底阀，用不锈钢移动装料车盛满，盛满后关结晶釜底阀，将料车推到离心机旁，打开料车蝶阀，

15、将物料缓慢倒入离心机，每台离心机放入一车料，操作详见离心机标准操作和维护保养规程（左旋）（SOP-SB-Y126），慢速离心过滤3分钟后，再快速离心过滤40分钟。滤液自然流入合成区地缸中，后抽入成品母液贮罐，待处理。滤饼用丙酮冲洗。每机用丙酮量为24L(50L不锈钢桶冲洗刻度处)，丙酮倒入离心机要浸泡10分钟后离心过滤，离心过滤时，先慢速离心过滤2分钟，再快速离心过滤8分钟后出料，出料时用不锈钢铲转移物料，不得抖松滤袋，出料时发现袋壁有黑点时，要将滤袋放入专用白塑料桶中用纯化水将滤袋上黑点清洗干净后使用。出料装袋时物料需均匀分装，再移入沸腾干燥器料斗中待干燥。丙酮冲洗液抽至丙酮母液冷冻釜，5以

16、下冷冻24小时后过滤，将滤干后的丙酮母液料装袋，并填写物料标签(此丙酮母液料可投入成盐釜重新成盐套用)，抽滤后的丙酮滤液灌入丙酮专用桶，定置存放待处理。7.4.4.2.5干燥、过筛先打开辅机房电源及蒸汽阀(压力3.5kg),将再打开电控柜上电源，按松袋,将捕尘袋装好,装好后用摇把摇上至顶部,按紧袋后将摇把反转两圈,将滤袋边翻起扣紧,并锁牢, 将出机的潮品称重后倒入干燥料斗,最大量不得超过200kg,整批料分三次干燥,装好后将料斗推入干燥器机体并对接好, 插好接地和温度探头，打开空压阀(6.5kg)，再按电柜上容器升,开风机电源,到系统画面设定进风温度65,频率40,抖袋120秒三次,按风机开后

17、再转到开机画面按升温按扭,再转到系统画面,此时真空沸腾干燥器开始工作，干燥15分钟后，按降温按扭，待料温降至45以下，关风机并按容器降，将料斗拉出，将干燥好的物料装袋。将干燥的物料分次移入提升料斗整粒机（30目）整粒过筛，过筛后的物料装入塑料袋，用推车运至内包间，待取样、化验合格后，称重包装，零头料及时填写物料标签放入指定地点托盘，完毕计总重量。需混合的物料按NTY-100移动提升加料机标准操作及维护保养规程(SOP-SB-Y112)将物料及待混合的零头料装入专用混合料斗。7.4.4.2.6混合、包装将过筛完毕后物料及上批零头称重后按NTY-100移动提升加料机标准操作及维护保养规程(SOP-

18、SB-Y112)将物料装入专用混合料斗。按HZD-1000B料斗混合机标准操作规程将物料混合20分钟后出料。将混合后成品放入内衬两层塑料袋的包装桶内，称重（25kg/桶）计总重量，物料存放于待检包装区，填写请验单交质量管理部，零头存放于零头存放处，桶内外分别放置标签。内包装检验合格后开始包装，校正计量器具，仔细检查待包装产品的批号。包装人员认真称量每桶的重量。每批剩余的零头料总重量相加大于500kg时可以一起总混。用拉扣扎口，连同批包装记录一起交给外包装。外包装检查有无上批产品的清场合格证，在包装产品的品名、规格、批号。按照生产指令领取包装需要的标签、合格证。按要求打印标签、合格证。合格证放入

19、包装桶内，标签整齐的贴在包装外。填写好批包装记录，待入库。8.取样计划及可接受标准8.1取样计划:除常规取样外增加加速试验、高温试验的取样，按药典规定留样数量取样，另外增加质控点验证取样，具体如下:8.1.2取样规定:回收丙酮增加不溶物检测，成品按批号每桶取样，左旋碱每袋取样，达到内控原料标准。取样计划表格日期名称取样人岗位检测项目8.1.2取样规定:按成品批号每桶取样，其它也应每桶(或袋)取样达到内控原料标准8.2内控标准成品质量标准:检验项目法定标准内控标准性 状本品为白色或类白色的针状结晶或结晶性粉末；无臭，味苦。在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在氯仿中微溶，在丙酮中极微溶解。熔 点225

20、230比旋度不低于-121.5°鉴 别、应符合规定检查溶液的澄清度应符合规定光吸收A0.20A0.10酸度3.55.03.54.52，3-二氢-6-苯基咪唑2，1-b噻唑盐酸盐0.5%干燥失重0.5%0.4%炽灼残渣0.1%2-亚氨基噻唑烷衍生物应符合规定含量测定98.5%99.0%微生物限度应符合规定8.2.3盐酸左旋咪唑成品检验标准:中国药典2005、USP26、EP5、BP20059.验证结果9.1.1小试研究(成盐PH验证范围加大)序号投料量(克)PH范围得量熔点旋光含量12002-3.522003.5-432004-5结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.2成盐反应

21、终点判断:9.2.1转化率验证批号转化率9.2.2杂质分布(三批附图并注明检测方式)附录结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.3离心机要进行效率验证批号离心机次残留溶剂有机物无机物水份结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.4干燥时间分段取样检测批号温度时间水份%6551015659151365815179.5 浓缩终点控制：批号温度（）真空（Mpa）时间（小时）水份比重含量60-700.06-0.08 246860-700.06-0.08246860-700.06-0.082468结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.6混合均一性验证批号装量时间转速熔点含量外观溶解比色结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.7过筛后晶形、粒度分布9.7.1粒度分布（1）、本公司盐酸左旋咪唑产品有普粉，一次微粉，二次微粉三种。现将粒度分布情况介绍如下： 普粉粒度分布：在841m420m约占20% 在420m150m约占50% 在150m58m约占30%（2）、本公司生产的盐酸左旋咪唑连续三批产品粒度分布表及粒度分布图筛号目数筛孔内径m通过百分比（%）批号批号批号1208412