肝细胞癌分子靶向治疗临床进展

1、肝细胞癌分子靶向治疗临床进展根据WHO统计，近年来全球每年原发性 肝癌的发病率位居所有恶性肿瘤的第 5位，由其所致死亡率居第3位； 每年原发性肝癌的总发病人数超过 50万。原发性肝癌更是中国最常见的恶性肿瘤之一 ，年发病率超过37例 /10万人,为全球之首。手术是目前原发性肝癌的基本治疗手段，而肿瘤分期直接影响患者的预后。相对早期或病灶局限的中晚期患 者可接受手术，肿瘤是否能被根治将直接关系到患者的长期预后及术后生存状况。因此 ，原发性肝癌患者一 旦被确诊后应先考虑行根治性切除术。由于原发性肝癌在发病早期通常没有明显的临床症状，因此大多数患者在确诊时已发展至疾病中晚期，通常无法接受根治性手术治

2、疗。此外，根治手术完成后2年内的肿瘤复发率高达 50%且大多数复发者往往无法再次接受根治性手术。虽然目前全身性化疗、内分泌治疗及射频等治疗手段逐渐被应用于临床，但诸多临床研究结果显示，这些针对晚期肝癌的治疗均属姑息治疗，且远期疗效较差。另外，晚期肝癌患者常伴有肝硬化及肝功能不全的状况，也制约了细胞毒药物的应用。因此，医药界尚未成功研发岀可显著延长晚期尤其是转 移性肝细胞癌患者生存期的全身性治疗药物与方案。有效的全身性治疗药物及治疗手段的研发在晚期肝癌的治疗中具有十分重要的意义。随着对原发性肝癌细胞分子生物学的深入研究，针对肝癌致病机制、肿瘤进展的基础与临床研究均取得了显著进展。基于这些进展而研

3、发的新型治疗药物对于晚期（特别是无法手术的转移性或复发性）肝细胞癌患者的疗效已初露端倪。吴孟超原发性肝癌肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感度较低，大多肝癌有多药耐药基因（MDR-1）的上调，且晚期肝癌患者常伴肝硬化，不健全的肝功能局限了化疗药物的应用。近年来针对肝癌细胞表皮生长因子受体 （EGFR与血管内皮生长因子（VEGF）的基础与临床研究成果不菲，单克隆抗体（MAbs）与酪氨酸激酶抑制剂 仃KI）类的多种靶向治疗药物已相继被用于临床。越来越多的资料显示,Raf激酶及其介导的Raf/MEK/ERK通路在原发性肝细胞癌的肿瘤进展及转移过程中具显著作用，且与诸多生长因子包括EGF VEGF及血小板衍生生

4、长因子（PDGF）等密切相关，因此针对发生肝细胞癌的多靶点进行抑制可能取得更好的疗效。多靶点Raf激酶抑制剂目前已知，所有真核细胞中均存在 Raf/MEK/ERK这一传导通路，其通过Ras、Raf、MEK及 ERK的特异性级联磷酸化将信号由细胞外传入细胞核 ，多种肿瘤细胞均有这一通路的上调。 作为Raf激酶的下游底物 激活的MEK可使ERK磷酸化，而ERK通过作用于多种底物可调节细胞功能。一旦该通路被过度激活，细胞增殖的加速与细胞生存期的延长便可导致肿瘤的形成及发展。临床前研究发现，VEGF PDGF-p、表皮生长因子（EGF）及转化生长因子-a仃GF- a ）等多种生长因子一旦与其同源受体结

5、合以后，即可通过受体酪氨酸激酶自体磷酸化的方式激活 Raf/MEK/ERK通路。Raf激酶有3个同工酶，分别为A-Raf、B-Raf与C-Raf,它们均与细胞增殖、分化、生存、附着及 血管生成的调节密切相关。其中,C-Raf在大多数人体组织中表达，很可能通过调节细胞凋亡的相关因子来 抑制细胞凋亡，因此在肿瘤形成及发展中具重要意义，C-Raf主要存在于富含血管的实体肿瘤（如肝细胞癌）。B-Raf主要在恶性黑色素瘤与乳头状甲状腺癌中突变或过度表达。近期发表的多项临床研究结果显示，首个主要针对Raf激酶的口服多靶点药物一一 索拉非尼（BAY43-9006,sorafenib） 具有较为广谱的抗肿瘤作

6、用。索拉非尼不但可阻断Raf/MEK/ERK通路介导的信号传导,还能够抑制多种受体酪氨酸激酶,其中包括与促新生血管有关的VEGFR-2 VEGFR-3与 PDGFR#及与肿瘤生长相关的c-kit与Flt-3等。临床前试验结果显示，索拉非尼可阻断肝癌细胞内的Raf/MEK/ERK通路,抑制肝癌细胞的新生血管生成并诱导细胞凋亡。索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的疗效目前已获初步证实。Abou-Alfa等的一项H期临床试验，采用索拉非尼单药（400 mg,bid）治疗了 137例无法手术切除的进展期肝细胞癌患者。独立评价结果显示，分别有2.2%与 5.8%的患者经治疗后病情获部分或轻微缓解；33.6%的患者

7、疾病稳定16周；患者的中位疾病无进展时间（TTP）与总生存期（OS）分别为4.2个月与9.2个月；山/ W度不良反应主要包括疲乏（9.5%）、腹泻（8.0%）与手足综合征（5.1%）。该试验还发现，治疗前肿瘤表达高水平 pERK#的TTP较长，提示pERK可能是索拉非 尼治疗的一种有效生物标志物。相比以往针对肝细胞癌的细胞毒药物试验，该项H期试验中的患者生存数据可比性较好。虽然患者入组可能存在选择性偏倚，但该试验的大样本量增加了试验结果的可靠性。鉴于上述H期临床试验的结果，目前已展开了数项山期随机临床试验。一项国际多中心研究（SHARP研究）计划纳入约560例晚期肝细胞癌患者（要求入组患者的E

8、COG卩押分均为02,Child-Pugh 肝 功能分级为A级）并随机给予入组患者安慰剂或索拉非尼（剂量同上）治疗，以验证索拉非尼单药对晚期肝细胞癌的疗效，并评价索拉非尼在改善 OS症状无进展时间、TTP、肿瘤控制率及患者生活质量等指标方面可 能存在的优势。另一项源自亚洲的多中心随机临床试验，以2:1的比例随机给予入组的 222例患者服用索拉非尼（单药治疗，148例）或安慰剂（74例）,旨在研究索拉非尼的安全性与索拉非尼对入组患者OS改善的疗效。目前SHARP研究已完成患者入组,其结果分析已初步证实了索拉非尼对晚期肝癌的疗效，另一项随机试验的最终结果将于2007年总结后发表。抗血管内皮生长因子

9、药物肝癌通常是血管丰富的实体肿瘤 Yamaguchi等的一项研究结果显示，肝癌细胞VEGF表达水平常 较高,这可能是导致肿瘤组织微血管密度较高的原因。多项临床试验结果表明，肝癌细胞的VEGF表达程度与 患者的预后（尤其是生存期）密切相关。因此,VEGF及其受体可能是肝细胞癌的有效治疗靶点贝伐单抗是一种重组人源化抗 VEGF的单克隆抗体,通过与循环中 VEGF勺竞争性结合，阻止VEGF 与相应受体结合，进而阻止肿瘤新生血管的发生。 另外，贝伐单抗可使肿瘤及其周围组织的血管分布正常化 ， 因此可通过降低肿瘤组织间质压而有利于化疗药物的传递。贝伐单抗单药治疗晚期肝细胞癌的疗效已初获证实。Schwar

10、tz等于2005年美国临床肿瘤学会年会上报告的一项I期临床试验结果显示，收治的24例晚期肝癌患者接受贝伐单抗单药治疗后,2例临床部分缓解，17例肿瘤稳定4个月，所有入组患者的中位 TTP为6.4个月。Zhu等于2006年完成并在Am J Clin Oncol上发表的一项H期临床试验，对30例晚期肝细胞癌患者给予贝伐单抗联合吉西他滨与奥沙利铂 (GEMOX-昉案)治疗。结果显示，入组患者经GEMOX-方案治疗 后缓解率约为20%,另有27%勺患者肿瘤稳定,故总有效率约达50%所有入组患者的中位生存期为 9.6个月， 中位疾病无进展生存期(PFS)为5.3个月,3个月与6个月时的疾病无进展率分别为

11、 70%与 48% GEMOX-方 案治疗后最常见的山/ W度不良反应为疲乏、高血压、白细胞减低及短暂的转氨酶升高。上述结果均表明,GEMOX-B方案对晚期肝细胞癌可能具一定疗效，但缺乏相应的随机对照试验。抗表皮生长因子受体药物EGFR与相应配体如EGF TGF-a等结合后，会激活Ras蛋白，并主要通过Ras-Raf-MAPK通路将信 号传递至细胞核内，进而抑制肿瘤细胞凋亡、引起肿瘤细胞增殖、增加新生血管生成、促进浸润及肿瘤转移。 肝癌细胞EGFR/HER-1与TGF-a的内分泌、自分泌与旁分泌机制与肝癌细胞的增殖相关。临床试验已证实,肝癌细胞内普遍存在 EGFR的过度表达，这可能与肿瘤进展及

12、预后不良相关。埃罗替尼是特异的 EGFR酪氨酸激酶三磷酸腺苷竞争性抑制剂，多项临床试验结果提示，其对多种实体肿瘤(如非小细胞肺癌、头颈部肿瘤或 乳腺癌)具一定疗效。近期发表的两项临床试验结果初步证明了 口服埃罗替尼对晚期原发性肝细胞癌的疗效。Philip等的一项H期临床试验中,38例无法手术的晚期原发性肝细胞癌患者口服埃罗替尼(150 mg/d)。结果显示,虽然38例接受治疗的患者中仅 3例(8%)达部分缓解, 但12例(32%)治疗后经6个月随访显示肿瘤无进展。Thomas等在另一项H期临床试验中，对25例无法手术的晚期肝细胞癌患者给予口服埃罗替尼(150 mg/d)治疗后发现,8例(32%

13、)患者于治疗结束后 4个月肿瘤无进展。作用于EGFF的单克隆抗体西妥昔单抗对晚期肝癌的临床疗效尚未得到试验证实。Zhu等在一项H期临床试验中，给予30例晚期原发性肝癌患者西妥昔单抗治疗的初步结果显示，入组患者的中位PFS仅，但各类抗EGFR41天。虽然埃罗替尼对晚期原发性肝细胞癌的疗效已获上述H期临床试验的初步验证 药物在晚期原发性肝细胞癌治疗中的确切疗效目前尚无对照试验结果的证实。治疗建议针对无法手术切除的肝细胞癌迄今尚无标准的系统性治疗方案。尽管包括单药多柔比星（又称阿霉素）以及PIAF（顺铂、干扰素、阿霉素与 5-FU）在内的化疗方案具一定疗效，但患者对治疗的耐受性很差。目前已完成并公布的针对晚期原发性肝细胞癌分子靶向治疗的一系列临床试验结果提示，多种分子靶向治疗药物单药（如索拉非尼）或与化疗药物的联合方案（如GEMOX-方案）对晚期肝癌可能具一定疗