幽门螺杆菌致病机制的最新进展

1、幽门螺杆菌致病机制的最新进展关键词：幽门螺杆菌致病机制进展自1983年Warren和Marshall第一从慢性活动性胃炎患者的胃粘膜活检的标本中分离到幽门螺杆菌(He1icobacterpuIori,HP)以来，国内外对此进行了大量的研究。本文试从致病因素和机制方面探讨HP的消化系统疾病中的作用。1有利于细菌居住的因素螺旋形及鞭毛螺旋形许诺HP在粘液中游动，而不粘附于上皮；鞭毛使其在粘液中有足够的能动性1。磷脂酰乙酸胺GM3神经节首酯及LewisB抗原的特异性依附使HP选择性地定植于胃的粘液分泌上皮细胞1oHP能够阻碍粘膜腺体的结构及功能，增加粘膜的炎症细胞数量，包括淋巴细胞、单核细胞/巨噬细

2、胞，嗜曙红细胞和浆细胞。浆细胞分泌特异免疫球蛋白G或SOGA.HP的很多产物都能够作为炎症的调理素2：多形核白细胞HP合成和分泌FMLP能够引发PMNL的聚集,fMLP所激活的PMNL能够释放降解酶和反映性氧代谢产物，同时伴有免疫复合物和激活和补体。这些分泌的产物能够破坏上皮细胞的功能和粘液层，这有可能致使胃粘膜屏障的功能丧失3；感染时单核细胞能够释放白细胞介素、肿瘤坏死因子和自由氧根4。另外能够引发明显的单细胞及巨噬细胞氧化暴发反映5；可产生粘附因子可能对炎性细胞的趋化移动有阻碍；可产生一种血小板活化因子2。它是一种作用很强的磷脂介质在体内能够增强血小板聚集，释放血管活性胺，趋化中性粒细胞，

3、而且具有强烈的致水肿作用；可产生一种血小板因子，但其具体作用机制不明；低分子量化学吸引蛋白吸引中性白细胞和单核细胞，释放反映性的氧类和白细胞介质。3细胞因子肿瘤坏死因子（DNF）HP菌体可提取的脂多糖类（LPS）致使肿瘤坏死因子的产生6。TXF可引发组织损伤、厌食、蛋白质分解、脂类减少、心内膜下炎症、胰岛素耐受、急性期蛋白释放，还可增加肿瘤转移的发生率。表皮生长因子（EGF）HP在胃癌发生中起作用。一种说明是感染间接地的周到胃新生物的形成，其缘故可能是胃上皮表皮生长因子的表达。EGF可增进小肠上皮的发育可直接作用于壁细胞，抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，在有炎症的窦部粘膜比非炎症窦部粘膜的增殖区或其

4、周围。表皮生长因子的浓度更高。另外，在炎症粘膜中，EGF的表达与淋巴细胞有关，淋巴细胞能够通过细胞毒素的释放而致使胃上皮细胞的表皮生长因子的表达7o4白细胞介质菌体和提取的LPS致使IL-1的产生6.IL-1具有细胞爱惜、抑制胃分泌及胃排空、抑制摄食行为等作用。细胞连同纯化的LPS的细胞中提取的蛋白质都够活化单核细胞，活化后的单核细胞能在其表面表达iL-2受体，IL-2表达的增加,能够增进宿主抵御HP6。取自HP感染的活动性胃炎患者的胃粘膜活检标本的上清液在体外培育，发此刻高水平反IL-62。IL-6具有多种生物学活性，这包括作为第二信号诱发CD4+T细胞分泌IL-2,加速TC细胞的分化,诱导

5、B细胞终末分化，刺激B细胞产生抗体。在归并HP感染的窦部活检标本中有高浓度的IL-8分泌,IL-8是一种潜在的中性白细胞趋化性和激活的肽，也是人类中性白细胞活化肽（NAP-1）8K5脂多糖和表而蛋白质脂多糖能够引发表型的改变、细胞毒素的产生、氧根的形成,而这些又可引发人类单核细胞的激活5。HP表面蛋白质，富含尿素毒酶而不含LPS,刺激HP表型的、转录和功能的改变，以适应高度活化的单核细胞6。6HP相关酶类蛋白酶HP细胞外蛋白酶和脂酶，能容易降解粘膜蛋白和脂类，但这些酶类的活性能够被一种胃肠爱惜因子sulglycotide所抑制lo磷脂酶幽门螺杆菌的溶解物含有磷脂酶，能消化单层磷脂，溶化上皮细胞

6、膜和粘液层，增加粘膜的溶触性1。尿素酶HP的尿素酶可产生氨,它关于真核生物的细胞有毒性作用2。最近的调查指出，组织培育的空泡形成可能归因于尿素酶所产生的氨，而不是hP的细胞毒素9o氨的产生使HP能在胃环境中生存。另外尿素酶所产生的氨与a-酮戊二酸结合形成谷氨酰胺，阻断三羟酸循环，从而减少需氧细胞的ATP合成。7免疫机制关于HP感染引发的免疫反映己成为目前研究中的一个热点。当HP感染涉及粘膜时，能引发致使癌症生长的免疫反映。己有研究以为，用抗菌素医治患者合其清除HP,能阻止某些初期类型的胃癌。淋巴细胞及浆细胞，HP感染时，B和T淋巴细胞都显现，但生在T细胞中，那些产生CD8标志物的显现过度表达2

7、。淋巴细胞和浆细胞能够分泌IGG和IGM1o抗体的产生从混合性胃腺癌和HP相关的慢性胃炎患者中分离出两种单克隆IGM抗体，抗体103/51和105/79抑制肿瘤细胞的粘附。抗体刺激胃癌细胞，增进它们的增殖。同时可能在由胃癌前状态演变成肿癌中起作用。但这还需要进一步的证明。FORMAN博士和同事得出结论：与对照相较，那些随后进展为胃癌的患者中存在着较高的特异性HPIGG,有可能这些抗体的产生起初是由能致使慢性胃炎的细菌抗原所刺激10o胃癌患者中HP感染的最好标志物可能是IGGo有人发觉央小凹上皮水平正常情形下由PAS阳性细胞特异性定植的位置/HP阳性的慢性浅表性胃炎或正常胃粘膜中没有发觉11。感

8、染时，活化的单核细胞能在其表面表达hLA-DRo在体外HP感染在胃上皮细胞的表而刺激HLA-DR的表达2。HLA-DR表达能够增进有关的HP抗原的表达这是对hP免疫应答中的一个关键步骤，随且产生HP特异性抗体6。8泌酸机制壁细胞HP感染时，壁细胞内显现脂质小滴，细胞内水肿和分层体，同时对胃泌素的刺激反映减弱2。胃泌素HP感染能够干扰胃泌素-盐酸的内环境恒定。在HP感染患者中正常胃酸水平似乎并无减少胃泌素的产量。可能是HP所产生的。氨能够中和G细胞或生长抑素分泌细胞的临近环境；慢性窦部炎症能够上调胃泌素产量2o细胞浆中胃泌素MRXA翻译水平的增加和浆膜中胃泌素释放的增加可能致使HP阳性患者中的高

9、胃泌素血症12。而胃泌素能够增进胃癌细胞的增殖，刺激胃癌生长2。生长抑素在HP感染患者中，除窦部D细胞密度的减少外，D细胞中生长抑素的合成抑制也可能使窦部生长抑素减少，生长抑素的缺乏可能致使高胃泌素血症12。另外，生长抑素作为抑制因子不仅可抑制内分泌细胞的激素产生，还能够抑制细胞增殖的有丝割裂。9粘膜-粘液屏障HP产物连同细菌的增殖对胃粘液有溶解作用，可致使胃粘膜表面的粘液凝胶层变薄，粘液颗粒结构异样和分泌方式的改变13。部份患者显现腺体的萎缩，另外由于HP尿素酶分解尿素释放出氨，从而致使上皮细胞的更替加速，球形/椭圆形微胶粒的合成受损，因此粘液的生物合成时刻缩短。但这种结构的损害是有限的。因

10、为细胞的更替第一是由HP感染水平而后由尿素的底物所限制14o肃除HP后，浅表粘膜的损害和粘液的减少都明显地减弱15。10亚硝基化合物的合成HP感染可引发胃酸分泌的减少、胃腔内HP增高，这有利于胃内其它细菌的生长。这些细菌可能致使硝酸盐转变成亚硝酸盐，有助于致癌的亚硝酸胺的形成16。11自由基过氧化氢酶，该酶使HP在胃粘膜和吞噬细胞空泡中生存，免受H202的作用1。HP组分能够阻碍氧根代谢的细胞内途径。过氧化氢酶能够在这条途径中充当清除剂。超氧化物歧化酶（SOD）HP感染时，胃液中铜锌过氧化物歧化酶显著降低，LPO那么明显增高，提示清除自由基能力减低，引发细胞过氧化损伤而诱发癌变。超氧化物及过氧

11、化物：慢性炎症细胞产生超氧化物和氮的氧化物，能够形成反映性的氧类和亚硝酸胺，有致癌作用。维生素CHP感染患者胃液中维生素C水平是下降的，而维生素C是一种抗氧化剂，能够阻止胃中亚酸酸胺的形成。12细胞毒素HP最成心思的特点是所谓的“空泡形成细胞毒素”。这种87KDA蛋白在65%的HP菌株中表达，而且在上皮细胞中形成空泡。几乎所有HP相关的十二肠溃疡的患者均有能形成空泡的细胞毒素的分离菌株。细胞毒素的蛋白基因是所谓Vaca,己经被Cover等克隆。Vaca基因在所有HP中均有表达，可是仅有65%分离株中产生活性蛋白。细胞毒素有可能在胃癌及癌前病变中起作用。细胞毒素相关基因A,或是CAGA是一种12

12、7KDA的蛋白。cAGA是空泡形成毒素作用的一种标志物，CAGA基因只有在VACA细胞毒素作用存在的情形下表现，毒素的抗体几乎在所有十二指肠溃疡患者中显现。理论上讲，CACA抗体的缺乏意味着十二指肠溃疡不能形成7o13胆汁酸胆汁转流术后，HP可在残胃再定殖。HP造成的低胃酸使其它细菌繁衍和胆汁返流（BillrothII式术后较I式为严峻）。使残胃更易进展为残胃癌。14细胞的更替与增殖HP感染可能致使细胞更替及增殖，在过增殖状态中，内生的突变能够增进基因的损伤，这种损伤积存最终能够致使肿瘤的转变，肃除HP以后，代表细胞复制的PCXA（增生的细胞核抗原）标记细胞明显减少，这种清除后的状态超级类似于

13、正常胃粘膜，这也验证了感染后的粘膜处于一种过增殖状态15o15细胞核及染色体细胞核转变HP清除后，AgNOR（银染核仁组成区）核均数显著的下降，而多核细胞浸润与AgNOR数呈正相关，多核细胞可改变细胞核DNA氧化反映的能力。这在增加胃癌的危险性中起重要作用19。损害HP代谢产物产生的多种酶类和毒素造成细胞DNA损害,继而招致一些基因抑制物减弱和癌基因表达，产生内源性突变物，通过复制错误，基因突变致癌。多形核白细胞能够引发氧化暴发，从而致使DNA损害。基因改变胃癌、肠化生和不典型增生的各类病变中HP阳性患者中的p21和p53的表达均明显高于HP阴性患者，说明HP感染时ras-p21和抑癌基因p5

14、3突变体的产物可能通过不同途径协同起到致癌作用17,20oHP感染后易于发生C-Ha-ras第十二位点突变，提示HP感染与ras基因活化有关21。以上从15个方面探讨了HP在胃肠道良恶性病变中致病因素和机制，这方面的研究工作，正在深切进行，最近又提出HP与热休克蛋白、一氧化氮、维生素A等与醇结合蛋白（RBP）有关。可是HP在胃肠道疾病中究竟起多大作用，其直接的致病机制等还有待于以后的工作中解决。现代分子生物学技术的进展有望为这些问题的解决开辟一条新的途径。参考文献Martinj,1992,102:720-727CMooney,1991,32:853-857SalimAsInternMed,1993,32:359-364VWeEHMai,1992,103:1747-1753JECrabtree,FormanD,1991,302:1302-1304JGFox,GianniTdstino,90:332-333MoaheuAumiietalAmJGastroenterol.,1994,89:1515-1519SarosiekJetalAmJGastroenterol.,1991,86-729RLSidebothametalTheLancet,1990,335:193-195Fe