阿司匹林临床应用的是与非

1、阿司匹林临床应用的是与非 1853 夏尔.弗雷德里克合成了乙酰水杨酸(水杨酸+醋酐) 1897 费利克斯.霍夫曼再次合成，并用于治疗风湿性关节炎，获显效 1898 正式上市，发现抗血小板聚集作用 1899 取名阿司匹林，将 阿司匹林及水杨酸衍生物与醋酸纤维素等含羟聚合物熔融酯化（长效） 阿图尔。艾兴格林（著名犹太化学家）阿司匹林的研发历史 解热，镇痛，消炎 抗血小板聚集 促尿酸排泄 胆道驱虫 其他：预防胃肠道肿瘤，工业用途阿司匹林的药理作用 阿司匹林广泛应用于心脑血管疾病患者及外周血管病变等高危人群 病理特点：动脉粥样硬化，斑块破裂继发血栓形成 静脉血管内皮损伤，血小板聚集 心血管临床应用动脉

2、粥样硬化的形成Taylor. Curr Hypertens Rep. 1999;1:96-101.巨噬细胞聚集动脉粥样硬化血压升高活性氧簇增加血管壁压力促炎性状态血管内皮损伤各种原因导致内皮细胞功能障碍，为动脉粥样硬化的形成提供了土壤N Engl J Med 2001;345:1337-40.动脉粥样硬化的形成过程Int J Epidemiol 2002; 31:1129-34炎症是连接内皮损伤和动脉粥样硬化的桥梁高血压RAAS激活 内皮功能障碍启动动脉粥样硬化进程炎症因子的表达和激活炎症细胞浸润氧化应激Med Hypotheses. 2005;64(5):925-9.动脉粥样硬化发展到一定阶

3、段后将无法逆转Nat Rev Cardiol.2011 Oct 25;9(5):267-75预防阶段可逆转阶段延缓阶段CVD和慢性肾脏疾病常伴随发生，即“心肾事件链”，分3个阶段，即预防、可逆转及延缓，在前两个阶段通过有效的手段可预防和逆转疾病的发生，但当发生至第三阶段时，即使积极地治疗高血压和心血管危险因素，这种晚期干预仅能延缓心血管或肾脏事件的发生 阿司匹林有效抑制血管炎症因子n=5Circulation 2002, 106:1282-1287: 评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠血管炎症作用 2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安

4、慰剂或阿司匹林（30 mg/L)治疗*P0.001n=5抑制（百分比）sICAM-1MCP-1TNF-IL-12p40安慰剂阿司匹林100500LDL：低密度脂蛋白阿司匹林的抗血小板作用白细胞Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012 Aug;26(4):e1-e13AA：花生四烯酸；cPLA2：磷脂酶A2；COX-1：环氧化酶-1；COX-2：环氧化酶-2；PGG2：前列腺素G2 ；PGH2：前列腺素H2；TXS：血栓素合成酶；TXA2：血栓素A2；PGI2：前列环素；PGF2：前列腺素F2；PGE2：前列腺素E2 ；PGD2：前列腺素D2；5-LO：5-

5、脂氧化酶；15-epi-LXA4：阿司匹林诱生型脂氧素A4 环氧化酶(COX)是花生四烯酸代谢生成血栓素A2(TXA2)和前列腺素H2(PGH2)的限速酶 阿司匹林通过抑制COX1减少TXA2生成，增加PGH2的合成。阿司匹林的抗血小板作用 COX-1是结构酶，介导生理性前列腺素类物质形成。血管内皮细胞的前列环素(PGI2)合成酶，将COX的代谢产物PGH2转变为PGI2，是活性最强的内源性血小板抑制剂，抑制ADP、胶原等诱导的血小板聚集和释放。阿司匹林的抗血小板作用 COX-2是诱导酶，在炎性细胞因子的刺激表达倍增，在炎症部位促使炎性前列腺素类物质的合成，可引起炎症反应、血小板内的血栓素A2

6、(TXA2)合成酶可将COX的代谢产物PGH2转变为TXA2，有强烈的促血小板聚集作用。阿司匹林的抗血小板作用 血小板产生的TXA2与内皮细胞产生PGI2的之间的动态平衡是机体调控血栓形成的重要机制。阿司匹林的抗血小板作用阿司匹林的抗血小板作用 阿司匹林有效抑制血管炎症因子n=5Circulation 2002, 106:1282-1287: 评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠血管炎症作用 2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林（30 mg/L)治疗*P0.001n=5抑制（百分比）sICAM-1MCP-1TNF-IL-1

7、2p40安慰剂阿司匹林100500LDL：低密度脂蛋白阿司匹林改善患者血管内皮功能FMD（%）Clin. Cardiol. 24, 705-709 (2001)18例高血压患者服用162mg/d阿司匹林8周，评估阿司匹林对高血压患者内皮功能的作用 FMD: 血流介导的舒张功能， 用于评估血管内皮功能P0.0004阿司匹林稳定动脉粥样硬化斑块n=10n=10巨噬细胞*P0.05平滑肌细胞胶原含量57%77%23%Circulation 2002, 106:1282-1287:*稳定斑块：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少使用阿司匹林治疗后，斑块组成发生显著变化：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬

8、细胞减少巨噬细胞（病变面积%）4030201007.55.02.50.07550250平滑肌细胞（病变面积%）胶原（病变面积%）安慰剂阿司匹林 阿司匹林减少动脉粥样硬化斑块面积Circulation 2002, 106:1282-1287 评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠斑块组成、动脉粥样硬化形成的作用 2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林（ 30 mg/L加入饮用水中，隔天一次)治疗*P=0.001n=9n=9主动脉病变区域（%）20100安慰剂阿司匹林结果显示阿司匹林显著降低主动脉粥样硬化病变区域LDL：低密度脂蛋

9、白阿司匹林早期开始并作用于动脉粥样硬化全程，可使患者全面获益高血压 血脂异常 糖尿病 吸烟 肥胖 冠心病家族史 50岁以上 心肌梗死 卒中 心血管死亡阿司匹林抑制血管炎症因子2抗氧化应激3保护血管内皮功能4促进NO释放5抑制平滑肌细胞增殖6逆转血管重构7减少斑块面积2稳定斑块2抑制血小板激活1减少心血管事件阿司匹林是具有预防心脑血管疾病首次发生适应症的抗血小板药物1.Heart Vessels (2011) 26:2672732.Circulation. 2002;106:1282-12873.J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 2003; 8(1):61-69

10、4.Clin. Cardiol. 24, 705-709 (2001)5.British Journal of Pharmacology (2004) 143, 1591656.Circulation 2000, 102:2124-21307.Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2009) 36, 16216850-80岁高血压患者，在降压治疗的基础上，阿司匹林75mg/d vs.安慰剂，目标DBP分别为90mmHg， 85mmHg， 80mmHgHOT:高血压患者使用阿司匹林一级预防显著降低CV风险p=003p=000

11、2糖尿病伴高血压患者使用阿司匹林一级预防显著降低CV风险与全人群相似降低的风险(%)Lancet 1998; 351:175562.主要心血管事件：心肌梗死、卒中、心血管死亡N= 18790随访3.8年HOT23护士健康研究显示,阿司匹林一级预防心血管事件长期服用 更多获益Arch Intern Med.2007;167:562-572.全因死亡风险降低%Lancet 2009; 373: 184960 ATT:抗栓协作组抗栓协作组6个一级预防试验个一级预防试验; N=95000例受试者例受试者; 阿司匹林阿司匹林 vs.安慰剂安慰剂 一级预防一级预防：ASAASA显著减少显著减少高危高危人群

12、人群心脑血管心脑血管病病发生率发生率Lancet 2009; 373: 184960 ATT:抗栓协作组抗栓协作组16个二级预防试验个二级预防试验; N=9096例受试者例受试者; 阿司匹林阿司匹林 vs.安慰剂安慰剂 二级预防二级预防：ASAASA显著显著减少心脑血管减少心脑血管事件事件发生率发生率 胃肠道反应及出血 治疗剂量可造成2岁以下儿童代谢性酸中毒 胎儿致畸作用 溶血性贫血加重 自发性眼前房出血 高龄患者血栓与出血风险并存 肝肾功能不全时会加重阿司匹林不良反应 人群发生率845%，多见于女性，或高龄患者 COX2在病理作用下被激活，诱导生成的PGH2不受阿司匹林影响，继而生成TXA2

13、 AR患者的有核细胞中COX2表达增加1020倍。阿司匹林抵抗Lancet 2009;373:184918602009ATT荟萃分析6个一级预防试验，95000例低危患者，660000人每年心血管事件（%/年）主要主要冠脉事件冠脉事件非致死性非致死性心梗心梗任何严重任何严重血管性事件血管性事件缺血性缺血性卒中卒中 出血出血 获益风险P0.01 阿司匹林一级预防的获益远远大于风险指南推荐高血压患者应接受包括抗栓治疗的综合干预措施降压调脂抗栓阿司匹林综合干预2010 中国高血压防治指南国内外指南推荐年龄大于50岁或心血管高危高血压患者使用阿司匹林进行一级预防高血压控制在150/90mmHg以下，合

14、并下列条件之一：年龄50岁、有靶器官损害、糖尿病，应服用阿司匹林75-100 mg/d中国心血管病预防指南对于年龄大于或等于50岁的无心血管疾病人群，建议使用小剂量阿司匹林75-100mg/d（2B）。ACCP92010 中国高血压防治指南高血压伴糖尿病、心血管高风险者，可用小剂量阿司匹林（75-100mg/d）进行一级预防合并肾功能减低或心血管高危患者可考虑使用阿司匹林（ a， B）ESH/ESC高血压指南20133150岁以上高血压合并任意一项危险因素属于高危人群2010 中华心血管病防治指南阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 中国专家共识

15、2005建议下列髙危人群应用阿司匹林（建议下列髙危人群应用阿司匹林（75100mg/d）进行一级预防）进行一级预防2005 中国专家共识建议下列髙危人群应用阿司匹林（建议下列髙危人群应用阿司匹林（7575100mg/d100mg/d）进行一级预防）进行一级预防2005 中国专家共识阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 中国专家共识2005建议下列髙危人群应用阿司匹林（建议下列髙危人群应用阿司匹林（75100mg/d）2005 中国专家共识阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 中国专家共识2005血脂

16、紊乱、吸烟、肥胖、血脂紊乱、吸烟、肥胖、50岁、岁、早发心血管疾病家族史（男早发心血管疾病家族史（男55岁、女岁、女65岁岁)建议下列髙危人群应用阿司匹林（建议下列髙危人群应用阿司匹林（75100mg/d）进行一级预防）进行一级预防2005 中国专家共识阿司匹林在动脉硬化性心血管阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用疾病中的临床应用 中国专家共识200536阿司匹林规范应用，更多获益长期服用剂量100mg/d (75-150mg/d) 推荐剂量精确肠溶剂型 最佳剂型在医生指导下长期服用 推荐疗程适宜人群高血压患者50岁中华心血管病杂志2011年1月第39卷第1期中华心血管病杂志2006年3

17、月第34卷第3期中国实用乡村医生杂志 2007年第3期（第14卷）小结 阿司匹林的出血风险不容忽视，注意阿司匹林抵抗阿司匹林的出血风险不容忽视，注意阿司匹林抵抗阿司匹林临床应用历史悠久，有解热，镇痛，抗炎，抗血栓等多种药理作用，疗效显著在动脉粥样硬化，心脑血管疾病防治中，以及外周血管病变治疗中都扮演重要角色感谢关注!感谢关注！阿司匹林的抗血小板作用 阿司匹林有效抑制血管炎症因子n=5Circulation 2002, 106:1282-1287: 评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠血管炎症作用 2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林（30 mg/L)治疗*P0.001n=5抑制（百分比）sICAM-1MCP-1TNF-IL-12p40安慰剂阿司匹林100500LDL：低密度脂蛋白阿司匹林改善患者血管内皮功能FMD（%）Clin. Cardiol. 24, 705-709 (2001)18例高血压患者服用162mg/d阿司匹林8周，评估阿司匹林对高血压患者内皮功能的作用 FMD: 血流介导的舒张功能， 用于评估血管内皮功能P0.0004 阿司匹林减少动脉粥样硬化斑块面积Circulation 2002, 106:1282-1287 评估阿