放疗在淋巴瘤中的运用马胜林

1、放疗在淋巴瘤中的运用杭州市第一人民医院 马胜林过去的 10 多年，恶性淋巴瘤的研究取得了巨大进展，分子生物学和免疫学的进展产生 了新的淋巴瘤组织病理分类， 加深了对淋巴瘤的认识， 单抗的靶向治疗大大改善了淋巴瘤的 生存率，但是由于其费用昂贵， 且淋巴瘤异质性大，并非所有病人都受益。 放射治疗是恶性 淋巴瘤的传统治疗方法，适应性广，仍有重要的地位。1、霍奇金淋巴瘤（ HL ）HL 是可以治愈的恶性肿瘤。从上个世纪 70 年代开始，扩大野照射成为早期 HL 有效的 治疗方法。单纯扩大野放疗 全淋巴结照射（ TNI ），次全淋巴结照射（ STNI ） 的引入，使 早期HL的10年无病生存（DFS）率

2、、总生存（OS）率分别达 69%82%和85%93%。 因此放疗是早期 HL 的根治性治疗手段之一， 但相关远期并发症也促使人们开展了一系列研 究。1 、 1 早期霍奇金淋巴瘤HL 是可以治愈的恶性肿瘤。从上个世纪 70 年代开始，扩大野照射成为早期 HL 有效的 治疗方法。单纯扩大野放疗 全淋巴结照射（ TNI ），次全淋巴结照射（ STNI） 的引入，使 早期HL的10年无病生存（DFS）率、总生存（OS）率分别达 69%82%和85%93%。 因此放疗是早期 HL 的根治性治疗手段之一， 但相关远期并发症也促使人们开展了一系列研 究。早期经典 HL 的预后因素包括患者淋巴结受侵部位数目、

3、年龄、大肿块和B 症状等，根据这些预后因素可将患者分为预后较好与预后不良两组。比较综合治疗与单纯放疗对In期HL疗效的随机对照研究证明，综合治疗可改善DFS，但未能改善 OS。同样，几项大型随机对照研究显示，与单纯化疗相比，综合治疗可改善预后较好早期HL 和儿童 HL 患者的DFS，但对OS无影响。而对于预后不良早期HL患者，综合治疗既能改善患者DFS，也能改善 OS。对于早期 HL 患者的综合治疗，只须采用受累野照射，而不须应用扩大野照射。扩大野 照射主要包括斗篷野照射、 STNI 和 TNI 。受累野则是指一个区域，而非具体的淋巴结，其 照射范围应包括受侵部位的整个淋巴区域。 目前，共有

4、4 项随机对照研究比较了在相同化疗 方案和化疗周期前提下扩大野照射与受累野照射的疗效。结果均显示， 两种方式无论在无进展生存（PFS）还是在OS上都无显著差异，但受累野照射组的急性毒性反应发生率显著低 于扩大野照射组。近期，在新英格兰医学杂志 （N Engl J Med ）上发表的GHSG HD10研究，将预后较 好的1370例In期HL患者随机分为 ABVD方案（多柔比星+博来霉素+长春碱+达卡巴 嗪， 2 个或 4 个周期） +受累野照射（ 20 Gy 或 30 Gy） 4 组。结果显示， 4组的 5 年无治疗 失败生存率、 OS 率均无显著差异。近期发表在 J ClinOncol 上的

5、GHSG HD11 研究，将预后 不良的1395例In期HL患者，随机分为4个周期化疗（ABVD或BEACOPP ） +受累野 放疗（ 20 Gy 或 30 Gy） 4组。结果显示， BEACOPP 方案的使用没有显著提高这类患者的疗 效。因此， 4 个周期 ABVD 化疗+受累野 30 Gy 放疗仍是早期预后不良 HL 的标准治疗。1、2 晚期霍奇金淋巴瘤晚期霍奇金淋巴瘤（HL ）的治疗主要以化疗为主，ABVD方案（多柔比星+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪）是标准化疗方案，该方案的完全缓解（CR）率可达75%以上。尽管如此， 约 30%左右的晚期 HL 患者在治疗后出现复发或进展。 因而， 有必

6、要探讨一下对于化疗后达 CR 的晚期 HL 患者， 放疗是否能够提高局部控制率？另外， 对于化疗后取得部分缓解（PR）以及治疗前为大肿块的患者，放疗又扮演了什么样的角色？化疗后CR患者：GELA H89研究将化疗后达 CR的晚期HL患者随机分为同样方案化 疗2个周期组或30 Gy次全淋巴结放疗组，而 GHSGHD3研究则探讨了小剂量（20 Gy）受 累野放疗的加入对化疗后达 CR 者的意义。 两项研究得到了类似结论： 对于化疗后达 CR 的 晚期 HL 患者，辅助性放疗并未带来显著的生存获益。化疗后 PR 及治疗前大肿块患者：多项前瞻性或回顾性分析显示，对于化疗后达到PR及治疗前为大肿块的晚期

7、 HL 患者，辅助放疗能显著改善其无病生存（DFS） 。其中最具代表性的研究是来自欧洲癌症研究与治疗组织（ EORTC） /皮埃尔 -玛丽-居里研究组（ GPMC） 的研究。该研究共入组405例临床川W期 HL患者，在采用MOPP （氮芥+长春新碱+丙卡 巴肼+泼尼松）/ABV （多柔比星+博来霉素+长春碱或长春新碱） 方案化疗后，PR率为37%。 其中，90%达到PR的患者继续接受受累野照射。结果显示，患者的 5年DFS率、OS率分 别可达 75%和 87%。可见，放疗对于 MOPP/ABV 化疗后达 PR 的晚期 HL 患者有显著的生 存益处。此外，对于治疗前大肿块晚期HL患者，一项美国西

8、南肿瘤学研究组（SWOG）的研究显示，辅助放疗能显著改善其DFS，可将5年DFS率从57%提高到75%。2、早期 12 级滤泡性淋巴瘤（ FL）WHO/REAL 淋巴瘤分类建议，根据中心母细胞数量，将 FL 在病理组织学上分为 3级。 放疗是In期12级FL的标准治疗。In期 12级FL接受单纯根治性放疗后的 10 年无进展生存（PFS）率为40%60%, 10年总生存（OS）率为50%80%，肿瘤10年后 极少复发（低于 10%）。但目前对最佳的照射野与照射剂量仍存在争议。回顾性分析显示，In期12级FL接受局部受累野、扩大野及全身淋巴结照射均能获得超过95%的局部控制率，3种照射范围的 5

9、、10、15年PFS率分别为37%94%、37%82%及40%75% , 5、 10、 15 年 OS 率分别为 73% 93% 、 46%79%及 40%62%。受累野照射的局部复发 率稍高，但扩大野照射并未提高 OS 率，而且增加了毒性反应。 放疗失败多发生在治疗后 2 5 年，且主要为远处复发。EORTC开展的目前唯一一项川期随机对照临床研究，比较了小剂量全身淋巴结照射+受累野照射或受累野照射的远期疗效， 结果暂未公布。 鉴于此， 目前倾向于推荐局部受累野 放疗。 FL 对放疗敏感，呈较明显的剂量效应关系。研究表明，剂量偏小可导致受照射野内 复发，剂量偏大不能提高局部控制率。目前一般认为

10、，亚临床病灶合适的照射剂量为2530 Gy，肉眼可见病灶的剂量为3640 Gy。目前仍不能明确放疗中加入化疗能否提高早期低度恶性淋巴瘤患者的生存率。多项随机对照研究均未发现In期低度恶性淋巴瘤受累野照射中加入化疗后患者os率有显著差异，但大部分研究的样本量较少。3、弥漫大 B 细胞淋巴瘤（ DLBCL ）1980年以前，局限期DLBCL的标准治疗为剖腹手术后扩大的淋巴结区域放疗，1期、 n期患者的5年生存率分别为 50%和20%。因此，早期DLBCL即使不能或不适合接受化疗， 仍然可能通过放疗得到根治。3、 1 综合治疗（化疗 +受累野放疗）随着化学药物的发展和大家对疾病认识的不断深入，局 限

11、期 DLBCL 的标准治疗已发展为化疗后受累野放疗的综合治疗。 这一标准治疗模式是基于 多项川期临床研究（SWOG 8736、ECOG 1484、LNH-93-1和LNH-93-4 ）和大宗病例回顾 性分析的结果而确立的。SWOG 8736研究该研究是最早发表的探讨化疗后受累野放疗的川 期临床研究，目的是为了观察放疗的加入能否减少化疗的周期数。研究入组了401 例患者，将其随机分成 8 个周期单纯化疗组或 3 个周期化疗后受累野放疗组。结果显示，综合治疗 组的5年无进展生存（PFS）率和5年总生存（OS）率都显著优于单纯化疗组。而2001年发表在血液（Blood ）杂志上的该研究的长期随访结果

12、显示，综合治疗组的远处失败病例 数增多，但是两组 7 9 年 OS 率无显著差异。而在毒性反应方面，单纯化疗组的致死性毒 性反应（包括骨髓抑制和左心室功能不全）的发生比例更高。ECOG 1484 研究 ECOG 1484 研究比较的是放疗的加入能否改善化疗的疗效， 两组使用 了相同的充分化疗。 基于此，该研究的结果对评估放疗在 DLBCL 化疗后巩固治疗中的作用 更有参考意义。结果显示，综合治疗组的10年PFS率显著高于单纯化疗组，但综合治疗组的远期死亡率较高（可能与治疗并发症有关） ，故两组在 OS 上无显著差异。本研究说明， 化疗中加入放疗后能减少疾病复发、改变失败模式。基于ECOG 14

13、84 研究和之前的 SWOG8736 研究，目前美国国立综合癌症网络（ NCCN ）指南对非巨块型局限期 DLBCL 推荐 3 个周期化疗 +局部区域放疗或 68 个周期化疗±受累野放疗。 LNH-93-1 、 LNH-93-4 研究 LNH-93-1研究选取了 60岁以下无国际预后指数（IPI ）不良预后因素的局限期DLBCL患者，随机给予大剂量密度方案单纯化疗或 3 个周期 CHOP 方案化疗（环磷酰胺 +多柔比星 + 长春新碱 +泼尼松） 加受累野放疗。 LNH-93-4 研究则选取 60岁以上无不良预后因素的病例， 在 4 个周期 CHOP 方案化疗后加或不加受累野放疗。虽然

14、上述两项研究的结果都是阴性，但因为研究存在的一些不足而受到了质疑。例如， 两项研究的质量控制不够理想， 生存数据 与其他研究的数据相比差别很大。 而且 LNH-93-1 研究所使用的剂量密集 ACVBP 方案（多柔比星 +环磷酰胺 +长春地辛 +博来霉素 +泼尼松）， 因为毒性反应大而难以被推广。 大宗病例回顾性分析目前最大宗病例回顾性分析显示， 化疗 中放疗的加入可显著提高长期疾病特异性生存率和 OS 率。这项大宗病例回顾性分析纳入的 是监测、流行病学和最终结果 （SEER）数据库中1988-2004年确诊的局限期 DLBCL患者， 共有 13420 例患者具有完整的预后资料和随访信息。结果

15、显示，放疗的加入使 5 年、 10年、 15年疾病特异性生存率的绝对值分别提高了 3.6%、 2.8%和 4.3%，中位 OS 期延长了 12 个 月，5年、10年、15年OS率的绝对值分别提高了 4.4%、2.5%和3.7%。3、2 靶向药物联合化疗 + 放疗多项川期临床研究的结果证实，利妥昔单抗（R）联合化疗可以进一步提高DLBCL患者的生存率，已经成为DLBCL的标准治疗方案。近期，在临床肿瘤学杂志（J Clin Oncol ） 上发表的一项研究，探讨了局限期 DLBCL 患者在接受 R-CHOP 方案治疗后是否还须进一 步接受放疗。结果显示，对于R-CHOP方案治疗后达到完全缓解（CR

16、）的患者，进一步给予受累野放疗可显著改善其 OS 和 PFS。4、早期结外 MALT 淋巴瘤边缘带淋巴瘤为一组异质性疾病，主要包括结外、 结内、 脾边缘带淋巴瘤， 其中结外边 缘带淋巴瘤即结外黏膜相关淋巴组织（ MALT ）淋巴瘤。结外 MALT 淋巴瘤占所有 B 细 胞淋巴瘤的7%8%，胃肠道是其最常见的原发部位，约占所有病例的50%。这里仅介绍早期胃 MALT 淋巴瘤的治疗原则及放疗在其中的地位。研究证实，90%以上的胃MALT淋巴瘤的发生、发展与幽门螺杆菌（ Hp）感染密切相 关。早期胃MALT淋巴瘤的治疗方法包括抗 Hp治疗、手术及放疗。对于IE期胃MALT淋巴瘤，若Hp阳性则首选抗

17、Hp感染治疗，完全缓解（CR）率为60%100%，平均约为 80%。大部分病例在治疗后 12个月内获CR, CR后复发率低于10%。目前，手术已不再是 胃 MALT 淋巴瘤的主要治疗手段，仅限于发生肿瘤合并胃穿孔或急性出血等急症情况时应 用。放疗是早期胃 MALT 淋巴瘤的主要治疗手段。胃 MALT 淋巴瘤对放疗敏感，且放疗能 保留患者胃功能， 改善其生存质量。 胃 MALT 淋巴瘤的放疗适应证主要包括抗 Hp 治疗无效， Hp阴性I E期，或n E期以上，或伴有t （ 11;18） （q21;q21）染色体易位或转化的患者。放 疗已成为I E、n E期胃MALT淋巴瘤的根治手段之一，且多采用

18、受累野照射，包括全胃及 胃周围和区域淋巴结区域，剂量为3036 Gy。美国国立综合癌症网络（NCCN ）指南推荐，对于早期非巨块型胃 MALT淋巴瘤，临床I E期、Hp阳性病例可接受抗 Hp治疗3周，同时应用H2受体阻滞剂3个月后通过内窥镜 进行病理和 Hp 检查：若淋巴瘤和 Hp 感染均转阴性，则随访观察；若 Hp 仍阳性，但淋巴 瘤转阴性或淋巴瘤阳性而病情稳定，可考虑选用二线抗菌素治疗3周；不管 Hp 阳性还是阴性，淋巴瘤未控制或疾病进展时必须考虑放疗。对巨块型IE期、n E期或Hp阴性患者首先考虑放疗。对于川W期患者，若合并胃肠道出血、大肿块、在过去6个月内病变进展、有症状、危及器官功能或患者要求治疗，则应考虑化疗或放疗。5、早期蕈样霉菌病（ MF ）MF 是最常见的原发皮肤 T 细胞淋巴瘤。 放疗是早期 MF 重要、 有效的治疗方法。 MF 对 放疗高度敏感。1.0 Gy的照射剂量即可使肿瘤发生部分退缩。单纯放疗的近期 CR率及远期疗效与 T 分期密切相关。 对 T1 病变进行局部或全身皮肤电子线照射， CR 率可达 80%以上， 5年无复发生存率为 40%60%，而T4病变的CR率仅为20%30% , 5年无复发生存率 低