危险因素到管理动脉粥样硬化

1、 既往他汀类药物适应症范围：既往他汀类药物适应症范围：高胆固醇血症，或冠心病高胆固醇血症，或冠心病+高胆固醇血症高胆固醇血症适应症适应症立普妥立普妥普拉固普拉固可定可定舒降之舒降之来适可来适可冠心病冠心病+高胆固醇血症高胆固醇血症高胆固醇高胆固醇血症血症原发性高胆原发性高胆固醇血症固醇血症纯合子家族纯合子家族性高胆固醇性高胆固醇血症血症n高胆固醇并无症状高胆固醇并无症状 胆固醇升高不同于高血压，其本身没有直接症状，胆固醇升高不同于高血压，其本身没有直接症状，不易察觉不易察觉n以以LDL-C作为冠心病他汀治疗评估标准易误解作为冠心病他汀治疗评估标准易误解 他汀治疗就他汀治疗就“管箭头管箭头”，冠

2、心病患者，冠心病患者“箭头箭头”消失消失后常常随意停用他汀后常常随意停用他汀 胆固醇水平正常的冠心病患者启动他汀时面临胆固醇水平正常的冠心病患者启动他汀时面临“超超适应症的尴尬适应症的尴尬”是冠心病从控制危险因素治疗是冠心病从控制危险因素治疗迈向管理动脉粥样硬化的重要进步！迈向管理动脉粥样硬化的重要进步！Ann Intern Med. 1961; 55:33-50n年龄年龄n性别性别n种族种族n家族史家族史n不可改变不可改变n血脂异常血脂异常n高血压高血压n糖尿病糖尿病n肥胖肥胖/超重超重n吸烟吸烟n高盐饮食高盐饮食n缺乏体力活动缺乏体力活动n可改变可改变联合降压、降胆固醇、抗血小板联合降压、

3、降胆固醇、抗血小板冠心病冠心病 50%长期阿司匹林长期阿司匹林冠心病冠心病 1/5降压降压降胆固醇降胆固醇抗血小板抗血小板收缩压收缩压10mmHg冠心病冠心病 1/6TC1mmol/L冠心病冠心病 1/4ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-9819802000美国美国CHD死亡死亡(/10万人万人)1980年2000年542.9266.8263.3134.4美国美国1968-76新西兰新西兰1974-81荷兰荷兰1978-85美国美国1980-90IMPACT 苏格兰苏格兰1975-94IMPACT 新西兰新西兰1982-93IMPACT 英格

4、兰和威尔士英格兰和威尔士1981-2000IMPACT 美国美国1980-2000芬兰芬兰1972-92IMPACT 芬兰芬兰1982-97CHD死亡降低死亡降低治疗治疗控制危险因素控制危险因素无法解释无法解释ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-98降胆固醇降胆固醇 24.2%治疗治疗47%控制控制危险因素危险因素44%原因不明9%体重增加体重增加 -7.6% 戒烟戒烟 11.7%体力活动体力活动5.1%降压降压 20.1%ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-98糖尿病糖尿病 -9.8%高血压高

5、血压动脉粥样动脉粥样硬化进展硬化进展心脑血心脑血管疾病管疾病肥胖肥胖糖尿病糖尿病不良生不良生活方式活方式血脂异常血脂异常？达标达标26%15%59%斑块逆转斑块逆转斑块无改变斑块无改变斑块进展斑块进展J. David Spence, et al. Stroke. 2002;33:2916-2922Stroke. 2010;41:1193-1199 1,686名卒中、名卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄患者，或症状性颈动脉狭窄患者，严格按照指南严格按照指南治疗传统危险因素。治疗传统危险因素。B超检测颈动斑块，观察斑块面积与心脑超检测颈动斑块，观察斑块面积与心脑血管事件的关系，平均随访血管事件的关系，

6、平均随访2.51.3年。年。* 进展或逆转定义：颈动脉斑块面积(纵向切面中所有可见的斑块面积)自基线变化0.05cm2斑块进展患者发生斑块进展患者发生心血管事件的风险心血管事件的风险是斑块无改变患者是斑块无改变患者的的2.1倍倍Circulation. 2005;111:143-149患者于左前降支行介入操作时发现右冠状动脉有轻度病变患者于左前降支行介入操作时发现右冠状动脉有轻度病变133天后天后再行介入操作时发现该病变进展为重度狭窄再行介入操作时发现该病变进展为重度狭窄Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008;358(6):580-91. 死亡风险死亡风险任一心血

7、管事件风险任一心血管事件风险随访时间随访时间 (年年)常规治疗常规治疗强化治疗强化治疗事件累积发生率事件累积发生率(%)常规治疗常规治疗强化治疗强化治疗随访时间随访时间 (年年)事件累积发生率事件累积发生率(%)2型糖尿病患者型糖尿病患者 (N=160)RRR57%RRR59%43%发生事件发生事件41%发生事件发生事件AJR 2010; 194:12351243通过通过CT检测冠状动脉钙化检测冠状动脉钙化(CAC)，发现发现Framingham评分评分10分的低危患者中：分的低危患者中：2/3的女性的女性和和1/4的男性的男性存在动脉粥样硬化病变存在动脉粥样硬化病变American Jour

8、nal of Roentgenology. 2010;194:1235-1243治疗模式能否突破？治疗模式能否突破？危险因素危险因素控制达标控制达标?在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564Topol EJ美国心血管专家美国心血管专家进展逆转2.7%-0.4%Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080P=0.024立普妥立普妥 80mg普伐他汀40mg与基线相比显与基线

9、相比显著进展著进展P=0.001与基线相比无显与基线相比无显著差异著差异P=0.98ESTABLISH：立普妥：立普妥20mg/日，日，逆转逆转ACS患者冠脉斑块患者冠脉斑块GAIN：立普妥：立普妥32.5mg/日，日，稳定冠心病患者冠脉斑块稳定冠心病患者冠脉斑块P0.0001立普妥组立普妥组n=24-13.1与基线比显著逆转与基线比显著逆转P0.0001常规治疗组常规治疗组n=24与基线比显著进展与基线比显著进展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆转逆转斑块体积变化百分比（%）进展进展斑块高回声指数变化百分比(%)立普妥组立普妥组常规治疗组常规治疗组010203040504

10、2%10%P=0.021n=46n=50Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068LDL-CLDL-C达标达标稳定逆转斑块为目标稳定逆转斑块为目标J. David Spence, 神经病学及临床神经病学及临床药理学教授，卒中预防药理学教授，卒中预防&动脉粥样动脉粥样硬化研究中心硬化研究中心(SPARC)主任主任J. David Spence教授在寻找新教授在寻找新的治疗靶点、探索新的治疗模式的治疗靶点、探索新的治疗模式方面，迈出了成功一步。方面，迈

11、出了成功一步。J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.n 卒中预防卒中预防&动脉粥样硬化研究中心动脉粥样硬化研究中心(SPARC)从从1990年开始使用年开始使用颈动脉超声测量就诊患者的颈动脉超声测量就诊患者的颈动脉总斑块面积颈动脉总斑块面积(TPA)n 1992年对数据分析发现，年对数据分析发现，尽管严格按照指南治疗危险因素，仍尽管严格按照指南治疗危险因素，仍有有69%的患者斑块在进展的患者斑块在进展。Framingham评分为高危的患者中评分为高危的患者中只有只有30%发生了事件，发生了事件，而而70%的事件发生在高的事件发生在高

12、TPA患者中患者中n 干预危险因素致半数以上患者治疗失败，使作者转变思路，干预危险因素致半数以上患者治疗失败，使作者转变思路，从从治疗危险因素转而治疗动脉粥样硬化治疗危险因素转而治疗动脉粥样硬化。不管危险因素是否达标，。不管危险因素是否达标，对高对高TPA和斑块进展患者强化治疗，直至斑块稳定或逆转和斑块进展患者强化治疗，直至斑块稳定或逆转J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.1997.1.12007.12.30在卒中预防在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者就诊的患者(包括卒中、包括卒中、TIA

13、或症状性颈动脉狭窄或症状性颈动脉狭窄等等)，n 4378入选患者入选患者控制危险因素达标控制危险因素达标强化治疗稳定强化治疗稳定/逆转斑块逆转斑块1997年年2003年年2007年年干预方法干预方法所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测量）测量J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.n不管不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量n如斑块依然进展，加用依折麦布如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；n如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特如斑块继续进展，加用烟酸

14、或非诺贝特降脂针对斑块依然进展的患者进行强化：针对斑块依然进展的患者进行强化：n有血管性疾病的患者确保使用有血管性疾病的患者确保使用ACEI或或ARB(除非有禁忌症）除非有禁忌症）n血压不能达标者，依据其肾素血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗醛固酮特点给予个体化治疗降压降压n有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖降糖n所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量抗血抗血小板小板J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:

15、00-00.J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.控制危险因素为目的控制危险因素为目的治疗斑块为目的治疗斑块为目的颈动脉斑块进展（cm2）+-SE0 01010202030304040505060607070808090901001001997-19981997-19981998-19991998-19991999-20001999-20002000-20012000-2001斑块进展患者（斑块进展患者（% %）斑块稳定患者斑块稳定患者（%）斑块逆转患者斑块逆转患者（%）61.7%随访年随访年J. David Spence, et al.

16、Stroke. 2010;41:00-00.J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.随访年随访年28.4%危险因素危险因素达标达标管理动脉管理动脉粥样硬化粥样硬化转变治疗观念 如果以血脂作为动脉粥样硬化治疗的门槛，那么众多患者将失去斑块逆转的机会 动脉粥样硬化远比我们想象的要复杂得多，动脉粥样硬化远比我们想象的要复杂得多，LDL是重要是重要的危险因素之一，但还有许多其他因素推动的危险因素之一，但还有许多其他因素推动AS进展进展 Nature 2008内皮细胞NO产物LDL血液T细胞泡沫细胞平滑肌胞组织因子胆固醇结晶脂质核心胶原纤维细胞凋亡VC

17、AM1 ICAM1 和选择素单核巨噬细胞纤维帽血小板纤维蛋白血栓内弹力膜新生血管Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化血小板活化 血凝血凝 内皮祖细胞数目内皮祖细胞数目 胶原的作用胶原的作用 金属基质蛋白酶金属基质蛋白酶 AT1 受体受体 血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞增殖 内皮素内皮素 巨噬细胞巨噬细胞 炎症炎症 免疫调节免疫调节 内皮功能内皮功能 活性氧活性氧 NO 生物活性生物活性他汀类药物他汀类药物颈动脉超声颈动脉超声评估评估CIMTASAP：逆转逆转ARBITER：逆转逆转颈动脉内膜颈动脉内膜组化分析组化分析AT

18、ROCAP：常规剂量常规剂量稳定稳定IVUS评估评估斑块体积斑块体积GAIN：常规剂量常规剂量稳定稳定ESTABLISH：常规剂量常规剂量逆转逆转REVERSAL：阻断阻断（阳性药物对照）（阳性药物对照）TWINS：常规剂量常规剂量稳定与逆转稳定与逆转ASAP: Lancet 2001; 357: 57781. ARBITER: Circulation.2002;106:2055-2060. ATROCAP: Thromb Haemost2002;88:41-7. GAIN: Circulation. 2001;104:387-392. ESTABLISH: Circulation. 2004

19、;110: 1061-1068. REVERSAL: JAMA. 2004;291:1071-1080. “稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制”Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.缺血性卒中缺血性卒中冠心病和心肌冠心病和心肌梗死梗死周围动脉疾病周围动脉疾病TREADMILLSPARCLIDEALMIRACLTNTPROVE ITDUAALARMYDA-ACS -RECAPTURENAPLES II危险因素危险因素达标达标管理动脉粥样硬化管理动脉粥样硬化动脉硬化病变的进展本身是慢性长期的过程

20、动脉硬化病变的进展本身是慢性长期的过程为什么冠心病患者坚持长期他汀治疗？ (HMG-CoA)HMG-CoA还原酶（合成限速酶）胆固醇70%是内源性合成的，是个持续不断的过程胆固醇的内源性合成持续不断的过程乙酰辅酶乙酰辅酶A3-羟基羟基-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸甲羟戊酸角鲨烯角鲨烯胆固醇胆固醇58曾确诊冠心病曾确诊冠心病第六届国际心脏病预防大会报告：北京19842002年70万人群的急性冠心病事件监测：58的急性冠心病事件来自于已被诊断为冠心病或已经发生过急性冠脉综合征的患者有多少“二进宫”的病人？目前我国冠心病患者事件复发率高赵冬，第六届国际心脏病预防大会特邀报告 出院一年后药物治疗状况CPACS研究：出院后只有30患者坚持服用他汀坚持服药(%)Law MR. BMJ, 2003;326:1423长期强化降脂 给病人带来更大获益58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多缺血性事件降低幅度缺血性事件降低幅度(%)(%) LDL-C是冠心病的首要危险因素 是动脉粥样硬化的主要病因 坚持他汀治疗至关重要 停药3个月LDL-C及CRP恢复到治疗前水平 斑块的发生、发展 不稳定 破裂、引发事件重新开始坚持他汀长期治疗坚持他汀长