格华止降糖治疗指南革命格领未来

1、格华止降糖治疗指南革命格领未来2021/4/272内内 容容T2DMT2DM患者需达到理想的综合控制目标患者需达到理想的综合控制目标解读2010中国T2DM防治指南二甲双胍起始首选，贯穿全程中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南20102010版版中华医学会糖尿病学分会22021/4/273我国几乎每我国几乎每10名成人中就有名成人中就有1例糖尿病患者例糖尿病患者全国全国14省市糖尿病流行病学调查省市糖尿病流行病学调查(n=46,239)Yang W, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-101.糖尿病患病率糖尿病患病率9.7%32021/4/

2、274影响糖尿病预后的三大危险因素影响糖尿病预后的三大危险因素Vigneri P, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16(4):1103-23. Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405412.42021/4/275欧美欧美ESC/AHA/ACC指南均提及指南均提及血糖与心血管疾病的密切关系血糖与心血管疾病的密切关系5Reference:详见备注2021/4/276心血管并发症是糖尿病患者最主要死亡原因心血管并发症是糖尿病患者最主要死亡原因Mcewen LN, et al. Diabetes Care.2006; 29(2):

3、247253. TRIAD研究研究 (n=540)糖尿病糖尿病患者患者46% 糖尿病患者糖尿病患者死于心血管死于心血管疾病疾病62021/4/277ADVANCEADVANCE和和UKPDSUKPDS研究显示：研究显示：糖尿病患者大血管事件发生率高于微血管事件糖尿病患者大血管事件发生率高于微血管事件 # 临床事件* 亚临床病变为主Patel A, et al. Lancet. 2007;370(9590):829-40.Holman RR, et al, N Engl J Med. 2008 ;359(15):1577-89 72021/4/278糖尿病与癌症发生风险提高相关糖尿病与癌症发生风

4、险提高相关Vigneri P, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16(4):1103-23.82021/4/279中国中国2型糖尿病的控制目标型糖尿病的控制目标:92010年中国2型糖尿病防治指南中国中国2 2型糖尿型糖尿病防治指南病防治指南20102010版版中华医学会糖尿病学分会2021/4/2710内内 容容T2DM患者需达到理想的综合控制目标解读解读20102010中国中国T2DMT2DM防治指南防治指南二甲双胍起始首选，贯穿全程中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南20102010版版中华医学会糖尿病学分会102021/4/2711新指南两大

5、更新：新指南两大更新：一般情况下，一般情况下，HbA1c的控制目标应的控制目标应7%血糖控制目标应个体化：血糖控制目标应个体化： 病程较短、预期寿命较长、没有并发症、病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病的未合并心血管疾病的2型糖尿病患者在在不型糖尿病患者在在不发生低血糖的情况下，应使发生低血糖的情况下，应使HbA1c水平尽水平尽可能接近正常水平可能接近正常水平 儿童、老年人、有频发低血糖倾向、预期儿童、老年人、有频发低血糖倾向、预期寿命较短以及合并心血管疾病和严重的急、寿命较短以及合并心血管疾病和严重的急、慢性疾病等患者血糖控制目标宜适当放宽慢性疾病等患者血糖控制目标宜适当放宽

6、 2010年中国年中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南112010年中国2型糖尿病防治指南血糖控制目标：HbA1c6.5% HbA1c7.0% 中国中国2 2型糖尿型糖尿病防治指南病防治指南20102010版版中华医学会糖尿病学分会2021/4/2712HbA1c从从10%降至降至9%对减低发生并发症风险的影对减低发生并发症风险的影响要大于从响要大于从7%降至降至6%4 46 6101012128 8并发症危险性并发症危险性5 59 911117 7HbA1c（%）122010年中国2型糖尿病防治指南2021/4/2713ADVANCE研究：研究：HbA1c降至降至6.5%未能降低大血管并发

7、症风险未能降低大血管并发症风险ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中累积发生率累积发生率 (%)随访时间随访时间(月月)252015105006 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66HR 0.94 (0.84-1.06)P = 0.32标准治疗标准治疗强化治疗强化治疗HbA1c (%)随访时间随访时间(月月)109.006 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66标准治疗标准治疗7.3%强化治疗强化治疗6.

8、5%9.58.57.58.07.06.06.55.05.5P7.0%)则进入下一步治疗则进入下一步治疗主要治疗路径主要治疗路径备选治疗路径备选治疗路径中国中国2 2型糖尿型糖尿病防治指南病防治指南20102010版版中华医学会糖尿病学分会2021/4/2715各种降糖药物的比较各种降糖药物的比较 1152010年中国2型糖尿病防治指南中国中国2 2型糖尿型糖尿病防治指南病防治指南20102010版版中华医学会糖尿病学分会2021/4/2716各种降糖药物的比较各种降糖药物的比较2 162010年中国2型糖尿病防治指南中国中国2 2型糖尿型糖尿病防治指南病防治指南20102010版版中华医学会糖

9、尿病学分会2021/4/2717二甲双胍：起始首选二甲双胍：起始首选 贯穿始终贯穿始终 2型糖尿病药物治疗的型糖尿病药物治疗的首选首选药药物应是二甲双胍物应是二甲双胍 如果没有二甲双胍的禁忌症，如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该该药物应该一直保留一直保留在糖尿在糖尿病的治疗方案中病的治疗方案中 2010年中国年中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南20102010版版中华医学会糖尿病学分会172010年中国2型糖尿病防治指南2021/4/2718二甲双胍在治疗路径中地位提高的原因二甲双胍在治疗路径中地位提高的原因许多国家和国际组织制定的糖尿病指南

10、中，推荐二甲双胍作为许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中，推荐二甲双胍作为2型糖型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药临床试验显示，二甲双胍：临床试验显示，二甲双胍： 使使HbA1c下降下降1-2% 使体重下降使体重下降 减少肥胖减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡型糖尿病患者心血管事件和死亡 单独使用不导致低血糖单独使用不导致低血糖 2010年中国年中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南182010年中国2型糖尿病防治指南中国中国2 2型糖尿型糖尿病防治指南病防治指南20102010版版中华医学会糖尿病学分会2021/4/2

11、719二甲双胍是二甲双胍是EASD/ADA共识推荐的唯一共识推荐的唯一起始降糖药物，并贯穿全程起始降糖药物，并贯穿全程Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.诊断时：诊断时：生活方式生活方式+ +二甲双胍二甲双胍生活方式生活方式+ +二甲双胍二甲双胍+ +基础胰岛素基础胰岛素生活方式生活方式+ +二甲双胍二甲双胍+ +强化胰岛素强化胰岛素步骤步骤2步骤步骤1步骤步骤3生活方式生活方式+ +二甲双胍二甲双胍+ +吡格列酮吡格列酮生活方式生活方式+ +二甲双胍二甲双胍+ +GLP-1GLP-1激动剂激动剂生活方式生活方式+ +二甲双胍

12、二甲双胍+ +吡格列酮吡格列酮+ +磺脲类磺脲类生活方式生活方式+ +二甲双胍二甲双胍+ +基础胰岛素基础胰岛素层层1：充分验证的核心治疗：充分验证的核心治疗层层2：尚未充分验证的治疗：尚未充分验证的治疗生活方式生活方式+ +二甲双胍二甲双胍+ +磺脲类磺脲类ADA: ADA: 美国糖尿病学会美国糖尿病学会EASD:EASD:欧洲糖尿病研究学会欧洲糖尿病研究学会192021/4/2720NICE 2型糖尿病的临床指南（型糖尿病的临床指南（2009年）：二甲双胍是所有新年）：二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药，在超重肥胖患者中更被推荐为唯一首选诊断患者的首选用药，在超重肥胖患者中更被推荐为唯一首

13、选NICE clinical guideline, NICE:英国国家卫生及临床优化研究所202021/4/2721内内 容容T2DM患者需达到理想的综合控制目标解读2010中国T2DM防治指南二甲双胍起始首选，贯穿全程二甲双胍起始首选，贯穿全程中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南20102010版版中华医学会糖尿病学分会全面干预代谢危险因素全面干预代谢危险因素, ,降低降低CVD及死亡风险及死亡风险耐受性良好、低血糖风险小耐受性良好、低血糖风险小独特的降糖机制独特的降糖机制212021/4/2722早在早在1998年年 UKPDS 34即已证明：较单纯饮食控制、磺脲即已证明：较单纯

14、饮食控制、磺脲和胰岛素治疗，二甲双胍和胰岛素治疗，二甲双胍(格华止格华止) 更具有心血管保护作用更具有心血管保护作用糖尿病糖尿病相关死亡相关死亡全因死亡全因死亡任何糖尿病任何糖尿病相关终点相关终点心肌梗死心肌梗死磺脲类磺脲类/ /胰岛素胰岛素二 甲 双 胍二 甲 双 胍( (格华止格华止) )-70-70-60-60-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0-20%-20%-42%-42%* *-8%-8%-36%-36%* *P=0.021P=0.021-7%-7%-32%-32%* *P=0.0034P=0.0034-39%-39%* *-21%-21%* * 与饮

15、食治疗比较，与饮食治疗比较，P 0.05P 0.05相对事件危险性改变相对事件危险性改变 (%)(%)10102020卒中卒中14%14%-41%-41%P=0.032P=0.032UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.222021/4/27232008年年UKPDS试验后试验后10年随访再次明确：二甲双胍年随访再次明确：二甲双胍(格华止格华止)强化治疗组患者大血管并发症及死亡风险的获益具有后续效应强化治疗组患者大血管并发症及死亡风险的获益具有后续效应32%32%29%29%39%

16、39%36%36%任何糖尿病任何糖尿病相关终点相关终点微血管疾病微血管疾病心肌梗死心肌梗死全因死亡全因死亡21%21%16%16%33%33%27%27%P=0.0023P=0.19P=0.010P=0.011P=0.01P=0.31P=0.005P=0.0021997年年2007年年中位试验后随访中位试验后随访8.8年年：复合终点的相对风险下降幅度：复合终点的相对风险下降幅度 Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89. 232021/4/27242010年：二甲双胍较磺脲类和胰岛素显著降低年：二甲双胍较磺脲类和胰岛素显著降低心血管

17、事件发生及死亡风险心血管事件发生及死亡风险研究结束时接受的治疗研究结束时接受的治疗基线时接受的治疗基线时接受的治疗Jrgensen CH, et al. Cardiovasc Diabetol. 2010 Sep 16;9:54242021/4/27252010ADA年会宣布年会宣布REACH注册研究最新结果注册研究最新结果:经相关影响因素经相关影响因素校正后，二甲双胍治疗组较非双胍治疗组校正后，二甲双胍治疗组较非双胍治疗组2年死亡率下降年死亡率下降24%* 经性别、年龄、用药倾向a和其他影响因素b校正后a. 因病情需要而采取了二甲双胍的治疗b. 地区，种族，教育程度，职业，高胆固醇血症，颈动

18、脉手术，心房纤颤/扑，充血性心衰，主动脉瓣狭窄，腹主动脉瘤，抗血小板药物使用，抗凝血药使用，降脂药作用，其他心血管药物，BMI指数，收缩压Roussel R. et al. Arch Intern Med. 2010 Nov 22;170(21):1892-99.839.83 (8.4011.23) (8.4011.23)6.33 6.33 (5.247.41)(5.247.41)P0.001累积死亡率累积死亡率(%)(%)24%HRHR* *：0.76(0.650.89)0.76(0.650.89)非二甲双胍治疗组非二甲双胍治疗组(n=12 156）二甲双胍治疗组二甲双胍治疗组(n=7397

19、)随访时间随访时间(月月)252021/4/27262011年对照研究发现：二甲双胍的心梗住院风险年对照研究发现：二甲双胍的心梗住院风险显著小于磺脲类显著小于磺脲类Horsdal HT, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011 Jan 10. Epub ahead of print一项基于人群的巢式病例-对照研究，入选了10616例因心梗住院的T2DM患者，和90697例非心梗住院的T2DM患者。262021/4/2727二甲双胍全面干预代谢危险因素二甲双胍全面干预代谢危险因素5DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 20

20、03; 3 Suppl 1: S24-S40.Nathan DM , et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203.Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Issue 4 Bolen S,et al. Ann Intern Med. 2007 ;147(6):386-99. Journal of Diabetes and Its Complications.Although 12;2:110-119,1998.Defronzo:Defronzo:可以改善胰岛素敏感性可以改善胰岛素敏感性1 1

21、全面降糖机制，全面降糖机制，降低降低A1cA1c达达1-2%1-2%2 2轻微降低轻微降低舒张压舒张压3 3仅二甲双胍能降仅二甲双胍能降LDL-CLDL-C达达10mg/dl 10mg/dl 4 4不增加不增加体重体重4 4二甲双胍二甲双胍胰岛素抵抗胰岛素抵抗高血糖高血糖高血压高血压高胆固醇血症高胆固醇血症肥胖肥胖272021/4/2728二甲双胍的抗动脉粥样硬化作用二甲双胍的抗动脉粥样硬化作用改善胰岛素抵抗以外，二甲双胍改善纤维改善胰岛素抵抗以外，二甲双胍改善纤维蛋白溶解和血脂谱蛋白溶解和血脂谱Kurukulasuriya R et al. Diabetes 1999;48 Suppl:A3

22、15; Pavlovi D et al. Diabetes Obes Metab 2000;2:251-6; Mamputu JC et al. Diabetes Metab 2003;29:6S71-6. Wiernsperger NF et al. Diabetes Metab 2003;29:6S77-87 抗动脉粥样硬化氧化氧化单核细单核细胞胞 巨巨噬细胞噬细胞内皮粘内皮粘附分子附分子巨噬细巨噬细胞摄取胞摄取脂质脂质改善改善微循环微循环细胞凋亡细胞凋亡氧化损伤氧化损伤动脉粥样动脉粥样硬化形成硬化形成动脉粥样动脉粥样硬化形成硬化形成动脉粥样动脉粥样硬化形成硬化形成血流营养血流营养2820

23、21/4/2729二甲双胍显著延缓动脉粥样硬化进展二甲双胍显著延缓动脉粥样硬化进展Zhang XY, et al. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009 Aug 11;89(30):2134-7研究入选的140例T2DM患者分为二甲双胍组和非二甲双胍组，进行强化血糖、血压、血脂控制100周，记录强化治疗前后随访指标，进行统计学分析。以颈总动脉内中膜厚度(CC-IMT)为AS观测指标。292021/4/2730内内 容容T2DM患者需达到理想的综合控制目标解读2010中国T2DM防治指南二甲双胍起始首选，贯穿全程二甲双胍起始首选，贯穿全程中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病

24、防治指南20102010版版中华医学会糖尿病学分会全面干预代谢危险因素全面干预代谢危险因素, ,降低降低CVD及死亡风险及死亡风险耐受性良好、低血糖风险小耐受性良好、低血糖风险小独特的降糖机制独特的降糖机制302021/4/2731二甲双胍多重机制，全面降糖二甲双胍多重机制，全面降糖Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2002 ;137(1):25-33. Fry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-33.DeFronzo RA,et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(6):

25、1294-301. Green BD, et al. Eur J Pharmacol. 2006;547(1-3):192-9. 减少肠内葡减少肠内葡萄糖吸收萄糖吸收 增加活性增加活性GLP-1GLP-1浓度浓度通过抑制糖异通过抑制糖异生和糖原分解，生和糖原分解，降低肝糖输出降低肝糖输出提高外周组织提高外周组织葡萄糖利用葡萄糖利用降低游离脂降低游离脂肪酸水平肪酸水平 降低基础肝糖输出以降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖达到减低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖全面降低血糖全面降低血糖二甲双胍二甲双胍改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性改善改善细胞对葡萄细胞对葡萄糖的应答糖的应答312021/4/27

26、3232二甲双胍通过激活二甲双胍通过激活AMPKAMPK改善代谢异常改善代谢异常Zhou G, et al. J Clin Invest. 2001;108(8):1167-74.二甲双胍磷酰化/激活AMPKSREBP-1表达SREBP-1活性肝基因表达：FAS，L-PK，S14ACC活性肝FA,VLDL合成（肝FA氧化）肝脂肪化肝胰岛素敏感性 肌肉葡萄糖转运肝糖输出血糖 甘油三酯 2021/4/2733内内 容容T2DM患者需达到理想的综合控制目标解读2010中国T2DM防治指南二甲双胍起始首选，贯穿全程二甲双胍起始首选，贯穿全程中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南20102010

27、版版中华医学会糖尿病学分会全面干预代谢危险因素全面干预代谢危险因素, ,降低降低CVD及死亡风险及死亡风险耐受性良好、低血糖风险小耐受性良好、低血糖风险小独特的降糖机制独特的降糖机制332021/4/2734UKPDS 73研究：二甲双胍研究：二甲双胍(格华止格华止 )治疗的低血糖治疗的低血糖发生风险低于磺脲类与胰岛素发生风险低于磺脲类与胰岛素Wright AD, et al. J Diabetes Complications. 2006;20(6):395-401. 低血糖分级标准:1级:症状短暂且不影响日常活动; 2级:暂时丧失活动能力但不需要他人帮助;3级:丧失活动力且需要他人帮助; 4

28、级:需要就医或注射葡萄糖.342021/4/2735二甲双胍体重控制源自降低体脂，二甲双胍体重控制源自降低体脂，特别是内脏脂肪，对肌肉质量无影响特别是内脏脂肪，对肌肉质量无影响Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).P= 0.006 0.006 0.014 0.025 0.013 0.01 NS(kg) (kg/m2) (L) (L) (L) (L)352021/4/2736荟萃分析显示：二甲双胍对体重的影响荟萃分析显示：二甲双胍对体重的影响不会增加体重不会增加体重Bolen S, et al. Ann

29、Intern Med. 2007;147(6):386-99.有利于第一个药物有利于第一个药物不利于第一个药物不利于第一个药物合并效应合并效应(95%CI)(95%CI)研究数研究数( (人数人数) )-2 -1 0 1 2 3 4 5-2 -1 0 1 2 3 4 5体重（体重（KgKg）的权重平均差）的权重平均差SU vs. SU vs. 二甲双胍二甲双胍(RCTs24(RCTs24周周) )二甲双胍二甲双胍+SU vs. +SU vs. 二甲双胍二甲双胍SU vs. SU vs. 二甲双胍二甲双胍(RCTs24(RCTs24周周) )TZD vs. TZD vs. 二甲双胍二甲双胍SU

30、vs. AcarboseSU vs. AcarboseTZD vs. SUTZD vs. SUSU vs. SU vs. 二甲双胍二甲双胍+SU+SUSU vs. RepagSU vs. Repag3.5(3.0-4.0) 4(538)3.5(3.0-4.0) 4(538)2.4(1.1-3.6) 9(1871)2.4(1.1-3.6) 9(1871)1.9(1.4-2.4) 8(1374)1.9(1.4-2.4) 8(1374)1.9(0.5-3.3) 6(2143)1.9(0.5-3.3) 6(2143)1.9(0.2-4.0) 5(397)1.9(0.2-4.0) 5(397)1.1(-

31、0.91.1(-0.9至至3.1) 3(368)3.1) 3(368)0.05(-0.50.05(-0.5至至0.6) 5(1011)0.6) 5(1011)0.03(-1.00.03(-1.0至至1.0) 10(2006)1.0) 10(2006)大部分口服降糖药会增加大部分口服降糖药会增加1-51-5公斤体重公斤体重362021/4/2737无论肥胖还是非肥胖患者，无论肥胖还是非肥胖患者，二甲双胍均有效降糖同时控制体重二甲双胍均有效降糖同时控制体重肥胖患者肥胖患者(n=105)非肥胖患者非肥胖患者(n=108)一项回顾性研究，213例T2DM患者根据体重指数分为肥胖组(BMI25kg/m2)和非肥胖组(BMI25kg/m2)，接受二甲双胍治疗，观察长期治疗对患者血糖控制及体重的影响Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12;7:83与基线与基线(0个月个月)相比：相比：* P 0.05 ； * P 0.01；与肥胖组相比：；与肥胖组相比：