Stata与药代动力学参数10

1、Stata与药代动力学参数jiayounet 目录：1、 药代动力学概述2、 药物在体内的转运和转化1 .药物在体内的过程2 .被动转运3 .载体转运3、 药物的体内过程1 .吸收(absorption )2 .分布(distribution )3 .代谢(metabolism )4 .排泄(excretion )5 .药物体内过程的图示4、 药代动力学参数1 .吸收过程相关参数2 .分布过程相关参数3 .消除过程相关参数4 .房室模型5、 stata与药代动力学参数估计1 .计算单个受试者药代动力学参数_pkexamine2 .计算所有受试者药代动力学参数_pkcollapse3 .查看药代

2、动力学参数的汇总统计量一、药代动力学概述药代动力学：定量研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄等动态变化规律的一门学科.研究方法：药代动力学常借助统计学方法,根据不同时间的血药浓度与时间的数据,建立数学模型,来得到相应的药动学参数,作用：根据药动学参数,可以制定合理的给药方案,已到达平安有效的目的.二、药物在体内的转运和转化1 .药物在体内的过程药物在体内的过程分为：吸收( absorption)、分布(disribution )、代谢(metablism )和 排泄(excretion)即ADME,其中药物的吸收、 分布、代谢过程都涉及药物的跨膜转运过程. 而药物的体内过程又直接影响药物在其作

3、用部位的浓度和有效浓度维持时间,从而决定药物的发生、开展和消除.常见的跨膜转运类型主要有：被动扩散( passive processes, passive diffusion )> 易化扩散(facilitate diffusion )、孔道扩散(filtration through pores )、特殊转运过程(specialized transport process)2 .被动转运大多数药物是通过这种方式转运的,被动转运方式又分为简单扩散和孔道扩散.(1)简单扩散它是药物借助于在生物膜中的脂溶性顺浓度差跨膜转运,即药物从膜高浓度的一侧向低浓度的一侧转运,并且转运速度与浓度差成正比,

4、无需能量、膜对转运的药物无选择性、膜对转运的药物无饱和现象、各药物之间无竞争性抑制的现象.(2)孔道扩散生物膜上有水通道或蛋白质分子孔道.一些物质包括水和某些电解质等可以通过这些孔道转运.3 .载体转运指药物与细胞膜上的载体结合之后,才能转运到膜的另一侧跨膜转运.包括主动转运和 易化扩散.(1)主动转运指药物不依赖于膜两边的浓度差进行跨膜转运,由低浓度向高浓度的一侧转运,成为逆 浓度转运,这种转运需要能量,需要载体,对药物有选择性,有饱和并且存在竞争性抑制.(2)易化扩散易化扩散是借助膜内特殊载体(通透酶)的一种转运方式,又称载体转运.这种转运需 要消耗能量,存在饱和性,存在类似物之间的竞争性

5、.三、药物的体内过程(ADME)1 . 吸收(absorption )指药物从用药部位进入血液循环的转运过程.血管内给药途径无吸收过程,血管外给药途径有吸收过程(1)影响吸收的主要因素影响吸收的主要因素有药物的理化性质和给药途径两个方面.药物理化性质包括分子量、脂溶性、解离度、极性.给药途径包括消化道给药 (口服、舌下、直肠)和非消化道给药(静 脉内、肌内、皮内、皮下、吸入皮肤).消化道外给药最常用的还是口服给药,有的时候有些药物受某些因素影响不宜口服给药,比方对肠胃刺激大、不容易吸收、容易被破坏,或者其他给药才能起到药效的药物,如硫酸镁.不同的给药方式其药理作用有所不同(2)消化道吸收口服给

6、药,口服给药的药物是从胃粘膜吸收,最常用、方便,经济平安.但吸收慢而不 规那么,受“首过效应的影响,“首过效应即药物进入体循环前先经肝脏、胃肠道破 坏而使其进入血循环的药量减少.如：硝酸甘油、普蔡洛尔、维拉帕米、利多卡因、氯 丙嗪、吗啡等药物.舌下给药,药物经口腔粘膜的毛细血管吸收,起效较快,绝大局部药物直接进入体循环,防止首过效应和胃酸的破坏.直肠给药,药物经直肠粘膜吸收, 无首过效应,应用于不能口服或注射的病人及对胃有 强烈刺激或首过效应大的药物.如在儿童、或病人昏迷、呕吐时采用.(3)消化道外吸收静脉注射,药物注入血液,直接进入体循环,生物利用度(药物吸收程度通常指生物利用度)完全,没有

7、吸收过程,起效快.对胃肠道吸收差,在胃肠道不稳定的药物(如胰 岛素),对危急、昏迷而不能口服的病人适用,剂量易限制,易出现不良反响,注意注 射速度.皮下注射、肌肉注射,药物经毛细血管壁吸收, 吸收迅速完全,受剂型和局部血流影响.吸入给药,也就是呼吸道给药,药物经呼吸道粘膜吸收,雾化吸入,吸收迅速,用于小分子、脂溶性,挥发性的药物或气体.经皮给药,一些缓释药物制剂, 通常采用透皮贴剂,如抗心绞痛药物硝酸甘油、镇痛药 物芬太尼透皮贴剂.(4)几种给药途径的吸收速度静脉注射-> 吸入-> 舌下-> 直肠-> 肌注-> 皮下-> 口服-> 皮肤2 .分布(di

8、stribution )无论哪种给药途径,药物进入血液后,随血液分布到机体各组织中.药物的分布规律是：首先分布于血流速率快的组织,然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织.药物的分布类型取决于生理因素和药物的理化性质,包括：(1) 组织血流速率、(2) 生理性屏障存在它使得离子化及结合型药物不能通过,如,血脑屏障、血眼屏障、胎盘屏障、血睾屏障 等(3) 药物的选择性如,碘集中分布于甲状腺,链霉素主要分布于细胞外液,灰黄霉素以脂肪、皮肤和毛发 等组织分布较多(4) 药物的脂溶性(5) 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率是指药物与血浆蛋白结合的程度,药物与血浆蛋白结合后体积会变大, 不能跨膜转运.这

9、种结合型药物有几个特点：结合过程是可逆的,比方说在游离型药物减少的时候,药物就会被释放出来,变成游离型的药物；结合后暂时丧失活性；结合影响了转运；不同药物与血浆蛋白的结合率不同；药物之间有竞争性,比方说：保泰松和香豆素,它们和血浆蛋白竞争结合,用保泰松,它会竞争性的把香豆素游离出来,使得香豆素游离变多,那么在给同等剂量的根底上它的作用就会增强了.可能会导致出血.还有磺胺类药物可能会把胆红素从血浆蛋白竞争下来,导致新生儿黄胆.这都是由于他们对血浆蛋白有一个互相竞争的.3 .代谢(metabolism )代谢是药物在机体内发生化学结构的改变过程,是药物在体内消除的重要途径.肝是药 物代谢的主要器官

10、,其次是肠、肾、脑等.大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失,但某些药物必须经代谢后才能发挥作用.(1) 药物的转化药物在体内转化的两个步骤为：药物经转化后,结局如下：灭活 形成活性代谢物 产生毒性代谢物. 多数药物经代谢 后,其代谢产物的作用减弱或消失,这一过程起着最重要的作用是肝药酶.(2) 药物代谢酶生物转化主要在肝脏进行,因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统(又称肝药酶),也称为细胞色素 P-450氧化酶.其特点是：专一性低,活性有限,个体差 异大和活性可受药物影响.比方有些药物能使肝药酶的活性增强,叫肝药酶诱导剂,还有些药物用药后能使肝药酶的活性受到抑制,这些药物叫肝药

11、酶抑制剂,4 .排泄(excretion )排泄是指药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程,是体内药物 消除的重要组成局部.排泄和代谢合称“消除.药物的排泄途径及作用大小如下列图所示：(1) 肾排泄绝大局部药物经肾脏排除体外,肾排泄主要有：肾小球滤过：多数药物以膜孔扩散的方式经肾小球滤过.只有游离药物(非与血浆蛋白结合的药物)才能滤过.属于被动转运.肾小管分泌：一些多数有机酸化合物如丙磺舒( probenecin ) , 3-内酰胺类药物,尿酸(uric acid)以及有机碱药物如四乙镂 (tetraethylamine) 等,除肾小球滤过外,还有 肾小管主动分泌参与,主动分

12、泌过程往往因药物竞争同一载体而发生相互作用肾小管的重吸收： 有些药物到达肾小管后,被肾小管重吸收,肾小管的重吸收有主动过程和被动过程两种类型.主动重吸收主要发生在近曲小管,主要为营养成分如糖、氨基酸、维生素和电解质；被动重吸收大多为外源性物质,这种重吸收主要是被动扩散,其吸收程度取新决于药物的脂溶性和解离度.改变PH可影响疗效,如弱酸性药物在碱性尿液中解离多,重吸收少,排泄快(巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救),而在酸性尿液中解离少,重吸收多,排泄慢.弱碱性药物(氨茶碱、哌替咤、阿托品)那么相反.因此,改变尿液 pH值可以改变药物的排泄速度,用于药物中毒的 解毒或增强疗效.(2) 胆汁排泄胆汁排泄

13、是药物的另一个重要的排泄系统.在肝脏的肝细胞间隙贯穿许多毛细胆管,最后聚集成胆总管入胆囊.由于胆汁分泌是连续的,胆囊实际上是胆汁的贮存库.多数动物有胆囊,但大鼠那么无胆囊,肝脏中分泌的胆汁直接进入十二指肠.某些药物,尤其是胆汁排泄分数高的药物,经胆汁排泄至十二指肠后,被重吸收,称之为肝肠循环(enterohepatic cycle ),肝肠循环有时会形成第二次的血药顶峰.药效学上表现 为药物的 作用明显延长.(3) 其他排泄途径肠道排泄：.肠道也是许多药物及其代谢产物的主要排泄途径之一.药物自肠道排泄的机制有被动过程,也有主动过程.药物自肠道排泄,在解毒方面起着十分重要的作用.用不被吸收或消化

14、的物质,在肠道中吸附药物,可以加速药物排出体外.肺脏排泄：肺脏排泄是吸入性药物的主要排泄途径.其他一些途径如乳汁、唾液、泪液的排泄,皮肤和毛发也有微量的药物排泄量.5 .药物体内过程的图示四、药代动力学参数1 .吸收过程相关参数(1) AUCAUC是血药浓度-时间曲线下的面积,反响了药物被吸收到体内的总量.AUC与吸收后进入体循环的药量成正比,它的计算方法为,血药浓度随时间变化的积分 值：积分法：梯形法：C是指血药浓度.(2)达峰时间Tmax指血药浓度到达峰值的时间.(3)峰浓度Cmax血药浓度峰值时的浓度.(4)生物利用度生物利用度是指药物经血管外给药后,药物被吸收进入血液循环的速度和程度的

15、一种量度,它是评价药物吸收程度的重要指标.生物利用度可以分为绝对生物利用度和相对生物利用度.绝对生物利用度：口服等量药物AUC静注等量药物AUCX100%主要用于比拟两种给药途径的吸收差异.一种药物假设以静脉注射的话,它的绝对生物利用度是1;而假设是其他的服用方式,那么绝对生物利用度一般会少于1.相对生物利用度：受试制剂AUCX100%参比制剂AUC主要用于比拟于两种制剂的吸收差异,量度某一种药物相较同一药物的其他处方的生物 利用度,其他处方可以一种已确定的标准,或是经由其他方式服用.2 .分布过程相关参数(1)表现容积分布 Vd表观分布容积是指药物在体内到达动态平衡时,体内药量与血药浓度相互

16、关系的一个比例常数.主要反映药物在体内分布广窄的程度,其单位为L或L/kg.假设体内药量为x,分布达平衡时血浆浓度为 c,那么有：Vd=x/c假设体内药量相同,而血药浓度高,那么 Vd小,药物一般分布在血浆中；假设体内药量相同,而血药浓度低,那么 Vd大,药物一般分布在组织中.(2) Vd意义可以通过Vd进行血药浓度与药量的换算.可推测药物在体内的分布情况,以一70Kg体重的人为例,总体液大约为42L (60%),有如下判定方法：5 L1020 L40 L100 L血浆中(7%, 0.07 L/kg)细胞外液(17%, 0.17 L/kg)全身体液(60%, 0.6 L/kg)某一器官或组织3

17、 .消除(代谢+排泄)过程相关参数(1)半衰期(half-life , t1/2)半衰期是指血浆药物浓度下降一半所需的时间,是表达药物在体内消除快慢的参数.两种不同的消除过程有不同的半衰期：A . 一级消除动力学过程：单位时间内消除药物的百分率不变,与血药浓度成正比.血 浆药物浓度高,单位时间内消除的药物多,血浆药物浓度降低, 单位时间内消除的药物也相应减少.单位时间内消除药物的百分比与血药浓度的比例为k,那么一级消除动力学的半衰期为：数学表达式推导过程如下：Ct为t时刻的血药浓度.一级消除动力学特点：消除速率与血药浓度有关,属恒比消除(消除的量不恒定)；有固定半衰期；血药浓度用对数表示那么时

18、量曲线为直线.大多数药属此类型消除.一级动力学消除体内转运的水平非常大,大于药物浓度.B.零级消除动力学：单位时间内消除的药量恒定不变,与血药浓度无关,为定量转运,以最大消除量进行消除.单位时间内消除药物的药量为,那么零级消除动力学的半衰期为：数学表达式推导如下：零级消除动力学的特点：消除速率与血药浓度无关,属定量消除；无固定半衰期；血药浓度用对数表示时量曲线呈直线.零级动力学消除水平有限,药物浓度超过了消除水平,属主动转运,需能量和载体,少 数药物属零级动力学消除.(2)去除率去除率指单位时间内有多少分布容积中的药物被去除(单位：ml/min or L/hr ).(3)稳态血药浓度药物以一级

19、动力学消除时,恒速或屡次给药将使血药浓度逐渐升高、当给药速度和消除速度达平衡时,血药浓度稳定在一定的水平的状态,即Css=Css max ：稳态血浓度峰值；Css min :稳态血浓度谷值；Css :稳态血浓度均值.恒速静脉滴流时仅有 Css屡次给药的时量关系的规律总结维持剂量一定时,给药间隔越短,稳态血药浓度越高,波动越小.给药间隔一定时,给药剂量越大,稳态血药浓度越高,峰浓度与谷浓度的比值不变.不管给药间隔与给药剂量的大小如何,经过5个半衰期后,血药浓度趋近稳定,6-7个半衰期后,到达稳态水平.(5)负荷量使血药浓度立即到达稳态,给予一个较维持剂量大的剂量,称为负荷剂量.4.房室模型根据药

20、代动力学特性,将房室模型分为一房室模型、二房室模型和多房室模型.房室是便于分析的抽象概念,从实际数据中归纳而来,只要机体某些部位接受药物和消除药物的速 率常数相似,不管解剖位置和生理功能都归纳为一个单位,即一个房室.(1)一房室模型药物一经进入血液循环,即均匀分布至全身,不再分布,因此把整个身体视为一个房室模型.静脉注射一房室模型一级动力学过程的数学公式:-KtC = CoeCO为t=0时的血药浓度(即初始浓度),K为消除速率常数.血管外给药一房室模型一级动力学过程的数学公式：C=A(e -Kt - e-Kat)A为经验常数；Ka为吸收速率常数(2)二房室模型是把身体分为二个房室,中央室和周边

21、室,中央室是药物首先进入的区域.从解剖生理般为血管较少,血流缓慢C=/fe-at + Be-btC=履 t + Beb t + GeKa t学看,中央室大多为血管丰富,血流通畅的器官、组织；周边室 的组织,药物进入这些组织比拟慢.静脉注射二房室模型一级动力学过程的数学公式：血管外给药二房室模型一级动力学过程的数学公式：五、stata与药代动力学参数估计1 .计算单个受试者药代动力学参数_pkexaminepkexamine命令可以用于计算药代动力学参数,并绘制血药浓度曲线,代码模板为：(黄色字体为自己填写局部,红色字体为可缺省局部)模板pkexamine 时间变量 浓度变量 if var=va

22、lue,trapezoid Japh line 或 log exp(#)模板If语句用来筛选满足条件的数据,可缺省,当有很多受试者的时候,if语句可以用来选择一个受试者的数据.trapezoid指定积分的算法用梯形法,可缺省,缺省时用三次平滑方法,曲线不规那么时,梯形法旺旺能得到较为理想的结果.Graph要求绘制经时血药浓度曲线,可缺省.line或10g指定绘制经时血药浓度曲线时,Y轴的尺度,可以是线性的line,也可以是对数log.该选项只有在同时选 graph选项时才有效.exp #用指数形式对AUC曲线的延伸段进行估计,可缺省.#表示延伸到什么时候,#要求大于最大的观察时间点,当#取0时

23、,表示延伸到曲线与 x轴相交为止.该选项只有在同时还选graph选项时才有效,且不能与line或log同时使用.例子：在一个I期临床试验中,需要观察某仿制物 B是否与标准药 A相同,6名自愿者 参加药代动力学试验.试验按 2*2进行交叉射击顺序为 AB和BA,用顺序变量sequence 来标注顺序变量.12小时观察12次,结果如下,试计算药代动力学参数.表6名自愿者服用仿制药和标准药后不同时间的血药浓度阶段I时间受试者处理1(A)2(A)3(A)4(B)5(B)6(B)0.252.700.061.002.391.383.480.508.898.377.9712.248.5913.371.001

24、7.1611.879.4015.5314.7519.091.5021.5313.0011.1613.6914.8323.542.0017.269.5312.3913.1612.0725.132.5012.678.869.0812.159.8318.783.009.968.288.228.909.3615.704.009.984.545.548.415.6714.206.003.341.572.503.812.168.138.002.070.860.841.020.074.0610.001.440.320.650.690.102.5012.001.000.210.390.100.052.35阶段

25、II时间受试者处理1(B)2(B)3(B)4(A)5(A)6(A)0.253.183.423.600.110.500.210.5015.5114.574.661.542.116.041.0019.9214.6210.6212.4210.198.301.5028.6524.9217.9212.2014.129.032.0021.8022.1815.848.8412.1813.082.5017.6520.0014.707.488.1510.603.0015.0618.0014.575.566.759.894.0012.839.577.813.393.174.286.006.268.565.231.

26、392.143.508.004.315.492.530.711.692.0110.002.422.381.070.330.600.8512.001.732.720.720.280.230.33将数据整理成如下的格式：这是一个2*2的交叉试验,先不管那么多,这里我们只计算第一个人 id=1,阶段1period1 的药代动力学参数和血药浓度-时间曲线,即如下数据的参数：代码为： pkexamine time periodl if id=1,graph结果如下：血药浓度-时间曲线为：从结果可以看到,最大浓度为 21.53,到达峰值的时间为 1.5,最后一个观察时间(Tmax) 为 12,去除率(El

27、imination rate )为 0.1819,半衰期为 3.8109.结果还给出了 AUC0,Tmax, 和三种AUC0,inf.,后者的三个意义为：Linear of log conc.对数尺度下的线性延伸法得到的AUCLinear fit 线性延伸法得到的 AUCExponential fit指数延伸法得到的 AUC2 .计算所有受试者药代动力学参数_pkcollapsepkexamine语句只能计算一个人的有关参数,而 pkcollapse可以计算所有受试者的参数,并生成新的数据文件.代码模板为：模板pkcollapse时间变量 浓度变量,id(受试者识别变量)trapezoid stat(要计算白参数)keep(要保 留的变量)模板trapezoid指定积分的算法用梯形法,可缺省,缺省时用三次平滑方法,曲线不规那么时, 梯形法旺旺能得到较为理想的结果.Sta