2016国家自然科学奖推荐项目：个体化医学的药物基因组学基础研究讲解

1、1国家自然科学奖推荐书（2016 年度）、项目基本情况项目名称个体化医学的药物基因组学基础研究主要完成人周宏灏，刘昭前，张伟，刘洁，陈小平二、推荐单位意见推荐意见：该项目围绕药物基因组学基础、理论与实践开展了系列研究，取得了创新性研究成果：（1）系统阐明了遗传因素对主要药物代谢酶的影响的分子机理、人群代谢特征、临床意义的影响；克 隆了一个功能性突变等位基因，提出了药物代谢酶活性基因剂量效应。（2）在新兴的药物转运 研究领域，发现了遗传多态对诸多转运体活性影响，并阐明其在口服降糖药、降脂药等药物转运 中的功能，（3）对影响高血压、高血脂、糖尿病以及肿瘤等重大疾病治疗的药物靶点进行了临 床药物基因

2、组学研究与分子机理研究，获得了可应用的创新发现。项目成果发表在国际临床药理学和药物基因组学顶级和主流期刊，8 篇代表论著累计影响因子 54.9 , 20 篇主要论文合计他引 1331 次。出版了我国首部遗传药理学专著。建立了全国首批（共3 家）个体化医学检测试点单位和唯一个体化医学检测培训基地。总之，项目所获成果推动了我国药物基因组学的发展，也为当代药物个体化精准治疗打下了 坚实的基础。推荐该项目为国家自然科学奖二 等奖。2三、项目简介基因变异不但是个体传统表现型千差万别的重要原因，也是长期以来导致临床 药物不良反应、疗效不好乃至治疗失败的重要原因。针对这一重大实践课题，项目 展开了系统深入研

3、究，历时 30 余年获得以下成果。一、 通过万人以上样本查明了7个细胞色素P450 药物代谢酶活性群体分布特 征。对 30 多种相关基因变异及相关单倍型的群体分布及其对活性影响规律、不同 CYP450 代谢酶的基因构型对3 0多种药物的代谢动力学特征及其相关在体与临床实 践意义进行了全面系统的阐述。克隆了一个新的药物代谢酶功能多态基因，提出了“基因剂量效应”理论。这些成果为我国现代药物个体化精准治疗提供了重要的科 学基础。二、查明了药物转运体 BCRP ABCC1 和 OATP1B 基因型在中国人群中的分布特 征及对重要药物瑞苏伐他汀、普伐他汀、那格列奈药代和药效动力学的影响；发现乳腺癌耐药蛋

4、白 BCRP 421CAS因多态性可显著影响瑞苏伐他汀的血药浓度，是乳 腺癌耐药蛋白基因变异对药物反应性差异影响的首篇报道，为他汀类调脂药物的“胆固醇逃逸”现象提供了新的解释。三、以肉肾上腺素受体（肉-AR）、核转录因子 7 类似物 2 基因（TCF7L2 和 ATP 敏感性钾通道（KATP）亚单位基因（KCNJ1）为代表，查明了中国人群中上述 药物作用靶点基因型的分布特征，发现这些基因的遗传多态性可显著影响美托洛尔或瑞格列奈的药物效应，为阐明药物作用靶点基因多态性导致药物反应个体差异的 遗传机制提供了科学依据。所列 8 篇代表性论文被他引 423 次（SCI 他引 313 次），其中5篇发表

5、于药理学 领域权威期刊 Clin Pharmacol Ther ； 20 篇核心论文被他引 1331 次（SCI 他引 895 次），单篇最大他引 172 次，并被 JAMA Physiol Rev 和 Nat Genet 等国际权威期 刊引用和高度评价；出版教材和专著5 部，填补了我国药物基因组学的学科空白；在理论成果支撑下成功研制了我国第一张针对具体疾病的“高血压个体化用药基因 芯片”并获得专利授权， 被 CFDAtt 准为 III 类医疗器械； 应邀成为国际遗传药理学 倡导组织 （PGEN）全球 7 大中心之一；在中华医学检验分会的倡导下，国家卫计委 在项目完成单位建立了全国首批（共 3

6、 家）个体化医学检测试点单位和唯一个体化 医学检测培训基地。研究成果奠定了我国药物基因组学的基础，开创了我国个体化医学的时代，同 时也引领了我国药物基因组学和转化医学的发展。3四、客观评价限 2 页。围绕科学发现点的原创性、科学价值、国内外自然科学界公认度以及推动学科发展的作用进行客观、真实、准确评价。填写的评价意见要有客观依据，主要包括国内外同行在重要学术刊物、学术专著和重要国际学术会议等公开发表的学术性评价意见，国内外重要科技奖励等，可在附件中提供证明材料。非公开资料（如私人信函等）不能作为评价依据。）1.本项目所列 20 篇核心论文他引总次数 1331 次（ SCI 他引 895 次），

7、单篇最大他 引172 次，所列 8 篇代表性论文他引总次数 712 次（SCI 他引 483 次）（见附件 17） 。8篇代表性论文的主 要学术观 点分 别被 JAMA （IF=28.899）、Nature Reviews DrugDiscovery（ I F=2 8.7 1 2 ）、 Physiological Review（s IF=28.417）、Nature Genetics（ IF=24.695） 、Pharmacological Review（s IF=21.936）、Annual Review ofPharmacology and Toxicology （IF=19.833）等医

8、学领域的国际权威期刊引用（见代表性引文 1-8）。2.发现点一： 1 998 年，美国国立环境卫生科学研究所 Ibeanu GC 等在遗传药理学领域的首家专门期刊Pharmacoge netics 撰文指出：在中国白族人群中发现的CYP2C19*5A 是导致 CYP2C19 弱代谢者的第四个变异，发生率极为罕见（0.25%）CYP2C19*5A 使该酶对 S-美芬妥因的代谢能力完全丧失（见附件 21）。3.发现点二： 芬兰赫尔辛基大学 Mikko Niemi 教授及其同事们 2009 年在临床药理学权威期刊 Clin Pharmacol & Ther （IF=6.96）上发表研究文章，

9、该课题组在芬兰 志愿者中进行研究发现 ABCG2（BCRP 基因的另一种表达形式）421CA 多态性可 显著升高瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的药时曲线下面积（AUC），从而在白种人群中证实了我们有关 BCRP 421CA 多态性可显著影响瑞苏伐他汀血药浓度的发现（见附件 22） 。根据我们的发现， 2010 年“国际转运体研究委员会”（ TheInternational Transporter Consortium）在 Nature Review-Drug Discovery （IF=28.71）发表膜转运体与新药研发的系统综述在评价 BCRP 基因多态性的临床意义时指 出，Q141K （即 421

10、CA）多态性导致 BCRP 表达降低，使瑞舒伐他汀的药代动 力学参数发生改变；BCRP 多态性导致的 BCRP 功能个体差异可能引起 BCRP 所 转运底物的生物利用度、体内药物暴露（AUC 和 Cmax）及经 BCRP 转运药物的 药理学反应性发生改变，尤其是对于生物利用度低、治疗指数小的药物 （见代表 性引文 6） ，从而肯定了我们的发现 。4.发现点三：美国临床医学会主办的临床药理学权威期刊Clin Pharmacol Ther 主编 C. Michael Stein 教授在本项目代表性论文 2 发表的同期发表编辑评论文章，肯定了该研究在阐明药物反应个体差异中的重要临床意义，指出“B-A

11、R 基因4多态性是指导B1受体阻滞剂临床治疗的又一新的影响因素”（见附件 23）o关于药物 受体 基因 遗传 变异对 临床治 疗效果 影响的 开创性 研究获 “卫 生部2006-2007 年度有影响的心血管论文奖” ，此奖项从年度国际心血管领域最权威 的杂志中筛选最广为关注的文章，并指出本项目代表性论文 2“在国际心血管领 域有一定影响，为促进我国心血管事业赶超世界先进水平做出贡献”（见附件24）o2010 年内分泌与糖尿病领域的权威杂志“ Diabetologia ”发表 题为“Genetic variants affecting incretin sensitivity and incre

12、tin secretion ”的综述引用 本项研究结果， “作者的研究表明 KCNJ11 E23K 风险突变可以降低瑞格列奈的 疗效” （见附件 25）o5.发现点四：华中科技大学 Shi S 等 2012 年在 Clin Pharmacokinet 发表草药药物相 互作用的系统综述，在总结 SJW 与药物代谢酶活性影响进展时提到，只有我们 研究了 SJW对 CYP2C19 酶活性的影响，SJW 通过诱导 CYP3A4 和 CYP2C19 的 活性降低质子泵抑制剂奥美拉唑的曲线下面积（AUC ）和血药峰浓度 Cmax,影 响奥美拉唑的药代动力学参数（见附件 26）。代表性论文 8 有关小剂量阿

13、司匹 林可诱导 CYP2C19 活性的发现，美国心脏基金 /美国胃肠学院 /美国心脏协会 2010 年联合在心血管领域权威期刊Circulation（ IF=14.43） （见附件 27）发表专 家共识文件指出，阿司匹林与噻吩并吡啶类合用可能导致药物代谢方面的药物相互作用。6.在项目完成期间，项目组编写出版了遗传药理学、遗传药理学第二版、新编遗传药理学、遗传药理学研究生教材和Pharmacogenetics: fromMolecular to Clinical 系列教材和专著，填补了我国药物基因组学的学科空白 （见 附件 28）o7.该项目相关的研究已分别获得省、部级一等奖四项： 药物代谢酶遗

14、传变异引起的药物反应差异与机制 获中华医学科技奖一等奖 ；药物氧化代谢酶基因多态 性及其临床意义获中国高校自然科学奖一等奖；细胞色素 P450 氧化酶的个 体和种族差异及其分子机理 获湖南省科学技术进步奖一等奖； 药物相互作用 的基因调控获 湖南省科学技术进步奖一等奖（见附件29）o项目第一完成人获国际药物代谢学会颁发的 国际药物代谢学会特殊贡献奖 （2013 年） （见附件 30）o8.成功研制了我国第一张针对具体疾病的“高血压个体化用药基因芯片”并获得 专利授权（专利号： ZL200410075291.7） ，被 CFDA 批准为 III 类医疗器械 （国 食药监械（准）字 2012 第

15、3401324 号）（见附件 31）o该芯片针对目前高血压药 物治疗过程中普遍存在的药物反应个体差异现象，提供一种方便、快捷、系统 地检测高血压反应5相关基因突变、确定药物反应性的方法，使得临床医生可以 根据患者的基因型资料实施个体化给药方案，以提高药物的疗效，降低药物的 毒副反应发生，同时减轻病人的痛苦和经济负担，它代表了药物基因组学与临 床药物治疗的完美结合，具有划时代的意义。9.项目组的系列研究引起国际同行关注，美国著名药物基因组学家和权威杂志Pharmacogenomics 资深编委 Howard Mcleod 在美国国立卫生院 （NIH ）和“盖茨 基金”资助下发起设立国际遗传药理学

16、倡导组织 （ PGEN I ），邀请项目组所在单 位成为全球 7 大中心之一，该组织旨在资助全球多民族人群中的安全与个体化 用药事业，并将药物基因组学信息整合于国家公共卫生和药政的管理决策。10. 以项目组为核心成员发起并成立中国药理学会药物基因组学专业委员会（ 2011 年 11月），目前已成功组织了第一届和第二届全国药物基因组学学术大会，项 目组成员被选为首届主任委员、常委和秘书长。西北大学校长陈超教授在全国第一届药物基因组学术大会闭幕词中对项目第一完成人的评价是“几十年不懈地努力，奠定了我国药物基因组学的基础，开创了我国个体化医学的时代， 同时也引领了我国药物基因组学和转化医学的发展”

17、（见附件 32）。11. 2011 年中国工程院咨询研究项目关于“我国转化医学发展战略研究报告”的咨 询研究报告中指出，中南大学周宏灏院士团队是中国药物基因组学的研究先驱（见附件 33），说明项目组在将药物基因组学转化为临床应用方面起领头作 用。12. 卫生部（现国家卫生计生委）于 2013 年 3 月组建了个体化医学检测技术专家委员会，负责个体化医学检测技术咨询和指导工作（见附件 34）。基于项目组单位引领我国药物基因组学和个体化用药领域所作出的杰出贡献，国家卫生计生委 将项目组所在单位批准为全国首批 3 家个体化医学检测试点单位之一 （见附件 35）， 和唯一个体化医学检测培训基地（见附件

18、 36），标志着项目完成单位在引领我国个体化医学发展、推动国家相关政策制定方面做出了重要贡献。6五、论文专著目录1.代表性论文专著目录（不超过 8 篇）序号论文专著名称/ 刊名/作者影响 因子年卷页 码（xx 年xx 卷 xx页）发表时 间年 月 日通讯 作者第一 作者国内作 者SCI他 引次 数他引总次数知识产 权是否 归国内 所有Gly389ArgLiu J,polymorphismLiuofZQ,betal-adre nergTanic receptoris2003;7ZhoZR,1151associated with7.9042003-Liu JChe n80是the3(4):372-

19、01-03u HHXP,cardiovascular9.Wangresp onsetoLS,metoprolol./CIiZhounPharmacolG,Ther./ Liu J, LiuZhouKQNJTan ZR, etYHM,Lys23GluandXu XJ,TCF7L27.9032010;8201003-10Liu ZQYu MYin JY,172rs290487(C/T)7(3):33Wu J,13是Polymorphisms0-335.Che nAffectX,TherapeuticGongEffeacy of eIF3ofYiZCY,on response ofShe nlung

20、cancerJ,patie ntsto2011;1Hua nplat inu m-base8.722011-LiuYing Q,23d7(13):Zhon12是chemotherapy24600-4 609. 05-24ZQJYgMZ,0byregulat ingFe ngDNArepair./DY,ClinCan cerZhouRes./ Yin JY,HH,SheneJfectDonofFan L,herbalZha nmedici neg W,baicali nonGuopharmacok in etiD, TancsofZR,rosuvastat in,2008;8Zho uHHXu

21、P,4substrateoforga nic7.9033(3):471-47200803-01Fan LLi Q, Liu1013是anion-tran sport6.YZ,ing polypeptideZha n1B1./Cling L,PharmacolHe TY,Ther./Fan L,Hu7Zhang W, GuoDL,D, et al.WangD85EffectofSLCO1B1 gen eticpolymorphism onthepharmacok in eti csofn ategli ni de./BrJClinPharmacol./ ZhangWHe3.8782006;62(

22、5):567-572.200611-01Zho uHHZha ngWLiu J, LiuZQ, TanZR, ChenXP,WangLS, ZhouG4762是Role of BCRPZha n421CAg W,polymorphismHe YJ,on rosuvastatinHan6pharmacok in eti cs inhealthy Chin esemales./Cli nica2.8242006;373:99-103.200601-06Zho uHHZha ngWCT, LiuZQ, Li Q,Fan78100是ChimicaL, TanActa./Zha ngW,ZR,Yu BN

23、, He YJ, et alZhan gWXIsozyme-specifiChen、 c in duct ionofXP,low-dose2003;7Zho uHHTan7aspiri noncytochrome7.9033 (3):264-200303-03Che nXPZR, Huan1822是P450 in healthy71gSL,subjects./ClinHua nPharmacolgZy厶，Pharmacok in etiWangcs of serpalineJH,in relati on toLiu8gen eticpolymorphism ofCYP2C19./Clin7.902001;702001-Zho uHHWanZQ,WangW, Chen5