实现赖氨匹林工业化生产的工艺研究

1、实现赖氨匹林工业化生产的工艺研究摘要：赖氨匹林是一种阿司匹林和DL-赖氨酸的复盐，为了满足工业化生产，节约成本，直接在市面上购买阿司匹林和DL-赖氨酸合成赖氨匹林，通过此合成方法对反应中的析晶温度、析晶时间、滴加温度、反应物浓度、反应物之间配比进行较全面的考察，从而选定了最为经济、高产率、高质量且适合于工业化生产的工艺条件和步骤。关键词：赖氨匹林；阿司匹林；DL-赖氨酸；工业化生产；温度；时间；浓度；配比中图分类号：R-1 文献标志码：B Research on the realization technology of industrialized production of Aspirin

2、-DL-Lysine WANG Yu-bin，YANG Jian-chuan（Hainan Chuntch Pharmaceutical Co.,Ltd.，Hainan Haikou 570000，China）Abstract：Aspirin-DL-Lysine is a kind of aspirin and DL- lysine complex salt，In order to meet the needs of industrial production，Cost savings，Directly in the market to buy aspirin and DL- lysine s

3、ynthesis of Aspirin-DL-Lysine，Through this synthesis methods on the crystallization temperature of reaction、The crystallization time、Dropping the temperature、The concentration of reactants、The ratio between reactants Conduct A comprehensive investigation，Selected the most economical, high yield, hig

4、h quality, and conditions and steps is suitable for industrialized production。Key words：Aspirin-DL-Lysine；Aspirin；DL- lysine；Industrial production；Temperature；Time；Concentration；Reactants ratio疼痛和发热是日常疾病中伴有的现象，涉及到各方面，如感染引起的发热，上呼吸道感染引起的发热，感冒引起的发热，手术后疼痛、关节痛、神经疼痛综合症、癌症疼痛、内脏绞痛等一系列发热和疼痛。赖氨匹林是治疗各种原因引起的发热和

5、疼痛，如上呼吸道感染引起的发热、手术后的疼痛、关节痛、神经疼痛综合症、癌症疼痛、内脏绞痛等一系列发热和疼痛。赖氨匹林的药理学作用：本品镇痛作用介于口服解热镇痛药和麻醉性镇痛药之间，相同剂量下镇痛效果比阿司匹林强45倍，故可部分替代麻醉性镇痛药，本品的解热作用强，起效快，且水溶性好，不但可用于肌注，还可以静脉给药，能迅速分布到各组织中，并达到最高浓度，从而显示出其快速有效的镇痛作用，且无呼吸抑制或成瘾性，尚未发现对造血机制及肝肾功能的影响，同时该药含有人体必需的赖氨酸，具有一定的营养价值，是一种新型的非阿片类的解热镇痛新药，不会产生依赖性及胃肠道刺激反应，副作用小。赖氨匹林是一种阿司匹林和DL-

6、赖氨酸的复盐，现阶段赖氨匹林的生产工艺主要是通过采用阿司匹林和DL-赖氨酸缩合，成盐而制备的。文献报道上阿司匹林主要通过水杨酸与醋酐反应获得，但其易水解产生对人体有害的水杨酸，且还会产生较多杂质而影响阿司匹林纯度，DL-赖氨酸则通过阳离子交换树脂进行消旋，因此操作起来相当繁琐，且工业化成本较高，限制了其在大规模工业生产中的推广使用，有待改进，因此选择既适合于工业化生产的合成路线，又适合于国家食品药品监督管理局对本品的含量要求和杂质要求，力争提高赖氨匹林的含量，减少杂质，为患者提供安全、高效的药品。本文主要是通过对影响反应的主要因素，如：析晶温度、析晶时间、滴加温度，反应物浓度、反应物之间的配比

7、进行了比较全面的考察，并使用常用试剂对反应进行后处理，从而获得纯度较高的产品，同时为今后进行大规模工业生产奠定了坚实的基础。1.文献综述 赖氨匹林是乙酰水杨酸的DL-赖氨酸盐，为国外七十年代上市的一种解热消炎镇痛药。其性质稳定，使用安全，静注后血药浓度上升迅速，适用于发热、神经痛、手术后疼痛等。1.1 赖氨匹林的基本情况1.1.1 赖氨匹林的理化性质 赖氨匹林,化学名：（DL-赖氨酸2-（乙酰氧基）苯甲酸盐），英文名：DL- Lysine2-（acetyloxy）benzoate，分子式：C15H22N2O6分子量：326.36;结构式如图1.1。图1.1 赖氨匹林结构图Fig.1.1 Str

8、ucture of Lysine Acetylsalicylate 赖氨匹林原料药为白色结晶性粉末；无臭，味微苦；遇湿、热均不稳定。易溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶于乙醇、三氯甲烷、无水乙醇。按通常的方法可得到外消旋体。赖氨匹林在40以下，pH6.5左右最为稳定，可保持数个月不分解变性。1.1.2 赖氨匹林的临床效果赖氨匹林临床上主要用于各种原因引起的发热和疼痛，如上呼吸道感染引起的发热，手术后疼痛、关节痛、神经综合症、癌症疼痛和内脏绞痛。1.2 赖氨匹林的合成方法根据文献报道，目前赖氨匹林的常用合成方法有3种，都是通过阿司匹林和Dl-赖氨酸缩合成盐，合成原料阿司匹林和DL-赖氨酸的合成方法有多

9、种，本文选择最常用的方法。1.2.1 阿司匹林和DL-赖氨酸的基本情况 阿司匹林其化学名：2-(乙酰氧基)苯甲酸。目前，阿司匹林的生产主要是通过水杨酸与醋酐反应获得的。但其易水解生成水杨酸，水杨酸对身体造成一定的伤害。 DL-赖氨酸盐酸盐经732-型阳离子树脂吸附脱除盐酸之后，用蒸馏水洗柱至流出液无氯离子，然后用2mol/L 氨水洗脱。收集液经蒸发浓缩至液面出现结晶，放置冷却至析晶完全，过滤，滤饼于45 干燥。得DL-赖氨酸一水物。1.2.2 赖氨匹林的合成方法 赖氨匹林的合成途径有三种方法，方法一可由水杨酸与醋酐在浓硫酸作催化剂8085下反应得到阿司匹林，在与DL-赖氨酸直接缩合成赖氨匹林。

10、方法二由L-赖氨酸经消旋，经阳离子交换树脂得到DL-赖氨酸，再与阿司匹林直接缩合成赖氨匹林。方法三由阿司匹林和DL-赖氨酸为原料在乙醇溶液中直接缩合成盐得到赖氨匹林。1.2.2.1 赖氨匹林合成路线一第一步： 第二步： 图1.2.2.1赖氨匹林合成路线一Fig1.2.2.1 First Synthesis Method of Lysine Acetylsalicylate 工艺分析:由于阿司匹林的合成产生的杂质较多，并且遇水易分解，产生的水杨酸有毒性作用，市面上有买,价格便宜,故不用此合成路线。1.2.2.2 赖氨匹林合成路线二图1.2.2.2赖氨匹林合成路线二Fig1.2.2.2 Secon

11、d Synthesis Method of Lysine Acetylsalicylate 以L-赖氨酸盐酸盐为原料，以冰醋酸为介质，水杨醛为催化剂，按文献所介绍的方法消旋，精制后，其比旋光度为0. DL-赖氨酸盐酸盐经732-型阳离子树脂吸附脱除盐酸之后，用蒸馏水洗柱至流出液无氯离子，然后用2mol/L 氨水洗脱。收集液经蒸发浓缩至液面出现结晶，放置冷却至析晶完全，过滤，滤饼于45 干燥。得DL-赖氨酸一水物。 此方法用D-酒石酸拆分DL-赖氨酸的方法是切实可行的，但必须接酸式盐配料，否则可能选不到拆分的目的。如果按D-酒石酸：DL-赖氨酸-1：2的比例配料，不但结晶性状不好，难以分离，而且

12、从固相得到的赖氨酸，L-型反倒高于D-型的量，并且DL-赖氨酸盐酸盐经阳离子交换树脂吸附脱除盐酸不符合工业化生产。故不用此合成路线。1.2.2.3 赖氨匹林的合成路线三图1.2.2.3赖氨匹林合成工艺路线三Fig1.2.2.3 Third Synthesis Method of Lysine Acetylsalicylate 此合成方法所用的原料在市面上均有售，并且合成方法较简便，合成产率较高，水杨酸含量较低，故选择此合成路线。通过对比上述3种赖氨匹林的合成方法，我们可以发现方法一是水杨酸与醋酐合成阿司匹林，阿司匹林与Dl-赖氨酸直接缩合成盐，在实际应用过程中，由于阿司匹林合成存在着水杨酸杂质

13、，水杨酸杂质对人体有伤害，又阿司匹林在市场上有销售，并且价格便宜。方法二由原料L-赖氨酸经过消旋，阳离子交换树脂得到DL-赖氨酸，阳离子交换树脂不适合于工业化生产。方法三从工艺路线的角度出发，是最为简单的合成方法，所用试剂成本较低。故选择合成方法三最为最终方法合成赖氨匹林。1.2.2.4 赖氨匹林的主要分析检测手段赖氨匹林的主要分析检测手段有：薄层色谱法、高效液相色谱法、质谱法、核磁共振氢谱等。我们在比较各种方法的基础上，结合自己的实际情况，采用高效液相色谱法。2.实验部分2.1 实验原料及设备实验所用原料见表2.1 表2.1 实验原料Table 2.1 ExperimentalMateria

14、ls原料生产厂家生产批号备注阿司匹林山东新华制药股份有限公司130828DL-赖氨酸上海源聚生物科技有限公司20130504实验所用设备及检测仪器表见表2.2表2.2实验所用设备及检测仪器Tabl2.2 ExperimentEquipment and Analytical Instruments序号设备名称规格生产厂家1烧杯250ml天津玻璃仪器厂2磁力加热搅拌器78-1金坛市晶玻实验仪器厂3真空泵SHZD（）型河南省予华仪器有限公司3抽滤瓶250ml天津玻璃仪器厂4布氏漏斗80mm天津玻璃仪器厂5三口烧瓶250ml天津玻璃仪器厂6温度计0-100天津玻璃仪器厂7电热恒温鼓风干燥箱DHG914

15、0A型上海一恒科技有限公司2.2实验方案及步骤2.2.1 赖氨匹林的制备根据文献的报道，赖氨匹林有多种合成方法，但是好多种合成方法复杂，有些还不适合于工业化生产，所以，我们从中选择既简单，又符合于工业化生产的一条合成方法，如下面方程式。2.2.1.1 反应方程式2.2.1.2 工艺路线及工艺条件1）析晶时间 根据文献的报道，我们考虑析晶时间的影响，通常情况下随着析晶时间的延长，产出会更加充分，但是随着时间的延长，也可能导致杂质析出而收率不增加。因此我们分别考察析晶时间为2h、2.5h、3h、4h时的析晶效果。2）析晶温度 在该反应中，由于析晶温度对产品的产率和质量都有很大的影响，所以我们在析晶

16、温度为05的基础上考察其他几个温度，看哪一个反应温度即可以提高反应的质量又可以提高反应的产率，因此我们考察析晶温度为05、510、1015时的析晶效果。3） 配料比 根据文献报道，配料比（阿司匹林：DL-赖氨酸-1.4：1）进行投料，但是我们考虑到其他比例的配料比对产品的产率和质量有影响，配料比的不同，产品的产率和质量不同，所以我们选择不同的配料比来考察产品的产率和质量，以配料比（阿司匹林：DL-赖氨酸）为1.2：1、1.3：1、1.4：1、1.5：1为不同的配料比进行投料，选择最佳的投料比。4）滴加温度 根据文献报道，滴加DL-赖氨酸水溶液的温度为常温，为了提高产品的产率和质量，我们选择不同

17、的滴加温度来考察产品的产率，以1015、1520、2025及常温为不同的滴加温度，从中选择一个最佳的滴加温度。5）DL-赖氨酸浓度根据文献报道，DL-赖氨酸的浓度为29%30%为佳，为了提高赖氨匹林的产率和质量，我们选择不同的浓度来考察产品的产率和质量，即以25%、28%、29.4%、30%、33%、35%为不同浓度，从中选择出一个既能得到高的产率又能得到高质量的浓度。2.2.1.3 实验步骤 将10.0g阿司匹林溶解于50.0g无水乙醇溶液中，加入0.5g活性炭搅拌脱色30min,过滤除去活性炭，将滤液转入250ml三口烧瓶中，称取7.14gDL-赖氨酸，加入16.7g纯化水使其溶解，加入0

18、.2g活性炭搅拌脱色半小时，过滤，将滤液转入恒压滴液漏斗中，将阿司匹林无水乙醇溶液降温到2025，开始缓慢滴加Dl-赖氨酸水溶液。滴加完毕，控制温度继续反应30min，加入经活性炭脱色除菌的无水乙醇溶液70ml, 继续搅拌析晶2.5h，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤23次，得到的固体在40恒温干燥箱干燥10h。2.3 分析方法2.3.1 赖氨匹林的分析2.3.2 高效液相色谱分析采用高效液相色谱仪对产品进行分析。除了定量分析外，还可以利用不同组分的不同保留时间对实验结果进行初步地定性分析。赖氨匹林的HPLC分析:色谱柱：十八烷基键合硅胶柱流动相：水-乙腈-磷酸（600：400：2）检测波长 237n

19、m赖氨匹林的规定：赖氨匹林所含水杨酸杂质的含量不得超过0.8%赖氨匹林所含杂质的总和不得超过1.0% 3.结果与结论3.1 考察因素对赖氨匹林产率影响的结果考察因素包括：滴加温度的影响、DL-赖氨酸浓度的影响、结晶温度的影响、结晶时间的影响、配料比（质量比）或（摩尔比）的影响。3.1.1 滴加温度的影响3.1.1.1通过在结晶时间为2.5h，配料比为1:1.4，析晶温度为05，DL-赖氨酸浓度为30%的条件下，考察不同滴加温度对产品产率的影响，具体结果如图3.1.1.1 图3.1.1.1 滴加温度影响图Fig.3.1.1.1 Effect of Temperatrue通过图3.1.1.1可以看

20、出，当滴加温度为2025时，所得产品的产率最高，并且温度升高或降低都会使产品的产率降低，所以我们选择滴加温度为 2025为最佳滴加温度。3.1.1.2 Y-20140101（小试）滴加温度为2025时赖氨匹林有关物质高效液相色谱图如图3.1.1.2分 析 结 果The results of the analysis 峰 号 组 份 保留时间 面 积 高 度 面积/高度 面积百分比 分离度 拖尾因子 理论塔板 1 1.928 16758.6 1422.7 11.779 0.0704 8.962 1.402 2321.2 2 3.598 3813.8 243.8 15.643 0.0160 8.9

21、62 1.100 4530.2 3 5.714 23186964.1 950945.7 24.383 97.4110 7.782 1.069 4757.1 4 8.199 565692.6 16737.9 33.797 2.3765 6.295 1.049 5077.4 5 10.678 30011.0 781.2 38.418 0.1261 4.894 0.949 5918.9 合计: 23803240.1 970131.3 100.0000 图3.1.1.2 有关物质色谱图Fig.3.1.1.2 Effect of Related Substances3.1.2 DL-赖氨酸浓度的影响3.

22、1.2.1通过在结晶时间为2.5h，配料比为1:1.4，析晶温度为05，DL-赖氨酸的滴加温度为2025的条件下，考察不同DL-赖氨酸浓度对产品产率的影响，具体结果如图3.1.2.1 图3.1.2 DL-赖氨酸浓度影响图图3.1.2.1 DL-赖氨酸浓度产率关系图Fig.3.1.2.1 Effect of DL-Lysine通过图3.1.2.1可以看出，当DL-赖氨酸浓度为35%，产品的产率较高，如果加大DL-赖氨酸浓度将有不溶性固体存在，不易滴加，故在此不作讨论，所以我们选择DL-赖氨酸浓度35%为最佳滴加浓度。3.1.2.2 Y-20140102（小试）DL-赖氨酸浓度为35%时赖氨匹林有

23、关物质高效液相色谱图如图3.1.2.2分 析 结 果The results of the analysis 峰 号 组 份 保留时间 面 积 高 度 面积/高度 面积百分比 分离度 拖尾因子 理论塔板 1 1.945 18387.3 1449.5 12.685 0.0784 4.749 1.552 2322.2 2 2.357 7.9 2.4 3.228 0.0000 4.749 1.375 547382.2 3 5.750 23053624.2 939286.1 24.544 98.2376 19.688 1.066 4776.1 4 8.261 393663.5 11328.4 34.75

24、0 1.6775 6.270 1.147 4939.1 5 10.637 1532.0 42.5 36.043 0.0065 5.306 2.697 9896.2 合计: 23467214.9 952109.0 100.0000 图3.1.2.2 有关物质色谱图Fig.3.1.2.2 Effect of Related Substances3.1.3 结晶温度的影响3.1.3.1通过考察在不同温度，2.5h的结晶效果确定最佳的结晶温度，具体结果如图3.1.3.1 图3.1.3 结晶温度影响图图3.1.3.1 结晶温度影响图Fig.3.1.3.1 Effect of Crystallizatio

25、n Temperature 通过图3.1.3.1可以看出，当结晶温度为05时，产品的产率较高，温度过高，产率将降低，温度较低，产率几乎没有变化。所以我们选择结晶温度为05为最佳结晶温度。3.1.3.2 Y-20140103（小试）结晶温度为05时赖氨匹林有关物质高效液相色谱图如图3.1.3.2分 析 结 果The results of the analysis 峰 号 组 份 保留时间 面 积 高 度 面积/高度 面积百分比 分离度 拖尾因子 理论塔板 1 1.918 18763.0 1506.4 12.455 0.0782 3.232 1.716 2257.0 2 2.337 236.3 3

26、5.5 6.659 0.0010 3.232 1.098 8895.7 3 5.590 23418198.2 970400.1 24.133 97.6556 15.250 1.047 4631.5 4 7.952 533408.3 15755.1 33.856 2.2244 6.038 1.082 4866.0 5 10.455 9777.9 257.4 37.984 0.0408 4.998 1.130 5822.4 合计: 23980383.6 987954.6 100.0000 图3.1.3.2 有关物质色谱图Fig.3.1.3.2 Effect of Related Substance

27、s3.1.4 结晶时间的影响3.1.4.1在05下，我们分别考察2h、2.5h、3h、4h的结晶效果，从而确定最佳的结晶温度，具体结果如图3.1.4.1图3.1.4.1 结晶时间影响图Fig.3.1.4.1 Effect of Crystallization Time 通过图3.1.4.1可以看出，当结晶时间为2.5h时，产品的质量达到最高，并且随着结晶时间的延长，产率并没有明显的提高，所以我们选择2.5h作为最佳的结晶时间。3.1.4.2 Y-20140104（小试）结晶时间为2.5h时赖氨匹林有关物质高效液相色谱图如图3.1.4.2分 析 结 果The results of the ana

28、lysis 峰 号 组 份 保留时间 面 积 高 度 面积/高度 面积百分比 分离度 拖尾因子 理论塔板 1 1.927 15918.3 1388.6 11.464 0.0669 8.996 1.343 2360.7 2 3.597 3723.0 240.5 15.478 0.0156 8.996 1.115 4528.1 3 5.713 23183696.3 950828.6 24.383 97.3888 7.782 1.074 4755.8 4 8.183 572866.9 16894.8 33.908 2.4065 6.246 1.133 5026.9 5 10.677 29086.0

29、765.4 37.999 0.1222 4.945 0.939 6040.6 合计: 23805290.4 970117.9 100.0000 图3.1.4.2 有关物质色谱图Fig.3.1.4.2 Effect of Related Substances3.1.5反应原料配比的影响3.1.5.1我们分别考察了投料比为阿司匹林：DL-赖氨酸为1：1，1.2：1，1.3：1，1.4：1，1.5：1产品的质量，其他反应条件为以上试验确定的最佳反应条件，实验的具体结果如图3.1.5.1图3.1.5.1 配料比对产品纯度的影响Fig.3.1.5.1 Effect of Material Ratio o

30、n The Purity通过图3.1.5.1我们可以看出，当投料比（阿司匹林：DL-赖氨酸）为1.4：1时产品的产率最高，随着其他条件的改变，都不能 达到此最佳产率，故我们选择投料比为1.4：1为最佳投料比。3.1.5.2 Y-20140105（小试）阿司匹林：DL-赖氨酸 1.4：1时赖氨匹林有关物质高效液相色谱图如图3.1.5.2分 析 结 果The results of the analysis 峰 号 组 份 保留时间 面 积 高 度 面积/高度 面积百分比 分离度 拖尾因子 理论塔板 1 1.928 17464.0 1447.0 12.069 0.0733 8.672 1.478 2

31、243.1 2 3.594 7407.2 254.0 29.160 0.0311 8.672 0.627 4180.9 3 5.713 23184083.8 950779.6 24.384 97.3176 7.675 1.071 4755.8 4 8.183 585529.3 17004.7 34.433 2.4578 6.234 1.148 4996.2 5 10.648 28637.9 749.5 38.209 0.1202 4.868 1.046 5947.1 合计: 23823122.2 970234.8 100.0000 图3.1.5.2 有关物质色谱图Fig.3.1.5.2 Effect of Related Substances3.1.6通过对几个关键影响因素的最佳参数进行确认，以最佳参数进行小试Y-20140106得出的赖氨匹林有关物质高效液相色谱图数据如图3.1.6分 析 结 果The results of the analysis 峰