化学保护基团在有机合成中的应用

1、第十一章第十一章保护基团在有机合成中的应用保护基团在有机合成中的应用 在有机合成中，许多反应物分子内同时存在着几个可以发生反应的部位，而最理想的合成路线是希望只在所需要的部位上发生反应，而其它部位不受任何干扰，为了解决这一问题，常常采取保护基团的策略，将作用物分子中不希望反应的敏感部位用合适的保护基团掩蔽起来，待反应完成后再恢复原来的基团。意 义选择保护基团三原则1.能与被保护基团发生有效的反应。2.当被保护的分子进行反应时应有一定的稳定性，在分子发生反应的条件下使被保护的基团能较好的掩蔽起来。3.当反应完成后，除去保护基团的条件要温和（即保护基团容易除去，收率高，反应条件对分子中其它部分无影

2、响）。11.1 羟基的保护 醇能与烃基化试剂、酰化剂反应，伯、仲醇可以发生氧化，叔醇在酸催化下能脱水 ，醇羟基能分解Grignard试剂和其它有机金属化合物。若要使分子中其它部位单独起化学反应，而阻止以上各类反应发生时，必须将羟基保护起来。 1.为什么要保护羟基2. 一元醇羟基的保护方法O+ HOR干HClH3O+OORPh3CCl+ HORPh3COR吡啶PhCH2Cl + HORH2 / Pd-CROCH2PhMe3SiCl + HORH2O,EtOH,ROSiMe33.应用1）合成CH3C-ClO+ HORCH3C-O OROH-,H2OC6H5C-ClO+ HORC6H5C-O ORO

3、H-,H2OHOCH2CC-COOCH3OOO干HCl HOCH2CC-COOCH3HCCCH2OH+ CH2CCHEtMgXOO CH2C CMgXCO2OO CH2C COOMgXCH3OH/H+2)合成CH3C-OCH2(CH2)5CH2C=C-CH2CH2CH3OH HBrCH2(CH2)5CH2OH +OOOCH2(CH2)5CH2BrNaCCCH2CH2CH3OOCH2(CH2)5CH2 CCCH2CH2CH3LindlarOOCH2(CH2)5CH2 CCCH2CH2CH3HHH3O+CH3C-ClOCH3C-OOCH2(CH2)5CH2 CCCH2CH2CH3HH 四氢吡喃保护

4、基的特点：容易引入，在广泛的条件下稳定，脱除保护基的条件温和。 缺点：不能在酸性介质中使用；伯、仲、叔醇都可以与四氢吡喃基结合，因此，对于多元醇缺乏选择性的保护；在四氢吡喃环的2-位产生了一个手性中心，对于非手性的醇，反应产物为外消旋体混合物，如果醇本身有一个手性中心，与二氢吡喃反应就会得到四氢吡喃的非对映体，给提纯和鉴定带来困难。采用2-甲氧基丙烯代替二氢吡喃，就不会产生新的手性中心。 ROH + CH2=COCH3CH3H+ROC(CH3)2OCH33）合成特点：可以在非常温和的条件下引进和除去。但是，对酸和碱都敏感，只能在中性条件下使用。近来已被叔丁基二甲基硅基所代替，后者可以在碱性条件

5、下使用。CH3CH2CH2CHCH2COOHOHCH3CH2CH2CHCH2CHOOH+ Me3SiCl吡啶CH3CH2CH2CHCH2CHOOSiMe3OCH3CH2CH2CHCH2COOHOSiMe3H2O / EtOHref.CH3CH2CH2CHCH2COOHOH4.二元醇羟基的保护 1,2或1,3-二醇的保护方法有:环缩醛、环缩酮、原酸酯或环酯等方法。 环缩醛、环缩酮类在许多中性和碱性介质中稳定，在烃化和酰化所需条件中不受影响，对CrO3/吡啶、过氧酸、Pb(OAc)4、Ag2O、碱性MMnO4、Oppenauer等氧化条件以及对NaBH4、LiAlH4、Na-Hg等还原条件都很稳定

6、。对酸性水解很敏感，可以用此方法除去这类保护基。 例如：由D-（+）-葡萄糖合成维生素CHOHOOHHOCHOCH2OHHOHOOHHOCH2OHCH2OHH2/Cu-Cr醋酸菌C OHOOHHOCH2OHCH2OHOHHOH2CHHOHHHOOCH2OHD-葡萄糖L-山梨醇L-山梨糖(CH3)2COOOH2CHOHHOOCH2OHH3CCH3H3CCH3KMnO4OOH2CHOHHOOCOOHH3CCH3H3CCH31.H2OH/H+2.CH3OH/H+C OHOOHHOCH2OHCOOCH3CCHOOHHOCH2OHCOOHCH3ONaHOHClCCHOHOCH2OHCHOOO5.酚羟基的

7、保护2.缩醛衍生物法：OHONaNaOHCH3IOCH3HIor HBr/AcOH回流OH1.醚类保护法：ONaOHClCH2OCH3/C6H5CH3OCH2OCH3H2SO4/AcOH3.羧酸酯衍生物法:OHOCCH3+CH3COClCOClCH3CH2OCOClOOCC6H5OOCOCH2CH3OH2OH11.2 羰基的保护 意义：羰基具有多种的反应性能，是有机化学中最易发生反应的活性官能团之一。在具有多官能团的有机物合成中，往往要遇到羰基的保护问题。 保护方法：保护方法有缩醛及缩酮化法、硫代缩醛缩酮法，转化为烯醇醚及烯胺衍生物法，转化为缩氨脲、肟和腙法及其它方法。HCl （干）H+,H2

8、OC=ORR+ HOCH2CH2CH2OHRCROOHCl （干）H+,H2OC=ORR+ HOCH2CH2OHRCROORCHO + 2 HORHCl （干）RCHORORH+,H2ORCHO + 2 HSRRCHSRSRH+/ZnCl2HgCl2/H2OOHOHC(OC2H5)3/H2SO4/EtOHEtOHO烯醇醚类OHOHO四氢吡咯/MeOHN烯胺衍生物类EtOH/H2O/回流C=ORR+ HSCH2CH2CH2SHRCRSSH+/ZnCl2HgCl2/H2O缩胺脲肟苯腙C=ORR+H2NNHCONH2H2NOHH2NNHRRC=NOHRRC=NNHRRNaNO,HClNaHSO3H2

9、OKHCO3/H2OC=NNHCONH2应用 1）CH3C(CH2)3COCHCH3C(CH2)3COCCOOHHCl （干）H+,H2OHOCH2CH2OHCH3C(CH2)3COCHCH3C(CH2)3CCHOOEtMgBrCO2CH3C(CH2)3CCOOC OMgBrOCH3C(CH2)3COCCOOH 2)由BrCH2CH2CHO(CH3)2C(CH2)2CH2OHOHBrCH2CH2CHOH3O+CH3C-CH3OOHOHHO干 HClBrCH2CH2CHOOMg , 无水Et2OBrMgCH2CH2CHOOCH3CH3COH CH2CH2CHOOCH3CH3COH CH2CH2C

10、HONaBH4(CH3)2C(CH2)2CH2OH3）OOH3CHCOHCl （干）H+,H2OHOCH2CH2OHOOH3CHCOOOOMeCH=PPh3BuLiH3CHCOOOHOHO四氢吡咯/MeOHNOHOOHOHCCH4）LiCCH/(H2NCH2)2/DMFEtOH/H2O/回流OHOHCCH1.2.5）OOClCOHCH2OAcOOCOHCH2OAcOOOOClCOHCH2OAcOH2NNHCONH2/HCl,Py. MeOHEtOH/H2O/回流H2NOCHNNOClCOHCH2OAcNNHCONH21. NaBH4/THF2.NaClO,HClOCOHCH2OAcOO11.3

11、 氨基的保护 意义：氨基易氧化、烃、酰化。为了使氨基在分子其它部位进行反应时保持不变，必须进行氨基保护。 保护方法：转变为酰胺、酰亚胺或磺酰胺等。 还可以转变为苄胺和三苯甲基衍生物。 思考题：以苯为原料合成下列化合物酰胺保护法：NH2+CH3COCl(CH3CO)2OCH3COOHNH CCH3OH+/H2O or OH-/H2OCH3OHCH3BrNH2NO2酰亚胺保护法：+CCOOOH2NRCCNHROONH2NH2CCOONHNH+ RNH2磺酰胺衍生物法：苄胺保护法：RNH2+ PhCCH2SO2ClO碱RNHSO2CH2CPhORX/K2CO3RNSO2CH2CPhORZn/AcOH

12、微量HCl,室温RNHR+碱RNHRPhCH2ClRNCH2PhRH2/Pd/CRNHR11.4 羧基的保护 意义：由于羧基是羟基与羰基组成的P-共轭体系，使羰基的活性显著降低，羟基的活性却很高。因此，羧基的保护实际上是羧基中羟基的保护。 保护方法： 1.直接酯化法 羧基与醇进行酯化反应生成酯。 例如：当酸催化下难以直接酯化的反应可在碳化二亚胺（DCC）的存在下直接生成酯RCOOH +N=C=NR COOC=NNHROHRCOOR+HN-C-NHORCOOH + CH3OHH+RCOOCH3 + H2OOH-,H2O2.间接酯化法3.羧基中羰基的保护（略）RCOOH + (CH3)2C=CH2

13、R COC(CH3)3ORCOOH +OOR COO11.5 碳-氢键的保护 某些活泼的C-H基团在有机合成中也常常需要保护。 炔烃C-H健的保护 末端炔烃的C-H键易与活泼金属、强碱、强氧化剂以及有机金属化合物反应若要在上述反应中保留炔氢，就必须对炔氢进行保护。例如：BrCCH2.Me3SiClBrCCSiMe31.RMgBr其它保护方法（略）脂肪族饱和碳上C-H键的保护（略）Mg/THFBrMgCCSiMe32.Me3SiClCCSiMe3HOOCOH-,H3O+CCHHOOC1.CO2选择保护基团三原则1.能与被保护基团发生有效的反应。2.当被保护的分子进行反应时应有一定的稳定性，在分子

14、发生反应的条件下使被保护的基团能较好的掩蔽起来。3.当反应完成后，除去保护基团的条件要温和（即保护基团容易除去，收率高，反应条件对分子中其它部分无影响）。选择保护基团三原则1.能与被保护基团发生有效的反应。2.当被保护的分子进行反应时应有一定的稳定性，在分子发生反应的条件下使被保护的基团能较好的掩蔽起来。3.当反应完成后，除去保护基团的条件要温和（即保护基团容易除去，收率高，反应条件对分子中其它部分无影响）。4.二元醇羟基的保护 1,2或1,3-二醇的保护方法有:环缩醛、环缩酮、原酸酯或环酯等方法。 环缩醛、环缩酮类在许多中性和碱性介质中稳定，在烃化和酰化所需条件中不受影响，对CrO3/吡啶、过氧酸、Pb(OAc)4、Ag2O、碱性MMnO4、Oppenauer等氧化条件以及对NaBH4、LiAlH4、Na-Hg等还原条件都很稳定。对酸性水解很敏感，可以用此方法除去这类保护基。 例如：由D-（+）-葡萄糖合成维生素C11.2 羰基的保护 意义：羰基具有多种的反应性能，是有机化学中最易