【信号通路解析】Hippo信号通路

1、Hippo信号通路Hippo信号通路概述Hippo信号通路，也称为 Salvador/ Warts / Hippo (SWH)通路，命名主要源于果蝇中的蛋白激酶Hippo (Hpo),是通路中的关键调控因子。该通路由一系列保守激酶组成，主要 是通过调控细胞增殖和凋亡来控制器官大小。Hippo信号通路是一条抑制细胞生长的通路。哺乳动物中，Hippo信号通路上游膜蛋白受体作为胞外生长抑制信号的感受器，一旦感受到胞外生长抑制信号，就会激活一系列激酶级联磷酸化反应，最终磷酸化下游效应因子YAP和TAZ。而细胞骨架蛋白会与磷酸化后的YAP和TAZ结合，使它滞留在细胞质内，降低其细胞核活性，从而实现对器官

2、大小和体积 的调控。二、Hippo信号通路家族成员虽然Hippo信号通路在各个物种中保守性很高，但是相同功能的调控因子或效应因子在不同物种间还是存在着差异，下表中我们对比了果蝇与哺乳动物中Hippo信号通路相同功能的关键因子1。分子名称对照表果蝇中的名称人体内同源物蛋白功能Dachsous(Ds)DCHS1,DCHS2非典型cadherin,可能是Fat受体的配体Fat(Ft)FAT1,FAT2,FAT3, FAT4(FATJ)非典型cadherin, 可能是Hippo信号通路的受体Expanded(Ex)FRMD6/Willin含有FERM吉构域的蛋白，能与Kibra及 Mer结合，调控Hi

3、ppo信号通路的上游信 号Dachs(Dachs)肌浆球蛋白myosin的一种，能结合 Wts 并促进其降解Kibra(Kibra)WWC1含有WW皓构域的蛋白，能与 Ex及Mer 结合，调控Hippo信号通路的上游信号Merlin(Mer)NF2含有FERM吉构域的蛋白，能与Kibra及 Ex结合，调控Hippo信号通路的上游信 号Hippo(Hpo)MST1,MST2Sterile-20-样激酶，磷酸化并激活 WtsSalvador(Sav)WW45(SAV1)含有WW6构域的蛋白，能起到一个脚手 架蛋白的作用，易化 Hippo对Warts的 磷酸化Warts (Wts)LATS1,LAT

4、S2核内DBF-2相关激酶，能磷酸化 Yki并 使之失活Mob as tumor suppressor(Mats)MOBKL1A,MOBKL1B能与Wts结合的激酶，与 Wts结合后能 促进Wts的催化活性Yorkie(YKi)YAP,TAZ转录共激活因子，能在非磷酸化的激活 状8T与转录因子 Sd结合，并激活下游 靶基因的转录。这些受调控的下游靶基 因主要参与了细胞的增殖、生长并抑制 凋亡的发生Scalloped(Sd)TEAD1,TEAD2,TEAD3,TEAD4能与Yki结合的转录因子，与 Yki共同 作用，调控靶基因的转录三、Hippo信号通路的功能近十年相关研究结果表明，无论是果蝇还

5、是哺乳动物，Hippo信号通路都可以通过调节细胞增殖、凋亡和干细胞自我更新能力实现对器官大小的调控。Hippo信号通路异常会导致大量组织过度生长。此外，大量研究证实， Hippo信号通路在癌症发生、组织再生以及干细 胞功能调控上发挥着重要功能2画4。a.Hippo信号通路在器官大小控制中的作用起初，关于Hippo信号通路的研究主要集中在器官大小的调控。大量研究表明，Hippo途径主要通过抑制细胞增殖并促进细胞凋亡，继而实现对器官大小的调控。激酶级联反应是该信号传导的关键。Mst1/2激酶与SAV1形成复合物，然后磷酸化LATS1/2;活化后的LATS1/2激酶随即磷酸化 Hippo信号通路下游

6、关键效应分子一一YAP和TAZ ,同时抑制了YAP 和 TAZ 的转录活性。反之，未磷酸化的 YAP/TAZ 会进入细胞核与 TEAD1-4 或其他转录因子结合，继而诱导促增值和抑凋亡的基因表达上调。 Hippo 通路在器官大小中的调控作用已在小鼠模型中得到证实。比如肝脏中的 YAP 特异性过表达会导致肝脏增大，但一旦停止 YAP 过表达，肝脏大小可以恢复正常56 。b.Hippo 信号通路在破骨细胞形成中的作用成骨细胞骨形成与破骨细胞骨吸收间的平衡在保持骨稳态中起关键作用。 相关研究表明，Hippo 信号通路是调控该平衡的途径之一， 涉及的主要调控因子包括RASSF2，NF2，MST1/2

7、，SAV1 ， LATS1/2 ， Ajuba ， MOB1 ， YAP 和 TAZ 。其中， RASSF2， NF2 和 MST1/2 主要参与 破骨细胞增殖前期调控， 而 SAV1 ， LATS1/2 ， YAP 和 TAZ 参与破骨细胞分化调节78910 。此外，参与骨凋亡调节的基因 RASSF ， MST 和 TAZ ，它们同样也是Hippo 信号传导途径的下游基因 111213 。一般来说， 破骨细胞的细胞过程包括破骨细胞前体增殖， 破骨细胞分化及凋亡， 其中凋亡又涉及了不同分子级联。大量的证据表明，Hippo通路可能通过与 NF-kB, MAPK和钙信号通路相互作用在这些过程中发挥

8、作用。在Hippo-和NF- k B信号通路中，RASSF2和MST2可以分别通过抑制IKK和I-R B”活性来阻断 NF-kB信号通路。在Hippo-和MAPK信号传导 途径中， Ajuba 可以激活 TRAF6 ， YAP / TAZ / TEAD 可以激活 ERK 、 JNK、 p38 和 AP1 。此 外， 在 Hippo 和钙信号传导途径中， YAP 激活 CREB 和 TEADs 依赖于降低神经钙蛋白活性， 从而抑制 NFATc1 7 。四 .Hippo 信号通路和疾病a. Hippo 信号通路和癌症癌症是涉及异常细胞生长， 可能侵入或蔓延到其他多个身体部位的疾病。 虽然第一次发现

9、 Hippo 通路是因为它可以通过促进细胞凋亡及抑制细胞周期来控制成像椎间盘生长， 但是 目前在动物模型中的研究已经将该通路的功能扩展到了其他癌症， 如乳头状肾癌， 结直肠癌， 卵巢癌，乳腺癌和胃癌1415161718 。 Carole Sourbier 的研究显示，用达沙替尼靶向抑制YAP 激活肿瘤中的 Yes 可能对失去Hippo 信号通路调节的 NF2 缺陷型 PRCC 肿瘤患者具有治疗潜力。另一研究表明 TFAP2C 通过转录激活Hippo 信号传导的负调控因子ROCK1 和ROCK2促进CSCs特征和化疗耐药，导致结肠直肠癌（CRC）细胞中Hippo信号的失活。YAP/ TAZ-TE

10、AD 转录因子复合物代表致癌转化的普遍目标。 已经证实 YAP 基因位点在人和小鼠19肿瘤如髓母细胞瘤，肺癌，胰腺癌，食管癌，肝癌和乳腺癌中以不同频率上调 b.心血管发展中的 Hippo信号通路无论是发达国家还是发展中国家，心脏病仍然是主要的致死因素。心脏畸形可直接导致胚胎死亡或出生后死亡， 而且在强烈刺激如压力超负荷或局部缺血情况下，导致的心脏损伤管发育、肥大、细胞凋亡、自噬、血管生成和再生2021222324O是不可逆转的。相关研究显示，Hippo信号通路参与了多个生理病理过程的调控，包括心血Heallen等人研究证实，心脏特异性敲除 SAV1 ,会阻断Hippo信号传导途径，明显降低YA

11、P磷酸化水平，从而导致心脏扩大，但细胞大小不变。这一结果在 MST1/2和LATS2基 因敲除小鼠中也得到了验证 20。而且在经腺病毒处理的RASSF1A转基因小鼠中，磷酸化MST1明显增多，加速了心肌细胞的凋亡。但若是将成纤维细胞和心脏暴露于超负荷压力下， 可以减弱他们的增殖能力21。Hippo信号通路相关抗体的应用:Hippo信号通路的抗体可应用于WB、IHC、IF、IP、Chip等的检测。3昨P&b第FL MH Hl，叫 I Xniiibod,SMAD3： IfillibMh411Hbe曲0 P3.I 地IK皿EMI I Hl IIP、;| vniiitNidh tLmi

12、9;如版曲Ml 1I3L! Iriiibiidt ran参考文献：1 Azucena Ramos, Fernando D. Camargo. The Hippo signaling pathway and stem cell biologyJ. Trends in Cell Biology. 2012, 22(7):339-346.2 Zhao B, Tumaneng K, et al. The Hippo pathway in organ size control, tissue regeneration and stem cell self-renewal. Nat. Cell Biol.

13、 2011, 13(8):877-83.3 Yang W, Han W, et al. The emerging role of Hippo signaling pathway in regulating osteoclast formationJ. J Cell Physiol. 2018, 233(6):4606-4617.4 Pan D. The hippo signaling pathway in development and cancerJ. Dev Cell.2010,19(4):491-505.5 Camargo FD. YAP1 increases organ size an

14、d expands undifferentiated progenitor cells. Curr.Biol. 2007, 17:2054-2060.6 Dong J. Elucidation of a universal size-control mechanism in Drosophila and mammals. Cell.2007, 130:1120-1133.7 Wanlei Yang, Weiqi Han, et al . The emerging role of Hippo signaling pathway in regulating osteoclast formationJ. J Cell Physiol. 2018, 233(6):4606-4617.8 Song, H., Kim, H., et al . Ablation of Rassf2 induces bone defects and subsequent haematopoietic anomalies in miceJ. EMBO J. 2012, 31:1147-1159.9 Larsson, J., Ohishi, M., et al. Nf2/merlin regulates hematopoietic s