PKPD在抗菌药物中的运用

1、PK/PDPK/PD在抗菌药物中的运用在抗菌药物中的运用背景 全球耐药菌增多 后抗生素时代的到来 抗菌药物使用不合理 减少和预防耐药菌 合理使用抗菌药物 优化抗菌药物治疗策略 以PK/PD理论指导抗菌药物的使用经验性抗感染治疗-合理选用药物抗菌药物的选择 感染部位：肺部、颅内、腹腔、泌尿、胆道等 覆盖病原体的抗感染药物 抗菌谱/组织穿透/耐药性/安全性/费用优化PK/PD考虑生理和病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其他因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 PK/PD相关的参数uPK（pharmacokinetic）药物代谢动力学/ PD（p

2、harmacodynamic ）药效学uCmax：峰浓度uTmax：达峰时间uAUC：浓度-时间曲线（曲线下面积）uVd：表观分布容积（药物达动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值，与药物的脂溶 性及蛋白结合率密切相关）uT1/2：消除半衰期uCL：清除率：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净PK/PD相关的参数 MBC：最低杀菌浓度 MPC：防耐药突变浓度 MSW：耐药突变选择窗 MIC90：90%抑菌范围 MIC50：半数抑菌范围 TMIC：血药浓度MIC的持续时间 T%MIC：血药浓度MIC占2次给药间隔时间的百分比 PAE：抗生素后效应 PAE在设计合理给药方案时具有重要参考价值：

3、a、适当延长给药间隔时间；b、改持续静脉给药为大剂量冲击疗法 。（但不同药物之间又有区别）药代动力学药代动力学(PK) Cmax(血药峰浓度血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积药时曲线下面积) T1/2(半衰期半衰期 ) Vd(表观分布容积表观分布容积) CL(清除率清除率)药效学药效学(PD) MIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度最低杀菌浓度) MPC(防耐药突变浓度防耐药突变浓度) PAE(抗生素后效应) PK/PDCmax/MIC AUC24h/MIC %TMICPK/PD相关的参数基于MIC/MPC的PK/PD研究基于MIC的

4、抗菌药物PK/PD的研究，以敏感菌为目标，着眼于治愈病人。基于MPC的抗菌药物PK/PD的研究，以耐药突变菌为目标，着眼于阻止耐药。抗菌药物的PK/PD分类时间依赖性抗菌药物血药浓度4-5个MIC时，增加浓度不增加杀菌效果。 一般来说TMIC大于给药间隔的4060%时，临床疗效较好。但不同的药物各有不同。总药量不变，增加给药次数。 头孢哌酮舒巴坦（舒普深）头孢哌酮舒巴坦（舒普深）增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给予3g q6h ivd，TMIC的时间最长，其次是3g q8h ivd。哌拉西林他唑巴坦（特治星）背景：背景：针对针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦株

5、铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦各种给药方式的效果。各种给药方式的效果。目的：目的：计算达到计算达到50%TMIC *的可能性，研究的可能性，研究最佳最佳给药给药方式。方式。Aryun Kim et al.PHARMACOTHERAPY .Volume 27, Number 11, 2007碳青霉烯类（长PAE）美平0.5g, q6h与1g, q8h给药时的临床效果比较MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h%TMIC 43.91% 45.77%治疗结果治疗结果美美 平平P P值值0.5g, q6h0.5g, q6h（3636例）例）1g, q8h1g, q8h（3939例）

6、例）体温正常化所需时间的中值，日3.03.00.476白血球正常化所需时间的中值，日4.04.50.927临床有效率（临床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000l两种给药方法的%TMIC 同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。l5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染， 0.5g, q6h在整个治疗期 美平的总给药量较少（13g vs 18g；p0.05） 有效率与1g, q8h相同 Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;

7、61(12): 1264-70.碳青霉烯类（长PAE）理论上可以延长给药时间，但很多研究结果表明，通过增加给药次数或延长滴注时间可以得到更好的治疗效果，因此现在很多指南在重症患者/多重耐药菌感染时推荐美罗培南滴注持续时间3小时，亚胺培南2小时，或者泵入给药。美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度 Dandekar PK,et al. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 达到达到TMIC的概率的概率%（TA%）点滴时间（小时）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌葡萄球菌（MSSA）96.296.8

8、97.898.4肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌82.585.189.193.4碳青霉烯类（长PAE）美平1g每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达到概率 %（TA%） 对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。3小时点滴给药有显著性优势大环内酯类红霉素、罗红霉素胶囊

9、、克拉霉素、阿奇霉素（具有PAE）此类药物从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物，药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高，传统的大环内酯类抗菌药物（如红霉素），疗效评价参数为TMIC，TMIC为4050时可以获得理想的疗效，需要每日分次给药。 新大环内酯类药物(如阿奇霉素)，能够迅速地广泛分布到组织中，血清浓度较低，组织半衰期较长（72h），并且有较长的PAE，PK/PD参数为AUC/MIC，可每日给药一次。阿奇霉素给药3天后，停药7天，组织中仍能保持有效血药浓度。给药方案的优化增加给药次数延长滴注时间/采用持续静脉滴注考虑药物的半衰期，如头孢曲松（半衰期长），每1224 h给药1次就能够持续维

10、持有效的血浆药物浓度多数半衰期仅1h左右的-内酰胺类，对重症患者或耐药菌感染，Q12h/Q8h的给药方式不能获得40-50%的TMIC浓度依赖性抗菌药物对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，与时间关系不大。杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。多数药物具有较长的PAE。喹诺酮类Cmax/MIC和AUC/MIC为预测其疗效的重要参数当Cmax/MIC8或者AUC/MIC100时，该类药物细菌学疗效较好多数喹诺酮类抗菌药物有较长的PAE和较高的组织浓度多数给药方案为日剂量分1-2次给药此类药物在在一定范围的血药浓度时，容易出现选择性耐药突变株环丙沙星半衰期短

11、，每日一次给药不良反应多，一日多次给药喹诺酮类lMPC 是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度l实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍l应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.喹诺酮类肺炎链球菌游离药物AUC24/MICAUC24/MIC比值氨基糖苷类 主要PK/PD参数为CmaxMIC，在日剂量不变的情况下，单次给药较一日多次给药能够得到更高的Cmax ，从而使CmaxMIC比值增大，提高临床疗效。 一日一次给药可以减少耳毒性，因摄取氨基苷类抗菌药物

12、的过程为饱和过程。此类药物的PAE也具有浓度依赖性。 低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药氨基糖苷类时间依赖并具有明显PAE 万古霉素 时间依赖性抗菌药物，有较长的PAE和半衰期，以AUC/MIC为参数预测万古霉素的抗菌疗效更合适。 万古霉素治疗指南推荐初始给药剂量：1520mg/kg，1次/812h，包括肥胖患者。后续给药剂量应根据实际血药浓度进行调整。 合并使用氨基糖苷类抗菌药物、病人药代动力学参数（可能）改变、肾功能不稳定的患者（肾功能恶化/明显改善）和接受长期治疗 (35d)的患者需进行血药浓度监测。所有接受万古霉素长期治疗的患者至少有1次稳态 谷浓度

13、（第4次剂量前的浓度）。Thanks for your attentionThanks for your attention经验性抗感染治疗-合理选用药物抗菌药物的选择 感染部位：肺部、颅内、腹腔、泌尿、胆道等 覆盖病原体的抗感染药物 抗菌谱/组织穿透/耐药性/安全性/费用优化PK/PD考虑生理和病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其他因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 PK/PD相关的参数 MBC：最低杀菌浓度 MPC：防耐药突变浓度 MSW：耐药突变选择窗 MIC90：90%抑菌范围 MIC50：半数抑菌范围 TMIC：血药浓度MIC的

14、持续时间 T%MIC：血药浓度MIC占2次给药间隔时间的百分比 PAE：抗生素后效应 PAE在设计合理给药方案时具有重要参考价值： a、适当延长给药间隔时间；b、改持续静脉给药为大剂量冲击疗法 。（但不同药物之间又有区别）哌拉西林他唑巴坦（特治星）背景：背景：针对针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦各种给药方式的效果。各种给药方式的效果。目的：目的：计算达到计算达到50%TMIC *的可能性，研究的可能性，研究最佳最佳给药给药方式。方式。Aryun Kim et al.PHARMACOTHERAPY .Volume 27, Number 11, 2

15、007达到达到TMIC的概率的概率%（TA%）点滴时间（小时）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌82.585.189.193.4碳青霉烯类（长PAE）美平1g每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达到概率 %（TA%） 对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5