呼吸科PCT在细菌感染脓毒症快速诊断与抗生素管理中的应用价值

1、脓毒血症脓毒血症/败血症败血症SIRS+感染感染 严重脓毒血症严重脓毒血症脓毒血症，并伴有至少脓毒血症，并伴有至少1个以个以上器官出现功能障碍上器官出现功能障碍心血管系统心血管系统肾脏肾脏呼吸系统呼吸系统肝脏肝脏中枢神经系统中枢神经系统 脓毒性休克脓毒性休克 严重脓毒血症严重脓毒血症,纵使给予了纵使给予了体液复苏仍出现低血压体液复苏仍出现低血压Chest 1992; 101: 1644-55Systemic Inflammatory Response Syndrome全身炎症反应综合征全身炎症反应综合征（满足以下（满足以下2个或以上条件）个或以上条件）体温体温 38 38 or 90/ 90/

2、min呼吸急促呼吸急促 20 20min or HRventilation (CO2 12,000 or 10% 未成熟中性白细胞未成熟中性白细胞 临床指征临床指征: 不特异不特异 SIRS标准：发热、标准：发热、WBC计数、心跳过速、呼吸频率等计数、心跳过速、呼吸频率等 微生物学微生物学: 血培养血培养培培 养养 鉴定及药敏鉴定及药敏 报报 告告 WBC 白细胞计数白细胞计数Endotoxin 内毒素内毒素IL-6 白介素白介素-6IL-10 白介素白介素-10TNF 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子Procalcitonin 降钙素原降钙素原CRP C反应蛋白反应蛋白Protein CHMG-1s

3、TREM-1. 生物标志物检测生物标志物检测Reinhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;503-519快速、高特异性的增长快速、高特异性的增长 在脓毒症情况下，在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长小时即可检测到其水平的增长快速衰减快速衰减 半衰期约半衰期约20-24 小时小时,可以快速反映治疗效果可以快速反映治疗效果人体合成位置人体合成位置全身各组织细胞全身各组织细胞主要来自于肝细胞主要来自于肝细胞血液动力学血液动力学4-6小时快速分泌小时快速分泌8-24小时稳定小时稳定对数线性关系稳定对数线性关系稳定12-24小时分泌小时分泌3-7天稳定天

4、稳定初期呈线上升反转初期呈线上升反转治疗反应治疗反应细菌性为主细菌性为主病毒刺激并不造成病毒刺激并不造成大量大量分泌分泌对所有发炎性刺激都有反应对所有发炎性刺激都有反应自体免疫疾病自体免疫疾病不受自体免疫疾病活性影响不受自体免疫疾病活性影响受自体免疫疾病活性影响受自体免疫疾病活性影响肿瘤影响肿瘤影响只限只限甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌受前列腺受前列腺 淋巴瘤淋巴瘤 肺腺瘤肺腺瘤等影等影响响预后意义预后意义高高低低敏感性与特异度敏感性与特异度针对针对细菌感染细菌感染较较高高敏感度敏感度 高特异度高特异度(假假阴性低阴性低)较高敏感度较高敏感度 低特异度低特异度(假假阳性阳性高高)PCTMller B

5、. et al., JCEM 2001CT 在细菌感染/脓毒血症状态下，PCT在各个组织、器官大量形成，并释放进入血液循环系统正常情况下PCT生物学特性细菌感染/脓毒血症为什么病毒感染时为什么病毒感染时PCTPCT不升高？不升高？ 病毒感染时，释放病毒感染时，释放INF-INF-和和IL-1 1，前者阻断了，前者阻断了PCTPCT的释放；而细菌感染时只有的释放；而细菌感染时只有IL-1 1，造成了，造成了PCTPCT的大量释放。的大量释放。 Adapted from inscheid et al. 2003Adapted from inscheid et al. 2003PCTIL-6CRPM

6、ller et al., CCM 2000lactatesMuller et al.,Circulation 2004Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.PCT 2 ng/ml 表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克 PCT参考范围（参考范围（ng/mL） 全身性细菌感染全身性细菌感染 升级到重度脓毒症和升级到重度脓毒症和/或败或败血性休克血性休克 临床评估临床评估 不可能不可能 低风险低风险 确定低确定低

7、PCT值值6-24小时后小时后可能可能 较有可能较有可能 非常有可能非常有可能 中度风险中度风险 高风险高风险 非常高的风险非常高的风险 在在6-24小时后小时后监测监测PCT，然后是，然后是每每日日监监测测在在6-24小时后小时后监测监测PCT，然后是，然后是每每日日监测监测每每日日监测监测PCT病史病史: 咳嗽、呼吸咳嗽、呼吸困难困难体温体温: 37.6CCRP: 119 mg/L病史病史: 咳嗽、有痰咳嗽、有痰体温体温: 38.3CCRP: 250 mg/L一号病人一号病人二号病人二号病人最終诊断: : 最终诊断: : 病史病史: 咳嗽、呼吸困咳嗽、呼吸困难难体温体温: 37.6CCRP

8、: 119 mg/LPCT: 0.14 ng/mL一号病人一号病人病史病史: 咳嗽、有痰咳嗽、有痰体温体温: 38.3CCRP: 250 mg/LPCT: 4.2 ng/mL二号病人二号病人细菌感染其他原因Lymphangiosis Pneumonia caused by carcinomatosa( adenoma cancer) Streptococcus pneumoniae0.1110012345678 在在ICU的天数的天数050100150200250300PCT (ng/mL)CRP (mg/mL)0.01“正常正常” 参考范围参考范围100T1/2 ProCT: 24h (对数

9、线性对数线性)J.C.E., 28yrsF. Stber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001随着患者对抗生素治疗的响应随着患者对抗生素治疗的响应，引起了，引起了PCT血中浓度水平的血中浓度水平的典型变化过程典型变化过程(n=109)建议对下列患者监测建议对下列患者监测PCTPCT趋势：趋势： (1)监测和评估抗生素治疗效果： 所有接受抗生素治疗的患者； 需要暂停或者终止抗生素治疗的患者(建议每天检测)； 需要治疗或监测感染灶的患者(监控治疗成败和是否合并感染，例如软组织伤、腹膜炎、肺炎等)。建议对下列患者监测建议对下列患者监测P

10、CTPCT趋势：趋势： (2)监测并发细菌感染的情况： 脓毒症或严重感染风险较高的患者(例如，制动、免疫功能缺陷、外伤、手术等) (建议每天检测)； 长期机械通气患者(具有肺炎和其他院内感染风险)； 置入任何类型的静脉或动脉导管(有导管相关性感染的风险)； 免疫抑制的患者(肿瘤、器官移植、化疗、中性粒细胞减少)；建议对下列患者监测建议对下列患者监测PCTPCT趋势：趋势： 手术或创伤后的患者，如果有任何增加感染风险或怀疑脓毒症的情况； 有二重感染风险的患者(烧伤、病毒感染)； 有非特异性诊断或诊断不明的患者。Lancet 2004; 363, 600-607 研究背景：研究背景：在西方国家，下

11、呼吸道感染在西方国家，下呼吸道感染(LRTI)是应用抗生素最常见的指征是应用抗生素最常见的指征目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法分辨目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法分辨LRTI的病原的病原体体(细菌细菌?病毒病毒?) ，因此约，因此约75%的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是病毒感染病毒感染针对细菌感染，针对细菌感染，PCT是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用对于临床评价认为对于临床评价认为需要抗生素治疗但其需

12、要抗生素治疗但其PCT值较低值较低（0.25ng/ml）的患者，）的患者，建议不应使用抗生素建议不应使用抗生素对于有对于有极低极低PCT值值（0.1ng/ml）的患者，应）的患者，应强烈禁强烈禁止抗生素治疗止抗生素治疗p = 0.03p = 0.003p 0.001p 70%70%推测为细推测为细菌感染的菌感染的CAPCAP 病人鉴定不出致病细菌病人鉴定不出致病细菌结果表明：结果表明：使用使用PCTPCT指导抗生素的使指导抗生素的使用用, ,其用药疗程由其用药疗程由1212天降至天降至5 5天，缩短天，缩短约约 5555，但其治疗效果不变，但其治疗效果不变n=151 (标准组标准组), n=1

13、51 PCT 指导组指导组PCT 指导下，在病人到达医院当天，抗生素使用减少指导下，在病人到达医院当天，抗生素使用减少14%， (99% Vs 85%), 在整个疗程中，在整个疗程中，PCT指导组的疗程时间为指导组的疗程时间为5天，标准组天，标准组为为12 天天两组的治疗结果相约两组的治疗结果相约 : 整体为整体为 83%减少抗生素的消耗，缩短治疗天数Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 7Candida (念珠菌念珠菌) 念珠菌相念珠菌相关关的的脓毒症在大多数脓毒症在大多数情况下，情况下，PCT始终在始终在0.05

14、-2之间起之间起伏伏Aspergillosis (曲霉菌曲霉菌) PCT 会延迟会延迟上升上升 大多数情况下大多数情况下, PCT浓度前期在浓度前期在0.05-2间起伏，然后会有非常明显间起伏，然后会有非常明显的升高，浓度甚至可达几十的升高，浓度甚至可达几十菌血症菌血症念珠菌血症念珠菌血症 单单一次单单一次PCT检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染 连续监测连续监测PCT浓度变化，更容易看出真菌感染时的变化规律浓度变化，更容易看出真菌感染时的变化规律念珠菌引起的脓毒症念珠菌引起的脓毒症PCTPCT水平显著低于菌血症水平显著低于菌血症逆向思维：逆向思维：对免疫功能低下

15、的患者，如果对免疫功能低下的患者，如果PCTPCT长期在灰色浓度间起伏、血培养阴长期在灰色浓度间起伏、血培养阴性、但又存在炎性症状，可考虑真菌感染可能性较大性、但又存在炎性症状，可考虑真菌感染可能性较大 Martini A,etc. 2010 Jun;60(6):425-30. Epub 2010 Mar 10 cooperation革兰氏阳性菌与阴性菌革兰氏阳性菌与阴性菌PCTPCT浓度比较浓度比较革兰氏阴性菌革兰氏阳性菌 厌氧菌 革兰氏阴性菌感染时PCT值升高是最高的，平均25； 其次是革兰氏阳性菌，平均15.9； 然后是厌氧菌，平均10。 因为革兰氏阴性菌无论是存活阶段、还是菌体死亡都会

16、释放内毒素，可能存在一个二次刺激导致PCT浓度较高。 目前国外普遍认为：PCT升高的幅度没有太大的区分不同类型细菌的能力，但是可供临床参考！比如PCT30或40，或者更高，临床在经验性选用抗生素时应偏重考虑阴性菌感染。 诊断细菌感染诊断细菌感染 - 明确感染存在的可能性明确感染存在的可能性 - 改善临床状态的评估改善临床状态的评估在感染方面的征兆性评估在感染方面的征兆性评估 - 考虑病情的过程考虑病情的过程抗生素的使用定位抗生素的使用定位 - 当前当前LRTI诊断指南的补充诊断指南的补充脓毒症中的脓毒症中的“魔术弹魔术弹”？ - PCT仅仅是一个生物学指标仅仅是一个生物学指标 针对细菌感染，针

17、对细菌感染，PCT仅仅是一个仅仅是一个生物学指标生物学指标 所有的临床诊断及治疗策略的制所有的临床诊断及治疗策略的制订都必须结合患者的临床症状综订都必须结合患者的临床症状综合判断合判断85岁老年女性岁老年女性进入急诊科时主要临床症状：进入急诊科时主要临床症状： 进行性进行性呼吸困难呼吸困难3周周。3周以来周以来,患者感觉呼吸急促进行患者感觉呼吸急促进行 性加重性加重,有轻微咳嗽但没有咳痰，无胸痛有轻微咳嗽但没有咳痰，无胸痛既往病史：慢性阻塞性肺病，冠心病，有安装心脏起搏既往病史：慢性阻塞性肺病，冠心病，有安装心脏起搏 器，轻微痴呆器，轻微痴呆基础生命体征：基础生命体征： BP130/75mmH

18、g, BT 38.1C, HR 95/min, RR 27/min, SpO2=88% in room air体格检查：听诊时可听到双肺罗音及明显的喘息声体格检查：听诊时可听到双肺罗音及明显的喘息声 (wheezing +),双腿凹陷性水肿双腿凹陷性水肿 急性的呼吸困难对临床是一个严峻的挑战急性的呼吸困难对临床是一个严峻的挑战鉴别诊断鉴别诊断 临床医生需要尽快明确呼吸困难的病源，心源临床医生需要尽快明确呼吸困难的病源，心源性还是肺源性，还是必须要考虑综合因素影响？性还是肺源性，还是必须要考虑综合因素影响？充血性心衰？充血性心衰？慢性阻塞性肺病的恶化？慢性阻塞性肺病的恶化？慢性阻塞性肺病伴二次感

19、染？慢性阻塞性肺病伴二次感染？在这个病例中，胸片没有任何的临床辅助作用在这个病例中，胸片没有任何的临床辅助作用病情进展病情进展WBC count：4800/mm3 ( 4000-10000/mm3 )Procalcitonin：1.67 ng/mL ( 0.5 ng/ml )NT proBNP：200pg/ml ( cut off 450 pg/mL) TnI：0.04 ug/L ( cut off 0.16 ug/L) D-Dimer：416 ug/L ( cut off 500 ug/L)急诊生物标志物对临床医师帮助诊断急诊生物标志物对临床医师帮助诊断/ /鉴别急性呼吸困难鉴别急性呼吸困难

20、受以下因素受以下因素影响影响 * 甲状腺甲状腺功能功能 是功能性是功能性甲状腺甲状腺髓髓样样癌的癌的肿瘤标志物肿瘤标志物* 肾肾功能功能 严重肾严重肾功能功能受损受损者中水平者中水平较高较高不受以下因素不受以下因素影响影响* 类固醇药物类固醇药物* 自身免疫性疾病自身免疫性疾病* 年龄年龄、性別、性別* 免疫免疫功能低下状态功能低下状态:肝硬化、肝硬化、HIV感染感染非特非特异性异性PCT诱因诱因-可能的可能的假阳性结果假阳性结果包括包括: 手术创伤手术创伤、多处创伤：在手术后的前两天多处创伤：在手术后的前两天 出生出生48小时小时以內的以內的新生儿新生儿 免疫免疫刺激药物刺激药物 (OKT3

21、,TNFa,IL-2.) 严重烧伤严重烧伤 血液透析血液透析 中暑中暑收集文献至收集文献至2012年年12月月总共总共30篇国际文献、篇国际文献、3244名临床病例分析名临床病例分析Wacker C etc, Lancet Infect Dis 2013; 13: 426-35Sensitivity : 0.77 (95% CI 0.720.81) Specificity : 0.79 (95% CI 0.740.84)AUC 0.85 (95% CI 0.810.88)Wacker C etc, Lancet Infect Dis 2013; 13: 426-35 PCT cut off值对于临床诊断至关重要值对于临床诊断至关重要。研究发现，。研究发现，PCT浓度在浓度在1-2ng/ml以上时，以上时，有助于临床鉴别其他炎症条件下的脓毒症有助于临床鉴别其他炎症条件下的脓毒症 PCT对于脓毒症的诊断不是一个完美的指标，事实上理想的指标并不存在，但对于脓毒症的诊断不是一个完美的指标，事实上理想的指标并不存在，但PCT绝对目前最优异的指标。其他类似绝对目前最优异的指标。其他类似CRP、IL-6、IL-8等临床表现并不理想等临床表现并不理想 PCT可以用作脓毒症诊断及缩短抗生素疗程，但临床不能单一的参考可以用作脓毒症诊断及缩短抗生素疗程，但临床不能单一的参考PCT结果