中性粒细胞缺乏患者感染的诊疗

1、中性粒细胞缺乏患者感染的诊疗中性粒细胞缺乏患者感染的诊疗概述概述定义定义白细胞减少症：外周血白细胞计数持续低于正常水平白细胞减少症：外周血白细胞计数持续低于正常水平 (成人成人4X109L)粒细胞减少症：中性粒细胞绝对计数低于粒细胞减少症：中性粒细胞绝对计数低于2X109L粒细胞缺乏症：中性粒细胞绝对计数低于粒细胞缺乏症：中性粒细胞绝对计数低于0.5X109L病病 因因生成障碍生成障碍造血系统疾病造血系统疾病恶性肿瘤放化疗后恶性肿瘤放化疗后化学毒物及药物化学毒物及药物感染感染 粒细胞粒细胞减少减少破坏消耗过多破坏消耗过多免疫性粒细胞减少免疫性粒细胞减少严重感染严重感染脾功能亢进脾功能亢进 中性

2、粒细胞计数与感染风险中性粒细胞计数与感染风险 中性粒细胞中性粒细胞 感染风险感染风险 1X109L 不大不大 0.5X109L 很大很大 0.1109 极大极大 严重感染及血液感染风险大严重感染及血液感染风险大粒细胞下降速度与粒缺持续时间对感染风险有重要影响粒细胞下降速度与粒缺持续时间对感染风险有重要影响感染流行病学感染流行病学细菌感染常见致病菌 革兰阴性（G ）菌 革兰阳性（G ）菌 大肠埃希菌 金黄色葡萄球菌 肺炎克雷伯菌 表皮葡萄球菌 铜绿假单胞菌 溶血性链球菌 不动杆菌属 肠球菌 中国细菌耐药性监测中国细菌耐药性监测(2006年年)- 菌种分布菌种分布100.0 34468合计合计其中

3、其中2005年流感嗜血杆菌年流感嗜血杆菌0.6%（139株），溶血性链球菌株），溶血性链球菌1.3%、肺炎链球菌、肺炎链球菌0.4%。2006年均有增加！年均有增加！1.35 467 奇异变形杆菌1.77 609 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌0.77 217 草绿色链球菌3.21 1105 肠杆菌属1.88 596 肺炎链球菌肺炎链球菌3.50 1207 嗜麦芽窄食单胞菌2.07 599 溶血性链球菌溶血性链球菌8.78 3026 不动杆菌属7.72 1334肠球菌属10.23 3526 克雷伯菌属9.30 1835 金葡菌14.03 4837 铜绿假单胞菌10.30 2721 凝固酶阴性葡萄球菌

4、17.91 6172 大肠埃希菌革兰阳性菌革兰阳性菌 革兰阴性菌革兰阴性菌株数细菌株数细菌卫生部全国细菌耐药监测卫生部全国细菌耐药监测-革兰阴性杆菌菌种分布革兰阴性杆菌菌种分布2006-2007年度报告年度报告革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）74859株革兰阴性菌分布感染流行病学感染流行病学近年G菌的感染率及死亡率下降，而G菌的感染率上升侵袭性真菌感染率及死亡率上升，包括念珠菌、曲霉菌及其它真菌病毒感染常见有疱疹病毒、巨细胞病毒等，合并免疫缺陷者常见其它病原微生物感染如结核等在粒缺患者中发

5、病率亦高于普通人群症状及体征症状及体征 白细胞减少症白细胞减少症 粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症起病起病 缓慢缓慢 迅速迅速乏力乏力 轻或无轻或无 明显明显发热发热 少见少见 常见常见咽痛咽痛 少见少见 常见常见严重感染严重感染 少见少见 常见常见影像学检查影像学检查粒缺患者常见肺部感染粒缺患者常见肺部感染怀疑感染但未发现明确感染灶的粒缺患者应常规早期进行并定期复查胸部怀疑感染但未发现明确感染灶的粒缺患者应常规早期进行并定期复查胸部早期肺部感染者高分辨对检出微小病灶很重要早期肺部感染者高分辨对检出微小病灶很重要对怀疑鼻窦感染的患者应进行鼻窦检查。对怀疑鼻窦感染的患者应进行鼻窦检查。实验室诊断实验室诊

6、断病原学检查病原学检查抗感染治疗前及病程中应反复采集血液、痰液、咽拭子、中段尿、大便及静脉插管伤口部位的标本进行培抗感染治疗前及病程中应反复采集血液、痰液、咽拭子、中段尿、大便及静脉插管伤口部位的标本进行培养养血培养标本应每日至少血培养标本应每日至少2次，连续次，连续23天，成人每次天，成人每次1020，以提高培养阳性率，以提高培养阳性率有静脉导管者需同时从外周静脉和静脉导管分别采集血样送检，并在拟导管源感染者拔管后采集导管尖端有静脉导管者需同时从外周静脉和静脉导管分别采集血样送检，并在拟导管源感染者拔管后采集导管尖端及表面粘附物送检及表面粘附物送检肺部感染患者支气管肺泡灌洗及经皮穿刺肺活检有

7、助于明确诊断肺部感染患者支气管肺泡灌洗及经皮穿刺肺活检有助于明确诊断实验室诊断实验室诊断血常规血常规 -白细胞计数减少白细胞计数减少 -中性粒细胞绝对计数减少中性粒细胞绝对计数减少 -分类：淋巴细胞相对增多，粒细胞胞浆中可见分类：淋巴细胞相对增多，粒细胞胞浆中可见 核固缩、空泡及毒性颗粒核固缩、空泡及毒性颗粒实验室诊断实验室诊断骨髓检查骨髓检查 -各阶段粒细胞明显减少各阶段粒细胞明显减少 -单纯粒细胞减少缺乏者红系及巨核系正常单纯粒细胞减少缺乏者红系及巨核系正常 -其它造血系统疾病或恶性肿瘤骨髓转移表现为其它造血系统疾病或恶性肿瘤骨髓转移表现为 相应的骨髓像相应的骨髓像鉴别诊断鉴别诊断粒细胞减

8、少缺乏的鉴别诊断粒细胞减少缺乏的鉴别诊断 -详细询问病史及体检详细询问病史及体检 -血常规及分类血常规及分类 -骨髓检查骨髓检查 -其它相关检查其它相关检查 -综合以上结果进行鉴别诊断综合以上结果进行鉴别诊断 鉴别诊断鉴别诊断感染的鉴别诊断感染的鉴别诊断 临床表现临床表现 影像学检查影像学检查 病原学检查病原学检查 对前期治疗的反应对前期治疗的反应 注意鉴别发热是否由于非感染因素所致，注意鉴别发热是否由于非感染因素所致， 尤其在经验性抗感染治疗无效时尤其在经验性抗感染治疗无效时鉴别诊断鉴别诊断细菌感染细菌感染 -最常见最常见 -口腔、肛周及中心静脉导管插管处最易成为入侵口腔、肛周及中心静脉导管

9、插管处最易成为入侵 门户门户 -感染初起时多数仅表现为寒颤发热感染初起时多数仅表现为寒颤发热 -影像学检查有助于肺部或鼻窦感染的早期诊断影像学检查有助于肺部或鼻窦感染的早期诊断 -应警惕无发热的特殊患者（应用皮质类固醇激素应警惕无发热的特殊患者（应用皮质类固醇激素 后，局灶性感染，全身状况极差者）后，局灶性感染，全身状况极差者）鉴别诊断鉴别诊断真菌感染真菌感染 -常见于持续粒缺及长期广谱抗生素治疗者常见于持续粒缺及长期广谱抗生素治疗者 -念珠菌属感染最常见，其次为曲霉菌属念珠菌属感染最常见，其次为曲霉菌属 -粒缺患者不明原因发热，广谱抗生素治疗无效者粒缺患者不明原因发热，广谱抗生素治疗无效者

10、应高度警惕真菌感染应高度警惕真菌感染鉴别诊断鉴别诊断病毒感染病毒感染 -粒缺合并免疫缺陷者常见粒缺合并免疫缺陷者常见 -常见病毒感染有单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒常见病毒感染有单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒 和巨细胞病毒等和巨细胞病毒等其它其它 -结核杆菌感染的发生率近年来有所上升结核杆菌感染的发生率近年来有所上升治疗治疗去除病因去除病因 -停用可引起粒细胞减少的药物停用可引起粒细胞减少的药物 -积极治疗原发病积极治疗原发病 -控制感染控制感染刺激粒细胞恢复刺激粒细胞恢复 -重组人粒系粒重组人粒系粒-单系集落刺激因子（单系集落刺激因子（ ）支持治疗支持治疗 -大剂量丙种球蛋白大剂量丙种球蛋白 -成分

11、输血及营养支持成分输血及营养支持 *危及生命的、其他治疗无效的、无严重肺部病变的重度粒缺的可考虑输单采白细胞（供体动员）危及生命的、其他治疗无效的、无严重肺部病变的重度粒缺的可考虑输单采白细胞（供体动员）治疗治疗抗感染治疗抗感染治疗 （一）经验性治疗（一）经验性治疗 1.首次发热的治疗首次发热的治疗 -寻找发热原因寻找发热原因 -经验性抗生素治疗经验性抗生素治疗治疗治疗经验性治疗的抗生素选择原则经验性治疗的抗生素选择原则 -根据本地区近年院内感染常见细菌及其药根据本地区近年院内感染常见细菌及其药 敏情况敏情况 -最好选择最近一月内未曾使用过的抗生素最好选择最近一月内未曾使用过的抗生素 -选择具

12、有抗假单胞菌活性的选择具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素作内酰胺类抗生素作 为核心药物为核心药物 2006-2007年度年度卫生部全国细菌耐药监测结果卫生部全国细菌耐药监测结果全国革兰阴性杆菌耐药情况报告20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑

13、啉13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟中性粒细胞减少患者发热的处理中性粒细胞减少患者发热的处理 . . 34:730,2002发热（体温发热（体温38.3）+中性粒细胞减少（中性粒细胞减少（500中性粒细胞中性粒细胞/mm3）低危险性低危险性高危险性高危险性静脉静脉口服口服需要万古霉素需要万古霉素不需

14、要万古霉素不需要万古霉素环丙沙星环丙沙星+阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸（仅用于成人）（仅用于成人）单药治疗单药治疗头孢吡肟头孢吡肟头孢他啶头孢他啶或或碳青霉烯类碳青霉烯类两药联合两药联合氨基糖苷类氨基糖苷类+抗假单胞菌青霉素抗假单胞菌青霉素头孢吡肟头孢吡肟头孢他啶头孢他啶或或碳青霉烯类碳青霉烯类万古霉素万古霉素+万古霉素万古霉素+头孢吡肟头孢吡肟头孢他啶头孢他啶或碳青霉烯类或碳青霉烯类氨基糖苷类氨基糖苷类3-5天后再评价天后再评价治疗治疗 头孢他啶头孢他啶 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 头孢吡肟头孢吡肟 亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南氨基氨基糖甙

15、糖甙万古霉素万古霉素联合治疗联合治疗 亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南 头孢吡肟头孢吡肟 头孢他啶头孢他啶 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 单药治疗单药治疗经验性治疗的可选药物经验性治疗的可选药物起始恰当经验治疗使用的抗生素必须有足够宽广的抗菌谱以保证覆盖所有可能的致病菌。尤其在治起始恰当经验治疗使用的抗生素必须有足够宽广的抗菌谱以保证覆盖所有可能的致病菌。尤其在治疗呼吸机相关性肺炎时为避免不充分的抗生素治疗，最安全可靠的方法是应用疗呼吸机相关性肺炎时为避免不充分的抗生素治疗，最安全可靠的方法是应用“重锤猛击重锤猛击”原则，原则，即早期应用强有力广谱抗生素

16、，然后在得到药敏结果后缩窄抗菌谱即早期应用强有力广谱抗生素，然后在得到药敏结果后缩窄抗菌谱.重锤猛击重锤猛击! ( )! ( )粒缺经验治疗的方法粒缺经验治疗的方法降阶梯治疗降阶梯治疗( ) ( ) 第第1 1阶段阶段 应用广谱抗生素改善预后应用广谱抗生素改善预后( (降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间) )第第2 2阶段阶段注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比粒缺经验治疗的方法粒缺经验治疗的方法治疗治疗首次治疗选择万古霉素？首次治疗选择万古霉素？选择万古霉素？选择万古霉素？ -近年近年 （耐甲氧

17、西林金黄色葡萄球菌）感（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）感 染率上升染率上升 -提高治疗成功率提高治疗成功率 -减少死亡率减少死亡率不选择万古霉素？不选择万古霉素？ 菌感染进展相对缓慢菌感染进展相对缓慢 -减少万古霉素耐药减少万古霉素耐药 -节省治疗费用节省治疗费用治疗治疗区别对待法区别对待法 -临床高度怀疑临床高度怀疑G菌感染菌感染 -导管源性感染导管源性感染 -病情危重者病情危重者(有血液动力学障碍有血液动力学障碍) 感染率较高的单位感染率较高的单位 以上情况初始治疗即联合万古霉素，其他患者初以上情况初始治疗即联合万古霉素，其他患者初 始治疗始治疗48小时无效后或培养结果阳性时再加用小时无效后或

18、培养结果阳性时再加用 万古霉素万古霉素治疗治疗耐万古霉素菌株感染的治疗耐万古霉素菌株感染的治疗利奈唑胺：一种合成、全新类别的噁唑烷酮类抗菌药物利奈唑胺：一种合成、全新类别的噁唑烷酮类抗菌药物对绝大多数万古霉素耐药对绝大多数万古霉素耐药/敏感阳性菌株显示出抗菌活性敏感阳性菌株显示出抗菌活性为减少细菌耐药的发生，建议利奈唑胺应仅用于确诊或高度怀疑其敏感菌所致感染的治疗或预防为减少细菌耐药的发生，建议利奈唑胺应仅用于确诊或高度怀疑其敏感菌所致感染的治疗或预防治疗治疗+ 治疗治疗停用抗生素指征停用抗生素指征 1.中性粒细胞高于中性粒细胞高于0.5109,无发热无发热 -优点：减少感染复发优点：减少感染

19、复发 -缺点：对粒细胞恢复缓慢者增加治疗费用、诱导缺点：对粒细胞恢复缓慢者增加治疗费用、诱导 耐药菌产生耐药菌产生 2.退热退热5天以上、一般情况良好、未发现明确感染天以上、一般情况良好、未发现明确感染 灶（中性粒细胞低于灶（中性粒细胞低于0.5109） -停药后密切观察，如有感染复发征象重新治疗停药后密切观察，如有感染复发征象重新治疗治疗治疗抗生素应用原则抗生素应用原则 -足量足量 -严格按照药代动力学严格按照药代动力学/药效学特性使用药效学特性使用 -时间依赖性抗生素分次给药，间隔时间依赖性抗生素分次给药，间隔68小时小时 -浓度依赖性抗生素每日一次性给药浓度依赖性抗生素每日一次性给药 -

20、根据最新研究根据最新研究-内酰胺类、碳青霉烯类抗生素持续给药的疗效优于快速滴注给药内酰胺类、碳青霉烯类抗生素持续给药的疗效优于快速滴注给药治疗治疗2.中心静脉导管感染的治疗 -处理伤口局部 -包括万古霉素的联合抗生素治疗 -感染迅速控制，保留导管 -感染控制不佳，拔除导管 -需重新留置导管者，拔除导管并抗生素治 疗24小时后，于其他部位重新插管治疗治疗3持续发热退热后再次发热的治疗 -调整抗生素后再治疗4872小时发热仍持续 未退 -退热后尚未停用抗生素又再次发热者 以上情况高度怀疑真菌感染，应即进行相关检 查并经验性抗真菌治疗侵袭性真菌感染的高危人群侵袭性真菌感染的高危人群急性白血病亚型急性

21、白血病亚型急性髓性白血病急性髓性白血病( (复发复发) )高危高危造血干细胞移植造血干细胞移植()()清髓和非清髓清髓和非清髓( (包括低强度预处理包括低强度预处理) )慢性白血病慢性白血病急变期急变期晚期晚期( (单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗) )淋巴瘤和骨髓瘤：多次复发淋巴瘤和骨髓瘤：多次复发重症再生障碍性贫血重症再生障碍性贫血癌症患者念珠菌血症：癌症患者念珠菌血症：血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤 . . 实体瘤实体瘤血液系统恶性肿瘤（281）实体肿瘤（354）白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌热带念珠菌氟康唑预防性治疗抗真菌治疗反应率 H . 2005; # 989血液血液/

22、/肿瘤疾病侵袭性真菌感染的主要菌种变化趋势肿瘤疾病侵袭性真菌感染的主要菌种变化趋势0.60.40.20.01981 1986 1991 1996 100. 000 念珠菌念珠菌 其他真菌其他真菌曲霉菌曲霉菌- 2001:33 血液血液/ /肿瘤疾病侵袭性真菌感染的预防和治疗原则肿瘤疾病侵袭性真菌感染的预防和治疗原则真菌定植真菌定植 （无疾病）（无疾病）发热、抗生素治疗无效发热、抗生素治疗无效确诊治疗确诊治疗微生物微生物/组织学确诊组织学确诊经验性治疗经验性治疗抢先治疗抢先治疗预防治疗预防治疗E J C S U P P L E M E S 5 . 2 0 0 7 :3 2 4 220072007指南调查指南调查中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗中性粒细胞患者伴持续性发热患者经验性抗真菌药物的选择中性粒细胞患者伴持续性