nsclc的分子靶向治疗

1、整理课件晚期非小细胞肺癌的分晚期非小细胞肺癌的分子靶向治疗子靶向治疗兰大二院呼吸科兰大二院呼吸科 王晓平王晓平整理课件非小细胞肺癌非小细胞肺癌 肺癌是全世界发病率和病死率最高的恶肺癌是全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（性肿瘤。非小细胞肺癌（NSCLCNSCLC）约占所有肺）约占所有肺癌病理类型中的癌病理类型中的85%85%，而其中，而其中70%70%的患者确诊的患者确诊时已处晚期，全身化疗一直是这部分患者的主时已处晚期，全身化疗一直是这部分患者的主要治疗选择。要治疗选择。整理课件NSCLC的分子靶向治疗的分子靶向治疗 随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试随着分子遗传学研究

2、的不断进展，人们慢慢尝试识别导致识别导致 NSCLC NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是是“肿瘤的生存非常依赖于单一的癌基因表达肿瘤的生存非常依赖于单一的癌基因表达”这一这一观点。具体到观点。具体到 NSCLCNSCLC，其癌基因依赖特性已被证明，其癌基因依赖特性已被证明，也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物。也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物。整理课件治疗晚期治疗晚

3、期NSCLC的新药不断涌现的新药不断涌现2008 NCCN整理课件治疗晚期治疗晚期NSCLC的新药不断涌现的新药不断涌现2014 NCCN整理课件Click to add Title1Click to add Title2Click to add Title3Click to add Title4NCCN 2008年年优先考虑体力状态优先考虑体力状态未区分组织学类型未区分组织学类型无无EGFR突变检测推荐突变检测推荐一线治疗无一线治疗无EGFR-TKI无持续或换药维持治疗推荐无持续或换药维持治疗推荐整理课件Click to add Title1Click to add Title2Click

4、to add Title3Click to add Title4NCCN 2011年年组织学类型取代体力状态组织学类型取代体力状态腺、鳞癌均推荐检测腺、鳞癌均推荐检测EGFR突变突变EGFR突变优选选择突变优选选择EGFR-TKI化疗期间检出，则切换为化疗期间检出，则切换为EGFR-TKI整理课件Click to add Title1Click to add Title2Click to add Title3Click to add Title4NCCN 2014年年确定组织类型前，优先考虑基因检测确定组织类型前，优先考虑基因检测尽可能先检测尽可能先检测EGFR与与ALK基因基因多重多重/新一

5、代测序方法获得推荐新一代测序方法获得推荐EGFR M+/ALK阴性，应考虑阴性，应考虑ROS检测检测整理课件NSCLC治疗征程治疗征程整理课件 有研究结果显示，有研究结果显示，80% 以上的中国晚期肺腺癌患者具以上的中国晚期肺腺癌患者具有明确的肿瘤驱动基因，并且有明确的肿瘤驱动基因，并且 97% 的驱动基因具有排他性，的驱动基因具有排他性，即大部分患者仅存在一种驱动基因。即大部分患者仅存在一种驱动基因。 肺腺癌的驱动基因肺腺癌的驱动基因 已被发现的肺腺癌的驱动基因有已被发现的肺腺癌的驱动基因有EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET 基因突变和基因突变和 ALK，ROS1

6、和和 RET 基因重排。基因重排。整理课件 EGFR-TKIEGFREGFR基因敏感突变型肺癌是基因敏感突变型肺癌是2121世纪肺癌临床研究的世纪肺癌临床研究的最重大发现，最重大发现，EGFREGFR基因是肺癌众多驱动基因中目前基因是肺癌众多驱动基因中目前研究最多、证据最充分、了解最透彻的研究最多、证据最充分、了解最透彻的1 1个分子靶个分子靶点，以点，以EGFREGFR为靶点的治疗已经应用于晚期为靶点的治疗已经应用于晚期NSCLCNSCLC的的各个阶段。各个阶段。靶向药物的个体化治疗靶向药物的个体化治疗整理课件 EGFR-TKI的分子流行病学的分子流行病学靶向药物的个体化治疗靶向药物的个体化

7、治疗20102010年年7 7月启动了一项亚洲晚期肺腺癌患者月启动了一项亚洲晚期肺腺癌患者EGFREGFR突变的突变的分子流行病学研究（分子流行病学研究（PIONEERPIONEER），结果显示全组患者和），结果显示全组患者和中国大陆亚组患者的中国大陆亚组患者的EGFREGFR基因敏感突变率分别为基因敏感突变率分别为51.4%51.4%和和50.2%50.2%，表明亚裔患者，表明亚裔患者EGFREGFR基因敏感突变率明显高于基因敏感突变率明显高于文献报道的高加索人，意味着有文献报道的高加索人，意味着有50%50%的亚裔晚期肺腺癌的亚裔晚期肺腺癌患者能够接受患者能够接受EGFR-TKIEGFR-

8、TKI治疗。治疗。整理课件靶向药物的个体化治疗靶向药物的个体化治疗nEventsn (%)Median(months)95% CI单用化疗组21 17 (81)11.707.2922.87单用TKI组33 22 (67)20.6716.6228.32化疗联合TKI组94 50 (53)30.3925.99NR1.00.80.60.40.200510152025303540Time (months)OS probabilityPatients receiving EGFR TKI and chemovs patients receiving chemo only p=0.0001Patients

9、 receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057Log-rank p value 0.0001TKI+化疗化疗=更长的更长的OSOPTIMAL研研究究OS分析分析整理课件八项随机研究奠定八项随机研究奠定TKI在在EGFR mu（+）一）一线治疗地位线治疗地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010, Rossell e

10、t al Lancet Oncology 2012,研究研究 RR RR 中位中位PFS PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs

11、 6.9 月月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月月EGFR突突变变阳阳性性TKI化疗化疗TKI化疗化疗缓解率缓解率无进展生存无进展生存约约70%70%约约30%30%10-1110-11个月个月5-65-6个月个月整理课件Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.IPASS：ORR （ EGFR-TKI vs. 化疗）化疗）整理课件IPASS：症状改善率（：症状改善率（EGFR-TKI vs. 化疗）化疗）肺癌相关症状改善率 (%)P400mg/d 400mg/d 治疗，治疗，ORR 58%ORR 58%v 8282例既往接受

12、过克唑替尼治例既往接受过克唑替尼治疗患者，疗患者，ORR 56%ORR 56%v 3434例既往未接受过克唑替尼例既往未接受过克唑替尼治疗患者，治疗患者，ORR 62%ORR 62%色瑞替尼在晚期、色瑞替尼在晚期、ALK阳性，包括克唑替尼治疗进展的阳性，包括克唑替尼治疗进展的NSCLC高度有效，高度有效，不论患者是否存在不论患者是否存在ALK耐药突变耐药突变Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13):1189-97.整理课件靶向药物的个体化治疗靶向药物的个体化治疗ROS1 全称全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶原癌基因

13、，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。基因。ROS1 染色体的易位可以激活染色体的易位可以激活 ROS1 激酶活性。激酶活性。ROS1 常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占为腺癌。突变者约占 NSCLC 总数的总数的 3%。临床研究显示，。临床研究显示，克唑替尼对克唑替尼对 ROS1 阳性的阳性的 NSCLC 有效，其有效，其 ORR 达达 56%。ROS1 染色体易位染色体易位整理课件靶向药物的个体化治疗靶向药物的个体化治疗KRAS 基因突变基因突变伴有伴有KRAS 基因突变的基因突变的 NSCLC 患者会有更高的复发和转

14、移几率。腺患者会有更高的复发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是癌、吸烟史及白色人种是 KRAS 突变的危险因素。目前治疗突变的危险因素。目前治疗 KRAS 基基因突变的晚期非小细胞肺癌药物主要针对因突变的晚期非小细胞肺癌药物主要针对 KRAS 的下游通路，如的下游通路，如 MEK。在一项随机研究中，口服的在一项随机研究中，口服的 MEK 抑制剂司美替尼联合化疗用于经治的抑制剂司美替尼联合化疗用于经治的 KRAS 突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其 ORR(37%：0%)、PFS（5.3 个月：个月：2.1 个月）、个月）、OS（9.4 个月：个月

15、：5.2 个月）均有了长个月）均有了长足的进步。足的进步。整理课件靶向药物的个体化治疗靶向药物的个体化治疗BRAF 基因能编码丝氨酸基因能编码丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，是苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族家族的一员。只有的一员。只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突基因突变，这其中有变，这其中有 50% 是是 BRAF V600E 位点突变。位点突变。BRAF 基因基因突变更容易出现腺癌中，而突变更容易出现腺癌中，而 BRAF V600E 在女性和不吸烟在女性和不吸烟的患者中更常见。的患者中更常见。BRAF 抑制剂有达拉菲尼和威罗菲尼，他们对抑制剂有达拉菲

16、尼和威罗菲尼，他们对 BRAF V600E 突变的突变的 NSCLC 患者有效。患者有效。BRAF 基因突变基因突变整理课件 血管生成抑制剂血管生成抑制剂靶向药物的个体化治疗靶向药物的个体化治疗v 对于对于PS评分评分0-1分的晚期非鳞分的晚期非鳞NSCLC患者，在没有患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂卡铂/紫杉醇或顺铂紫杉醇或顺铂/吉西他滨）基础上联合贝伐单抗吉西他滨）基础上联合贝伐单抗（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得CFDA批准）；批准）；v 对

17、于晚期对于晚期NSCLC患者可采用长春瑞滨患者可采用长春瑞滨/顺铂联合重组顺铂联合重组人血管内皮抑制素。人血管内皮抑制素。整理课件 肺鳞状细胞癌是肺鳞状细胞癌是NSCLCNSCLC的重要亚型，大约占的重要亚型，大约占 20-30% 20-30% 的病例。在鳞状细胞癌中，的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR EGFR 基因突变非常罕见，只基因突变非常罕见，只有成纤维细胞生长因子受体有成纤维细胞生长因子受体 -1-1（FGFR1FGFR1）的基因扩增，）的基因扩增，盘状结构域受体盘状结构域受体 2 2（DDR2DDR2）基因突变和）基因突变和 PI3KCA PI3KCA 基因的基因的扩增和突变比较常见

18、。针对上述变异的靶向治疗药物在扩增和突变比较常见。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。临床上也确实非常有效。 肺鳞状细胞癌的驱动基因肺鳞状细胞癌的驱动基因整理课件 20122012年，癌症基因组图谱研究组（年，癌症基因组图谱研究组（TCGATCGA）采用二代测序技）采用二代测序技术分析了术分析了178178例肺鳞癌患者的基因突变谱，共发现例肺鳞癌患者的基因突变谱，共发现1111个突个突变频率较高的基因和变频率较高的基因和1717个基因拷贝数改变的基因。同年，个基因拷贝数改变的基因。同年，PaikPaik等采用多重等采用多重PCRPCR及及MassarrayMassarray技术检

19、测了肺鳞癌已知的技术检测了肺鳞癌已知的驱动基因突变，包括驱动基因突变，包括PI3 KCAPI3 KCA突变、突变、PTENPTEN突变、突变、FGFR1FGFR1扩增扩增及及DDR2DDR2突变，其突变频率与突变，其突变频率与TCGATCGA报道的基因突变谱相似。报道的基因突变谱相似。基于中国人群的肺鳞癌基因突变谱的研究正在开展中。基于中国人群的肺鳞癌基因突变谱的研究正在开展中。肺鳞状细胞癌的驱动基因肺鳞状细胞癌的驱动基因整理课件1.00.80.60.40.20.003691512时间 (月)阿法替尼厄洛替尼335(100) 334(100)202(60)212(64)2.41.9总随机, n

20、 (%)进展/死亡患者, n (%)中位PFS (月)HR 0.8295% CI (0.68-1.00)P=0.0427335962816142641275445251685223347215150025611243341260000阿法替尼厄洛替尼处危险患者PFSG. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222oPFS (独立评估独立评估)肺鳞癌肺鳞癌LUX-Lung 8LUX-Lung 8研究研究整理课件G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222oPFS (研究者评估研究者评估)肺鳞癌肺鳞癌LUX-Lung 8LUX-L

21、ung 8研究研究1.00.80.60.40.20.003691512时间 (月)阿法替尼厄洛替尼335(100) 334(100)202(60)212(64)2.71.9总随机, n(%)进展/死亡, n(%)中位PFS (月)HR 0.7895% CI (0.65-0.93)P=0.0053335962816142641275445251685223347215150025611243341260000阿法替尼厄洛替尼处危险患者PFS整理课件G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o患者对治疗反应患者对治疗反应肺鳞癌肺鳞癌LUX-Lung 8LUX-

22、Lung 8研究研究1006020-20-60-10080400-40-801006020-20-60-10080400-40-80阿法替尼厄洛替尼自基线最大变化 (%)自基线最大变化 (%)20%增加0-20%增加0-30%减少30%减少患者序列指数患者序列指数整理课件G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况 ( (独立评估独立评估) )肺鳞癌肺鳞癌LUX-Lung 8LUX-Lung 8研究研究整理课件G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o患者自述结果患者自述结果肺鳞癌肺鳞癌LUX

23、-Lung 8LUX-Lung 8研究研究P=0.01P=0.298P=1.0P=0.026改善的患者比例 (%)整理课件G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o研究结论研究结论肺鳞癌肺鳞癌LUX-Lung 8LUX-Lung 8研究研究LUX-Lung 8LUX-Lung 8是目前最大的对比不同的是目前最大的对比不同的EGFR-TKIEGFR-TKI在在复治肺鳞癌患者头对头研究。复治肺鳞癌患者头对头研究。 阿法替尼组患者较厄洛替尼组患者有更长的阿法替尼组患者较厄洛替尼组患者有更长的PFSPFS及及DCRDCR。两种两种EGFR-TKI EGFR-TK

24、I 不良反应相当，部分不良反应阿不良反应相当，部分不良反应阿法替尼组较厄洛替尼组高。法替尼组较厄洛替尼组高。整理课件分子靶点的检测方法及质量控制分子靶点的检测方法及质量控制检测检测技术技术检测样本检测样本质量控制质量控制检测的检测的规范化规范化整理课件检测技术检测技术EGFR基因突变的检测技术主要有直接测序法和扩增阻遏突基因突变的检测技术主要有直接测序法和扩增阻遏突变系统（变系统（ARMS）ALK临床常用检测方法为荧光原位杂交（临床常用检测方法为荧光原位杂交（FISH）、免疫组）、免疫组织化学（织化学（IHC）和反转录酶）和反转录酶-聚合酶链锁反应（聚合酶链锁反应（RT-PCR）FDA在批准克

25、唑替尼上市的同时，批准在批准克唑替尼上市的同时，批准FISH方法用于方法用于EML4-ALK融合基因的诊断，并且引入了伴随诊断的概念融合基因的诊断，并且引入了伴随诊断的概念分子靶点的检测方法及质量控制分子靶点的检测方法及质量控制整理课件检测样本的质量控制检测样本的质量控制质量决定准确性质量决定准确性痰液和血痰液和血标本标本细胞学细胞学标本标本活检标本活检标本手术切除手术切除标本标本分子靶点的检测方法及质量控制分子靶点的检测方法及质量控制整理课件分子靶点的检测方法及质量控制分子靶点的检测方法及质量控制检测样本的质量控制检测样本的质量控制肿瘤组织肿瘤组织是是EGFR和和ALK等分等分子靶点检测的最适标本。子靶点检测的最适标本。为确保检测结果的准确性，传统的组织病理学非常重为确保检测结果的准确性，传统的组织病理学非常重要，应尽早地选择新鲜且肿瘤细胞丰富的标本进行分要，应尽早地选择新鲜且肿瘤细胞丰富的标本进行分子标志物检测，才能够有效地保证肿瘤个体化分子靶子标志物检测，才能够有效地保证肿瘤个体化分