ICH常用有机溶剂分类及残留限度审批稿

1、ICH常用有机漆剂分类YKK standardization office YKK5AB- YKK08- YKK2C- YKK18ICH常用有机溶剂分类及残留限度 2009-12-04 11:50残留溶剂无防治作用并可能对人体的健康和环境造成危害.本文对国际协调大会 （ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中 使用和产生的有机挥发性化学物质。药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污 染。药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害.各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组

2、织展开了协调工作。经 相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推 荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。该指导原则要求，如果某个药品的生产或 纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使 用或产生的那种溶剂。根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的 量。如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如 果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。该指导原则适用于颁布以后 上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也 不适用于已上市的现有药物。

3、在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情 况，溶剂的高残留量也可接受。按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完 全.应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免 使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能 证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1, 2-二氯乙烷（5ppm）、1, 1-二氯乙烷 （8ppm）、1, 1, 1-三氯乙烷（1500ppm）。第二类溶剂是指无基因毒性但有动

4、物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如 下：2-甲氧基乙醉（50ppm） s 氯仿（60ppm）、1, 1, 2-三氯乙烯（80ppm）、1, 2- 二甲氨基乙烷（lOOppm）、1, 2, 3, 4-四氧化蔡（lOOppm）、2-乙氧基乙醇（160ppm） s 环丁碉（160ppm）、啥淀（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷 （290ppm） s 氯苯（360ppm） s 二氧杂环己烷（380ppm） s 乙睛（410ppm） s 二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N, N-二甲基甲酰胺（880ppm） s甲苯（890ppm） s N, N-

5、二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基环己烷（1180ppm）、1, 2-二氯 乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇（3000ppm）、环己烷（3880ppm）、N-甲 基毗咯烷酮（4840ppm）、。第三类溶剂是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究 结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据，在无需论证的情况下，残留 溶剂的量不高于%是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。这类溶剂包括：戊烷、甲酸、乙酸、乙醛、丙酮、苯甲醛、1-丙醇、2 -丙醇、1-丁醇、2-丁 醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醛、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚碉、异丙基苯

6、、乙 酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基异丁酮、2-甲基 -1 -丙醇、乙酸丙酯，除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂，如1, 1- 二乙氧基丙烷、1, 1-二甲氧基甲烷、2. 2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙酸、甲基异 丙酮、甲基四家味喃、石油醛、三氯乙酸、三氟乙酸。这些溶剂尚无基于每曰允许剂量 的毒理学资料，如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性。美、日、欧洲的药典对这一问题的处理不一样，被列入清单的毒性有机溶剂的种类和相 应的可接受限度也不相同。虽然国际协调大会（ICH）关于药品中残留溶剂的指导原则在 1997年就已生效，但美国药

7、典至今尚未完全采纳该指导原则。美国药典的残留溶剂检测归在附录中的“有机挥发性杂质”篇.规定只有在生产商 指出产品中可能有残留溶剂存在时才进行此检测，而当生产商根据其产品的生产、运输 和储藏的相关知识可以保证产品中无某一种溶剂存在，并且保证如果进行此检测的话. 产品能符合残留限度要求的时候，就可不进行此检测。同时还认为，装在气密性容器中 的物品在运输过程中不受任何溶剂的污染。美国药典推荐进行苯、氯仿、二氧杂环己烷、亚甲基氯、三氯乙烯残留量检测。此 外，还在一些药品的各论中指定进行环氧乙烷的残留量检测，除非另有规定，环氧乙烷 残留量的可接受限度为10ppmo除此以外，美国药典不考虑国际协调大会（I

8、CH）指 导原则中的其他溶剂。第14版日本药典已采用国际协调大会（ICH）的指导原则，将残留溶剂定义为存在 于药品中，用气相色谱进行检测，限度符合国际协调大会（ICH）指导原则规定的有机溶 剂。欧洲药典完全采纳国际协调大会（ICH）关于残留溶剂的指导原则。第4版欧 洲药典叙述了如何对第一类和第二类溶剂进行鉴别和定量分析的方法，试验方法还适 用于第三类溶剂和限度大于lOOOppm （%）的第二类溶剂的定量分析。第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免 使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能 证明其合理性，残留量必须控

9、制在规定的范围内，如：苯(2ppm)、四氯化碳(4ppm) s 1. 2-二氯乙烷(5ppm)、1, 1-二氯乙烷(8ppm)、1, 1, 1-三氯乙烷(1500ppm) o第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药1。克计算的每日允许接触量如 下：2-甲氧基乙醇(50ppm)、氯仿(60ppm)、1, 1, 2-三氯乙烯(80ppm)、1, 2 - 二甲氨基乙烷(lOOppm) s 1, 2, 3, 4-四家化蔡(lOOppm) , 2-乙氨基乙醇 (160ppm) s 环丁碉(160ppm) x 嚏淀(200ppm)、甲酰胺(220ppm)、正己烷 (290ppm) s 氯苯

10、(360ppm)、二氧杂环己烷(380ppm) s 乙睛(410ppm) s 二氯甲烷 (600ppm) s乙烯基乙二醇(620ppm) s N, N-二甲基甲酰胺(880ppm) s甲苯 (890ppm)、N, N-二甲基乙酰胺(1090ppm)、甲基环己烷(1180ppm)、1, 2-二氯 乙烯(1870ppm)、二甲苯(2170ppm)、甲醇(3000ppm)、环己烷(3880ppm)、'-甲 基口比咯烷酮(4840ppm) x o第三类溶剂是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究 结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据，在无需论证的情况下，残留 溶剂的量不高于%是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。这类溶剂包括：戊烷、甲酸、乙酸、乙醛、丙酮、苯甲醛、1-丙醇、2 -丙醇、1-丁醇、2-丁 醇、戊醉、乙酸丁酯、三丁甲基乙醛、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚碉、异丙基苯、乙 酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基异丁酮、2