第二十二部分肝生物化学ppt课件

1、目目 录录第二十二章第二十二章 肝生物化学肝生物化学Biochemistry of the Liver目目 录录第一节第一节肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用The Liver Roles in Metabolism目目 录录一、肝细胞的构造特点赋予其多重一、肝细胞的构造特点赋予其多重代谢功能代谢功能一不同部位肝细胞具有物质代谢的异质性一不同部位肝细胞具有物质代谢的异质性不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差别。不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差别。I 区：肝小叶门周区区：肝小叶门周区III ：肝小叶中央周区：肝小叶中央周区II区：介于区：介于I区与区与III区之间区之间以终末微

2、血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：三条带：目目 录录肝门管区肝门管区肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉中央静脉中央静脉终末微血管终末微血管肝细胞分带表示图肝细胞分带表示图箭头表示血流方向箭头表示血流方向目目 录录目目 录录二肝细胞是机体物质代谢最活泼的场所之一二肝细胞是机体物质代谢最活泼的场所之一肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒体、溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。体、溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。 肝细胞含有肝细胞含有3个不同功能膜域个不同功能膜域membrane domain，即血窦域、胆怯管域和与这两

3、，即血窦域、胆怯管域和与这两个膜域相衔接的侧域。个膜域相衔接的侧域。 目目 录录二、肝是维持血糖正常程度的重要器官二、肝是维持血糖正常程度的重要器官糖异生糖异生 肝糖原的合成与分解肝糖原的合成与分解糖酵解途径糖酵解途径 磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径回想：肝内进展那些糖代谢途径？回想：肝内进展那些糖代谢途径？作用：维持血糖浓度恒定，保证全身各组织，作用：维持血糖浓度恒定，保证全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。尤其是大脑和红细胞的能量供应。目目 录录不同营养形状下肝内如何进展糖代谢？不同营养形状下肝内如何进展糖代谢？v饱食形状饱食形状v肝糖原合成肝糖原合成v过多糖那么转化为脂肪，以过多糖那么转

4、化为脂肪，以VLDL方式输出方式输出v空腹形状空腹形状v肝糖原分解肝糖原分解v饥饿形状饥饿形状v以糖异生为主以糖异生为主v脂肪发动脂肪发动酮体合成酮体合成 节省葡萄糖节省葡萄糖目目 录录三、肝在脂类代谢中占据中心位置三、肝在脂类代谢中占据中心位置 回想：肝内进展的脂类代谢主要有哪些？回想：肝内进展的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成合成 (VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解、脂蛋白的降解 (LDL)。 作用：在脂类的消化、吸收、

5、合成、分解与运作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。输均具有重要作用。目目 录录肝在脂类代谢各过程中的作用肝在脂类代谢各过程中的作用v肝细胞合成并分泌胆汁酸，协助脂类物质的消化肝细胞合成并分泌胆汁酸，协助脂类物质的消化与吸收。与吸收。v肝细胞是体内代谢脂酸的主要器官，也是脂酸肝细胞是体内代谢脂酸的主要器官，也是脂酸氧化的重要场所。氧化的重要场所。v肝在调理机体胆固醇平衡上起着中心作用。肝在调理机体胆固醇平衡上起着中心作用。v肝处于脂蛋白的中心位置。肝处于脂蛋白的中心位置。v肝磷脂尤其是卵磷脂的合成非常活泼。肝磷脂尤其是卵磷脂的合成非常活泼。目目 录录四、肝的蛋白质代谢与肝外

6、组织亲密相关四、肝的蛋白质代谢与肝外组织亲密相关v在血浆蛋白质代谢中的作用：在血浆蛋白质代谢中的作用：v合成与分泌血浆蛋白质合成与分泌血浆蛋白质球蛋白除外球蛋白除外v去除血浆蛋白质清蛋白除外去除血浆蛋白质清蛋白除外v在氨基酸代谢中的作用：在氨基酸代谢中的作用：v氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等支链氨基酸除外。支链氨基酸除外。v去除血氨及胺类，合成尿素。去除血氨及胺类，合成尿素。目目 录录目目 录录五、肝参与多种维生素和辅酶代谢五、肝参与多种维生素和辅酶代谢v脂溶性维生素的吸收脂溶性维生素的吸收v维生素的储存维生素的储存v肝是肝是Vit A、E、K和和

7、B12的主要储存场所。的主要储存场所。v维生素的运输维生素的运输v视黄醇结合蛋白的合成，视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合结合蛋白的合成成v维生素的转化维生素的转化vVit D3 25-(OH)-Vit D3v水溶性维生素水溶性维生素辅酶的组成成分辅酶的组成成分目目 录录第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用Biotransformation in the Liver目目 录录一、肝的生物转化作用是机体的重要一、肝的生物转化作用是机体的重要维护机制维护机制生物转化的定义生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化生物转化

8、(biotransformation) 。内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等非营养物质非营养物质生物转化的对象生物转化的对象目目 录录生物转化的意义生物转化的意义对体内的非营养物质对体内的非营养物质(xenobiotics)进展转化，使进展转化，使其灭活其灭活 (inactivate)，或解毒，或解毒(detoxicate)；更为；更为重要的是可使这些物质的溶解度添加，易于排出重要的是可使这些物质的溶解度添加，易于排出体外。体外。 生物转化的主要场所生物转化的主要场所肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道肝是生物转化最重要器官，但在肺、

9、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能和皮肤也有一定生物转化功能 。 肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用detoxification 目目 录录二、肝的生物转化反响可分为两相二、肝的生物转化反响可分为两相v概概 述述v第一相反响：氧化、复原、水解反响第一相反响：氧化、复原、水解反响v第二相反响：结合反响第二相反响：结合反响* 有些物质经过第一相反响即可顺利排出体外。* * 物质即使经过第一相反响后，极性改动仍不物质即使经过第一相反响后，极性改动仍不大，必需与某些极性更强的物质结合大，必需与某些极性更强的物质结合, , 即第即第二相反响，才最终排出。二相反响，才最终排出。目目 录录一

10、第一第I I相反响包括氧化、复原和水解反响相反响包括氧化、复原和水解反响n存在部位：微粒体内存在部位：微粒体内(滑面内质网滑面内质网)n组成：组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素细胞色素 P450复原酶复原酶n 催化的根本反响：催化的根本反响：nRH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O1.细胞色素细胞色素P450加单氧酶是氧化异源物的最重要的酶加单氧酶是氧化异源物的最重要的酶目目 录录能直接激活氧分子，其中一个氧原子参能直接激活氧分子，其中一个氧原子参与底物分子中，另一氧原子被复原为水，故与底物分子中，另一氧原子被复原为水，故又称为混合功能氧化酶。又称为

11、混合功能氧化酶。n根本特点：根本特点：目目 录录目目 录录n 产物：羟化物或环氧化物产物：羟化物或环氧化物n 举例：举例：NH2NH2HO苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚目目 录录多 芳 香 烃加 单 氧 酶 系加 氧O 环 氧 化 物（ 致 癌 物 ）水 化 酶水 化谷 胱 甘 肽 -S-环 氧 化 物 转 移 酶GSH非 酶 促 反 应 分 子 重 排OH酚 类葡 糖 醛 酸 或 硫 酸 结 合 物二 氢 二 醇 衍 生 物OHHOHH谷 胱 甘 肽 结 合 物OHSG多环芳烃的生多环芳烃的生物转化过程物转化过程目目 录录 迄今已鉴定出迄今已鉴定出30余种人类编码余种人类编码CYP的基因。的基

12、因。 按氨基酸序列同源性在按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞以上分类，可将人肝细胞P450分为分为5个家族：个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和和CYP27。 在同一家族中，按氨基酸序列同源性在在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又，又可进一步分为可进一步分为A、B、C等亚族。等亚族。 对异生素进展生物转化的主要对异生素进展生物转化的主要CYP是是CYP1、CYP2和和CYP3。其中又以微粒体。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和和CYP2E1的含量最多。的含量最多。 目目 录录目目 录录OCH3OOOOONADPH+H+ + O2OO

13、CH3OOOOOH2NNHNNNO+OHOCH3OOOOOH2NNNHNNOP450黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素黄曲霉素B1B1经经CYPCYP作用生成的黄曲霉素作用生成的黄曲霉素2,3-2,3-环氧环氧化物可与化物可与DNADNA分子中鸟嘌呤结合，引起分子中鸟嘌呤结合，引起DNADNA突变。突变。 黄曲霉素黄曲霉素B1B12,3-2,3-环氧黄曲霉素环氧黄曲霉素DNA-DNA-鸟嘌呤鸟嘌呤环曲霉素与环曲霉素与DNADNA的的 结合产物结合产物目目 录录2. 2.黄素黄素- -加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合物的重要的

14、酶物的重要的酶v黄素黄素-加单氧酶加单氧酶flavin containing monooxygenase，FMO是依赖是依赖NADPH和和FAD的黄酶，可氧化内源性的黄酶，可氧化内源性和外源性的含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的药物和和外源性的含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的药物和其他异源物。其他异源物。v人肝微粒体含有三种人肝微粒体含有三种FMO同工酶，分别是同工酶，分别是FMO3、FMO4和和FMO5。其中，。其中，FMO3的活性占肝微粒体的活性占肝微粒体FMO总活性的总活性的70%90%。FMO1仅见于新生儿。仅见于新生儿。 目目 录录黄素黄素-加单氧酶催化机制加单氧酶催化机制目目 录录目目

15、录录SHNNCH3SO2NNCH32NADPH + 2O2_H2OHNNCH3+ HSO3_CH3NNCH2CH2H2CCF3SNOHCH3NNCH2CH2H2CCF3SN+甲巯咪唑甲巯咪唑三氟吡啦嗪三氟吡啦嗪甲基咪唑甲基咪唑N-羟基三氟吡啦嗪羟基三氟吡啦嗪目目 录录单胺氧化酶单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)胺类物质胺类物质n 催化的反响：催化的反响：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O相应的醛相应的醛目目 录录目目 录录CH2CH2NH2OCH3OCH3H3COCH2CHOOCH3OCH3H3CONH3 + H2O2MAOCH2COOHOCH3O

16、CH3H3CO3,4,5-3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙酸基苯乙酸 麦斯卡林麦斯卡林3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙醛基苯乙醛目目 录录4. 4. 醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+ 醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。催化醛类生成酸。CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+目目 录录ADH是乙

17、醇代谢的限速酶。是乙醇代谢的限速酶。ALDH2活性低下，是活性低下，是该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反响的重要缘由。红、心动过速等反响的重要缘由。 长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可稳定内质网内稳定内质网内CYP2E1的活性和添加其的活性和添加其mRNA的含量，的含量，即启动微粒体乙醇氧化系统即启动微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时不但在氧化乙醇时耗费耗费ADPH和氧

18、，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基自在基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。自在基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。 目目 录录5. 硝基复原酶类和偶氮复原酶类是第硝基复原酶类和偶氮复原酶类是第I相反响的相反响的主要复原酶主要复原酶NO2NONHOHNH2硝基复原酶硝基复原酶(nitroreductase) :硝基苯硝基苯亚硝基苯亚硝基苯氨基苯氨基苯羟氨苯羟氨苯复原产物：相应胺类复原产物：相应胺类目目 录录CH3CH3NCOOHNNCH3CH3NH2NCOOHNH2+2NAD(P)H +H+偶氮复原酶偶氮复原酶(azoreductase) :甲基红甲

19、基红邻氨基邻氨基苯甲酸苯甲酸N-二甲基二甲基氨基苯胺氨基苯胺目目 录录6. 6.酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物转化酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物转化的主要水解酶的主要水解酶n 存在部位：肝细胞内质网和胞液中n 催化的反响催化的反响n酯酶酯酶(esterases)(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强的酸和醇。等，产生水溶性较强的酸和醇。n酰胺酶酰胺酶(amidase)(amidase)可水解各种酰胺类。可水解各种酰胺类。 n环氧化物水解酶环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)(epoxide hydrolase)主

20、要存在于主要存在于肝细胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，肝细胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇 。目目 录录CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COHOHOHOOHOHO 苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥异烟肼异烟肼异烟酸异烟酸肼肼苯并芘苯并芘苯并芘苯并芘-7,8-二醇二醇DHEP-BP目目 录录n结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反响。毒物

21、或激素均可发生结合反响。n结合剂：葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘结合剂：葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。 二二 第第相反响是结合反响相反响是结合反响目目 录录1. 1. 葡糖醛酸结合反响是最普遍存在的结合反响葡糖醛酸结合反响是最普遍存在的结合反响尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)是葡糖醛是葡糖醛酸基的直接供体。酸基的直接供体。2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶脱氢酶目目 录录 催化酶：催化酶：葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT)举例：举例：+

22、UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+ UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷目目 录录UGT1A1 胆红素，丁丙诺啡，雌三醇胆红素，丁丙诺啡，雌三醇UGT1A4 叔胺，叔胺，5-a a-孕烷孕烷-3a a-20a a-二醇，雄固酮二醇，雄固酮UGT1A6 5-羟色胺羟色胺UGT1A9 甲状腺素甲状腺素UGT2B7 吗啡，去甲羟基安定，雌三醇，猪脱氧胆酸吗啡，去甲羟基安定，雌三醇，猪脱氧胆酸UGT2B15 雄激素，酚酞雄激素，酚酞人肝人肝UGT基因型基因型及编码酶的特异性及编码酶的特异性基因类型基因类型特征性底物特征性底物目目 录录雌酮雌酮OOH2. 2. 硫酸结合也是常

23、见的结合反响硫酸结合也是常见的结合反响n硫酸供体硫酸供体: 3 -磷酸腺苷磷酸腺苷5 -磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)n催化酶：硫酸转移酶催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 举例举例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SOX-OH + PAPS X-OSO3H + PAP目目 录录3. 谷胱甘肽结合反响是细胞自我维护的重要反响谷胱甘肽结合反响是细胞自我维护的重要反响OOCH3OOOOO+GSHGSTOCH3OOOOOSGHO黄曲霉素黄曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽结合产谷胱甘肽结合产物环氧化物物环氧化物 催化这类反响的酶称为谷胱甘肽催化这类反

24、响的酶称为谷胱甘肽S转移酶转移酶glutathione S-transferase, GST。目目 录录4. 4. 某些氨基酸可以与异源物的羧基结合某些氨基酸可以与异源物的羧基结合 COOH+ CoASH + ATPCOSCoA+ AMP + PPiCOSCoA +COOHCH2HNCO+ CoASH苯甲酸苯甲酸苯甲酰苯甲酰CoA甘氨酸甘氨酸苯甲酰苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸苯甲酰甘氨酸目目 录录5. 甲基化反响是代谢内源化合物的重要反响甲基化反响是代谢内源化合物的重要反响NCONH2+ S-腺苷甲硫氨酸甲基转移酶NCONH2CH3+ S-腺苷同型半胱氨酸甲基的供体：甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨

25、酸腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺目目 录录HOHORS A MH3COHOR儿茶酚儿茶酚O-甲基儿茶酚甲基儿茶酚目目 录录 NOCNHNH2+ CH3COCoANOCNHNHCOCH3+ HS-CoANHSO2H2NR+SCoAOCH3CCH3CNHSO2NHRO+C oASH 6. 乙酰基化反响是某些含胺异源物的重要代谢途径乙酰基化反响是某些含胺异源物的重要代谢途径异烟肼异烟肼乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰异烟肼乙酰异烟肼辅酶辅酶A磺胺磺胺N-乙酰磺胺乙酰磺胺目目 录录三、生物转化作用受许多要素的三、生物转化作用受许多要素的调理和影响调理和影响( (一一) )许多

26、生物转化的酶类是诱导酶许多生物转化的酶类是诱导酶许多异源物可以诱导一些生物转化酶的生许多异源物可以诱导一些生物转化酶的生物合成来加速其本身的代谢，或影响其他异源物合成来加速其本身的代谢，或影响其他异源物的生物转化。物的生物转化。 目目 录录巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不仅升高巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不仅升高各种各种CYP和和UGT的活性，还可引起肝肿大和的活性，还可引起肝肿大和添加滑面内质网的数量。添加滑面内质网的数量。 多环芳香烃主要诱导芳香烃羟化酶多环芳香烃主要诱导芳香烃羟化酶aryl hydrocarbons hydroxylase，AHH活性。活性。 个根本类型的诱导作用：个根本类

27、型的诱导作用：巴比妥酸型诱导作用巴比妥酸型诱导作用 ：多环芳香烃型诱导作用：多环芳香烃型诱导作用：目目 录录二遗传要素可显著影响生物转化酶的活性二遗传要素可显著影响生物转化酶的活性 遗传变异可引起个体之间生物转化酶遗传变异可引起个体之间生物转化酶类分子构造的差别或酶合成量的差别。类分子构造的差别或酶合成量的差别。变异产生的低活性酶可因影响药物代变异产生的低活性酶可因影响药物代谢而呵斥药物在体内积留；高活性酶可缩谢而呵斥药物在体内积留；高活性酶可缩短药物的作用时间或药物代谢的毒性产物短药物的作用时间或药物代谢的毒性产物的增多。的增多。目目 录录三年龄、营养、疾病等均可对生物转三年龄、营养、疾病等

28、均可对生物转化作用产生影响化作用产生影响1人肝生物转化酶有一个发育的过程人肝生物转化酶有一个发育的过程 2许多药物可以影响肝葡糖醛酸化的才干许多药物可以影响肝葡糖醛酸化的才干3老年人肝的生物转化才干仍属正常老年人肝的生物转化才干仍属正常4某些生物转化反响有性别差别某些生物转化反响有性别差别 5食品对肝生物转化活性也有影响食品对肝生物转化活性也有影响 6疾病可对肝生物转化作用产生影响疾病可对肝生物转化作用产生影响 目目 录录第三节第三节胆汁酸的代谢胆汁酸的代谢Metabolism of and Bile Acids目目 录录胆汁的成分：胆汁的成分：胆汁酸盐胆汁酸盐bile saltsbile s

29、alts、无机盐、粘蛋白、磷、无机盐、粘蛋白、磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类脂、胆色素、胆固醇、多种酶类一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆道系统胆道系统肝胆汁肝胆汁hepatic bile肝细胞分泌肝细胞分泌胆囊胆汁胆囊胆汁gallbladder bile肝胆汁经胆囊浓缩肝胆汁经胆囊浓缩目目 录录肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重1.0091.009 1.0131.0131.0261.026 1.0321.032pHpH7.17.1 8.58.55.55.5 7.77.7水水9696 97978080 8686固体成分固体成分3 3 4 41414 2020无机盐

30、无机盐0.20.2 0.90.90.50.5 1.11.1粘蛋白粘蛋白0.10.1 0.90.91 1 4 4胆汁酸盐胆汁酸盐0.50.5 2 21.51.5 1010胆色素胆色素0.050.05 0.170.170.20.2 1.51.5总脂类总脂类0.10.1 0.50.51.81.8 4.74.7胆固醇胆固醇0.050.05 0.170.170.20.2 0.90.9磷脂磷脂0.050.05 0.080.080.20.2 0.50.5 两种胆汁的百分组成和部分性质两种胆汁的百分组成和部分性质 目目 录录二、胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的二、胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的消化与吸收和排

31、泄胆固醇消化与吸收和排泄胆固醇 胆汁酸胆汁酸(bile acids)的概念的概念胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的方式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐钠盐或钾盐的方式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。目目 录录n促进脂类的消化与吸收最重要功能促进脂类的消化与吸收最重要功能疏水侧疏水侧131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨胆酸的甘氨胆酸的立体构型立体构型亲水侧亲水侧目目 录录n排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出n胆汁中胆汁酸、卵

32、磷脂与胆固醇的正常比值胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 101。n胆汁酸还有许多其他生理作用胆汁酸还有许多其他生理作用 目目 录录三、胆汁酸按其来源可分为初级胆汁酸三、胆汁酸按其来源可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸和次级胆汁酸一初级胆汁酸在肝内生成一初级胆汁酸在肝内生成n胆固醇是合成胆汁酸的原料。胆固醇是合成胆汁酸的原料。n胆汁酸的生物合成包括胆固醇核的羟化、胆汁酸的生物合成包括胆固醇核的羟化、侧链的缩短核胆汁酸的结合反响。侧链的缩短核胆汁酸的结合反响。目目 录录 胆固醇胆固醇7-羟化酶是调理胆汁酸合成的关键酶羟化酶是调理胆汁酸合成的关键酶1. 1.初级胆汁酸有两条合成途径初级胆汁酸有两条合

33、成途径中性途径中性途径(neutral pathway)酸性途径酸性途径(acidic pathway)产物：胆酸、鹅脱氧胆酸产物：胆酸、鹅脱氧胆酸产物：鹅脱氧胆酸产物：鹅脱氧胆酸目目 录录 二次级胆汁酸是肠菌作用的产物二次级胆汁酸是肠菌作用的产物熊脱氧酸熊脱氧酸脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸胆酸胆酸 脱脱7-羟基羟基 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 脱脱7-羟基羟基 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 脱脱7-羟基转变为羟基转变为7-羟基羟基 目目 录录n按来源分按来源分初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)三肝细胞将几乎一切的胆汁酸均

34、转变三肝细胞将几乎一切的胆汁酸均转变成结合型胆汁酸成结合型胆汁酸目目 录录初级胆汁酸：初级胆汁酸：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧后生成羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。目目 录录游离胆汁酸游离胆汁酸HCOOHOHO HO H312724例：胆酸例：胆酸COOHHOHOH3712例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸目目 录录结合胆汁酸结合胆汁酸

35、CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOHHOHOHOH3127目目 录录7-羟基脱氧羟基脱氧HCOOHOHOHOH3127胆酸胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸目目 录录7-羟基脱氧羟基脱氧HCOOHOHOH3127鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸目目 录录四、胆汁酸的肠肝循环利于机体对四、胆汁酸的肠肝循环利于机体对胆汁酸的再利用胆汁酸的再利用胆汁酸随胆汁排入肠腔后，经过重吸收经门静胆汁酸随胆汁排入肠腔

36、后，经过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。再次排入肠腔的过程。 一胆汁酸的肠肝循环添加机体胆盐的贮藏一胆汁酸的肠肝循环添加机体胆盐的贮藏胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环(enterohepatic circulation of bile acid)胆汁酸池胆汁酸池bile acid poolbile acid pool机体内胆汁酸贮藏的总量，成人胆汁酸池约机体内胆汁酸贮藏的总量，成人胆汁酸池约3 35g5g。 目目 录录二肝细胞对胆汁酸盐的分泌是自动转运过程二肝细胞对胆汁酸盐的分泌是自动转运过程肝细胞的胆怯管

37、域存在众多的转运蛋白，可肝细胞的胆怯管域存在众多的转运蛋白，可对抗对抗100倍浓度梯度，将胆盐和其他有机化合物转倍浓度梯度，将胆盐和其他有机化合物转运到胆怯管。这些转运蛋白多属于运到胆怯管。这些转运蛋白多属于ATP结合盒结合盒(ATP-binding cassette, ABC)转运蛋白超家族。转运蛋白超家族。 目目 录录1. 1.胆盐输出泵专注转运胆汁酸盐胆盐输出泵专注转运胆汁酸盐 2. 2.多耐药相关蛋白多耐药相关蛋白2 2转运多价有机阴离子转运多价有机阴离子 胆盐输出泵胆盐输出泵bile salt export pump，BSEP，ABCB11是依赖是依赖ATP的胆盐转运蛋白。的胆盐转运

38、蛋白。肝细胞膜胆怯管域还存在转运其他有机化合肝细胞膜胆怯管域还存在转运其他有机化合物的转运蛋白。物的转运蛋白。目目 录录三胆汁酸主要在回肠被自动重吸收三胆汁酸主要在回肠被自动重吸收胆汁分泌入胆怯管后，经胆总管排入十二指肠。胆胆汁分泌入胆怯管后，经胆总管排入十二指肠。胆盐在小肠内发扬其促进脂类消化、吸收的功能。在小肠下盐在小肠内发扬其促进脂类消化、吸收的功能。在小肠下段，初级胆汁酸在肠菌的作用下，生成次级胆汁酸。段，初级胆汁酸在肠菌的作用下，生成次级胆汁酸。98%的胆汁酸在回肠被自动重吸收，经门静脉入肝。回肠粘膜的胆汁酸在回肠被自动重吸收，经门静脉入肝。回肠粘膜柱状上皮细胞的顶端柱状上皮细胞的顶

39、端Na+依赖的胆盐转运蛋白依赖的胆盐转运蛋白apical sodium-dependent bile salt transporter, ASBT介导此吸介导此吸收过程。收过程。 少量未结合的胆盐也可在小肠远端被动吸收。少量未结合的胆盐也可在小肠远端被动吸收。 目目 录录四肝细胞对胆汁酸的摄取也是自动转运过程四肝细胞对胆汁酸的摄取也是自动转运过程有机阴离子转运多肽有机阴离子转运多肽OATPNa+-牛磺胆酸共转运多肽牛磺胆酸共转运多肽NTCP可将可将80%以上的牛磺胆酸和以上的牛磺胆酸和40%的胆酸转运入的胆酸转运入肝细胞，肝细胞， NTCP的底物不限于胆盐，还包括性类的底物不限于胆盐，还包括性

40、类固醇的硫酸酯、溴硫酞、甲状腺激素等。固醇的硫酸酯、溴硫酞、甲状腺激素等。 其中以其中以OATP-C和和OATP-A为主，其次是为主，其次是OATP8，OATP-C还有从肝血窦摄取未结合胆红还有从肝血窦摄取未结合胆红素的功能。素的功能。 目目 录录胆胆汁汁酸酸肠肠肝肝循循环环的的过过程程目目 录录n胆汁酸肠肝循环的生理意义胆汁酸肠肝循环的生理意义n将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需求。胆汁酸的生理需求。目目 录录五、很多胆结石的组成部分中含有胆固醇五、很多胆结石的组成部分中含有胆固醇一胆固醇主要随胆汁排泄一胆固醇主要随胆汁排泄二胆汁胆固醇、磷脂酰

41、胆碱和胆汁酸盐二胆汁胆固醇、磷脂酰胆碱和胆汁酸盐比例失衡导致胆固醇胆石生成比例失衡导致胆固醇胆石生成目目 录录胆结石胆结石gallstonegallstone胆固醇结石胆固醇结石cholesterol stone黑色素结石黑色素结石black pigment stone棕色素结石棕色素结石brown pigment stone 目目 录录第四节第四节 胆色素的代谢胆色素的代谢Metabolism of Bile Pigments目目 录录胆色素胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原

42、和胆素等。素、胆素原和胆素等。目目 录录体内的铁卟啉化合物体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。约约8080来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。一、胆红素是血红素的降解产物一、胆红素是血红素的降解产物一胆红素主要来自红细胞的破坏一胆红素主要来自红细胞的破坏胆红素胆红素(bilirubin)来源来源目目 录录二血红素加氧酶和胆绿素复原酶催化二血红素加氧酶和胆绿素复原酶催化胆红素的生成胆红素的生成 部位部位肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞

43、液中体与胞液中 过程过程血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素 胆红素的性质胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用亲脂疏水，对大脑具有毒性作用目目 录录NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶HN胆红素的生成过程胆红素的生成过程目目 录录NN HNNOCOOOHCOHHOHH胆胆红红素素空空间间构构造造表表示示图图目目 录录目目 录录二、血红素加氧酶在体内有其特殊的二、血红素加氧酶在体内有其特殊的生理作用生理作

44、用一人体内存在一人体内存在3 3种血红素加氧酶同工酶种血红素加氧酶同工酶3种血红素加氧酶同工酶：种血红素加氧酶同工酶：HO-1HO-2HO-3目目 录录二一氧化碳经过激活鸟苷酸环化酶而二一氧化碳经过激活鸟苷酸环化酶而发扬作用发扬作用胆红素是人体含量最丰富的内源性抗氧胆红素是人体含量最丰富的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。CO可与细胞内鸟苷酸环化酶分子中的可与细胞内鸟苷酸环化酶分子中的血红素结合，激活血红素结合，激活cGMP的生成。的生成。三胆红素具有抗氧化作用三胆红素具有抗氧化作用目目 录录目目 录录三、血液中的血红素主要与血清蛋白三、血液中的

45、血红素主要与血清蛋白结合而运输结合而运输 意义意义添加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素添加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自在经过生物膜产生毒性作用。自在经过生物膜产生毒性作用。 竞争结合剂竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。 运输方式运输方式胆红素清蛋白复合体胆红素清蛋白复合体目目 录录四、胆红素在肝细胞中生成结合型胆四、胆红素在肝细胞中生成结合型胆红素并分泌入胆怯管红素并分泌入胆怯管一游离胆红素可浸透肝细胞膜进入肝细胞一游离胆红素可浸透肝细胞膜进入肝细胞与清蛋白结合的胆红素在肝细胞膜血窦域与清蛋白结合的胆红素在肝细胞膜血窦域分解出游离的胆红素，并被肝细胞摄

46、取。分解出游离的胆红素，并被肝细胞摄取。其动力是肝细胞内外胆红素的浸透压。其动力是肝细胞内外胆红素的浸透压。其速度取决于清蛋白其速度取决于清蛋白-胆红素的释放速度和胆红素的释放速度和肝细胞对胆红素的处置才干。肝细胞对胆红素的处置才干。目目 录录胆红素在肝细胞浆中主要与胞浆胆红素在肝细胞浆中主要与胞浆Y蛋白和蛋白和Z蛋白相结合，其中以蛋白相结合，其中以Y蛋白为主。蛋白为主。Y蛋白，即配体蛋白蛋白，即配体蛋白(ligandin)配体蛋白配体蛋白将胆红素携带到肝内质网。将胆红素携带到肝内质网。二谷胱甘肽二谷胱甘肽S-S-转移酶是胆红素在转移酶是胆红素在肝细胞浆的主要载体肝细胞浆的主要载体目目 录录v

47、部位：滑面内网质部位：滑面内网质v反响：结合反响主要为结合物为反响：结合反响主要为结合物为UDP葡糖葡糖醛酸，醛酸，UDPGAv酶：葡糖醛酸基转移酶酶：葡糖醛酸基转移酶v产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结单葡糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。合胆红素。三胆红素在内质网生成水溶性的三胆红素在内质网生成水溶性的结合胆红素结合胆红素目目 录录胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP 胆红素胆红素

48、+ UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶 葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成目目 录录HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH 胆红素葡糖醛酸二酯的构造胆红素葡糖醛酸二酯的构造目目 录录目目 录录ONHNHCOOHOCONHNHOHOHOHOHONHNHCOOOCOOHOOCONHNHOCOOHOHOHOHUDP-UDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶胆红素胆红素2UDP-2UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸胆红

49、素二葡糖醛酸胆红素目目 录录理化性质理化性质未结合胆红素未结合胆红素（间接胆红素）（间接胆红素）结合胆红素结合胆红素（直接胆红素）（直接胆红素）水溶性水溶性小小大大脂溶性脂溶性大大小小与清蛋白亲合力与清蛋白亲合力大大小小对细胞膜的通透性及对细胞膜的通透性及毒性毒性大大小小能否通过肾小球能否通过肾小球不能不能能能与重氮试剂反应与重氮试剂反应* *间接阳性间接阳性直接阳性直接阳性两种胆红素理化性质的比较两种胆红素理化性质的比较 目目 录录肝细胞肝细胞UGT缺乏可呵斥血中未结合胆红素缺乏可呵斥血中未结合胆红素升高，导致黄疸升高，导致黄疸jaundice。 克克-奈奈(Crigler-Najjar)综

50、合征又称先天性高胆红素综合征又称先天性高胆红素血症病人可因肝细胞血症病人可因肝细胞UGT活性的严重缺失，出现活性的严重缺失，出现严重的高未结合胆红素血症，血清未结合胆红素含量严重的高未结合胆红素血症，血清未结合胆红素含量可高达可高达340mol/L。 吉尔伯吉尔伯Gilbert综合征又称家族性非溶血性黄综合征又称家族性非溶血性黄疸病人疸病人UGT活性是正常人的活性是正常人的30%，其血清未结合，其血清未结合胆红素浓度约为胆红素浓度约为84mol/L。 目目 录录 多耐药相关蛋白多耐药相关蛋白2 2MRP2MRP2是肝细胞向是肝细胞向胆怯管分泌结合胆红素的转运蛋白。胆怯管分泌结合胆红素的转运蛋白

51、。 四肝细胞向胆怯管分泌结合胆红素四肝细胞向胆怯管分泌结合胆红素是自动转运过程是自动转运过程肝分泌胆红素入胆怯管是肝代谢胆红素肝分泌胆红素入胆怯管是肝代谢胆红素的限速步骤。的限速步骤。目目 录录五、胆红素在肠道内转化成胆红素和胆素五、胆红素在肠道内转化成胆红素和胆素 结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠菌肠菌葡糖醛酸葡糖醛酸复原复原胆素胆素氧化氧化过程过程胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -d -尿胆素原尿胆素原胆胆 素：素：i - i -尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素， d -d -尿胆素尿胆素游离胆红素游离胆红素目目 录录目目 录录一胆素原是肠菌作用的产物一胆素原是肠菌作用的产物目目 录录肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，