CD30淋巴瘤治疗新靶点ppt课件

1、CD30淋巴瘤治疗的新靶点淋巴瘤治疗的新靶点 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell Lymphoma内容提要内容提要l CD30CD30简介简介l CD30CD30在淋巴瘤中的表达在淋巴瘤中的表达l CD30CD30在淋巴瘤中的预后意义在淋巴瘤中的预后意义l CD30CD30靶向治疗靶向治疗 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30概述概述l 又名又名Ki-1, Ki-1 antigen, TNFRSF8, Ki-1,

2、 Ki-1 antigen, TNFRSF8, D1S166E)D1S166E)l 肿瘤坏死因子受体超家族成员肿瘤坏死因子受体超家族成员l 主要表达于霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋主要表达于霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤巴瘤l 对不同肿瘤细胞发挥不同的促增殖和促凋对不同肿瘤细胞发挥不同的促增殖和促凋亡作用亡作用l 正常组织中表达很少，是理想的治疗靶点正常组织中表达很少，是理想的治疗靶点l 在多种淋巴瘤的诊断和预后中发挥作用在多种淋巴瘤的诊断和预后中发挥作用 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD3

3、0在淋巴瘤中的研究历史在淋巴瘤中的研究历史19821982首次发现：首次发现：HLHL和和RSRS细胞细胞1,21,2在激活的淋巴细在激活的淋巴细胞和胞和ALCLALCL中首次中首次发现表达发现表达3,43,419851985证实证实CD30CD30为为TNFTNF受受体超家族成员体超家族成员6 61992199219941994对不同类型细胞对不同类型细胞具有不同的增殖具有不同的增殖和凋亡作用和凋亡作用9 9NCCNNCCN指南推荐指南推荐CD30CD30作为作为DLBCLDLBCL的免疫组的免疫组化项目化项目12122013201319881988CD30+CD30+淋巴淋巴瘤作为瘤作为A

4、LCLALCL纳入在纳入在KielKiel分类中分类中5 5 19971997通过结合通过结合TRAFTRAF激活激活NF-KBNF-KB通路通路1010首次在首次在HLHL患者患者中进行中进行CD30CD30靶靶向治疗试验向治疗试验7,87,820112011FDAFDA首次批准首次批准CD30CD30靶向治疗靶向治疗（SGN35SGN35）11111. Schwab U et al. Nature. 1982;299(5878):65-67. 2. Stein H et al. Int J Cancer. 1982;30(4):445-459. 3. Stein H et al. Bloo

5、d. 1985;66(4):848-858. 4. Stein H et al. Blood. 2000;96(12):3681-3695. 5. Inghirami G et al. Semin Diagn Pathol. 2011;28(3):190-201. 6. Drkop H et al. Cell. 1992;68(3):421-427. 7. Falini B et al. Lancet. 1992;339(8803):1195-1196. 8. Deutsch YE et al. Leuk Lymphoma. 2011;52(9):1641-1654. 9. Gruss H-J

6、 et al. Blood. 1994;83(8):2045-2056. 10. Duckett CS et al. Mol Cell Biol. 1997;17(3):1535-1542. 11. de Claro RA et al. Clin Cancer Res. 2012;18(21):5845-5849. 12. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Non-Hodgkins Lymphomas (Version 2.2013). 2013 National Comprehensive Can

7、cer Network, Inc. Available at NCCN.org. Accessed November 6, 2013. for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30的多能性的多能性诱导增殖、细胞周期停滞以及凋亡诱导增殖、细胞周期停滞以及凋亡Chiarle R et al. Nat Rev Cancer. 2008;8(1):11-23. Al-Shamkhani A. Curr Opin Pharmacol. 2004;4(4):355-359.CD30 promoterCD30

8、+ cellNF-BTRAFERK1, 2NF-B ALKNPMCD30Alternate pathwayp21Canonical pathwayCell cycle arrestApoptosisWT NPMSTAT3STAT3PAP1JUNB for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30在在HLHL中的作用中的作用: :介导介导HRSHRS细胞与肿瘤微环境的相互作用细胞与肿瘤微环境的相互作用Kppers R. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):15-27.l HRSHRS细

9、胞仅占细胞仅占HLHL肿瘤中的肿瘤中的1%1%l 肿瘤其余部分由多种免疫细胞肿瘤其余部分由多种免疫细胞组成组成l HRSHRS细胞通过细胞通过CD30CD30等表面受体与等表面受体与微环境中的免疫细胞相互作用微环境中的免疫细胞相互作用嗜酸性粒细胞肥大细胞CD4+ TH 细胞粒细胞CD4+ TReg CD8+ TC 成纤维母细胞HRS细胞HEHE染色染色CD30CD30染色染色CD3CD3染色染色 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell Lymphoma内容提要内容提要l CD30CD30简介简介l CD30CD30在淋巴瘤

10、中的表达在淋巴瘤中的表达l CD30CD30在淋巴瘤中的预后意义在淋巴瘤中的预后意义l CD30CD30靶向治疗靶向治疗 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell Lymphoma经典的经典的CD30+淋巴瘤淋巴瘤肿瘤肿瘤CD30+例数所占百例数所占百分比分比CD30+阳性细胞所阳性细胞所占百分比占百分比文献文献经典霍奇金淋巴瘤98.4 (1,265/1,286)大多数HRS细胞von Wasielewski19971,4间变大细胞淋巴瘤100%，分类依据几乎全部细胞Delsol 20085Mason 20086Kinney

11、 19937l 霍奇金淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤：CD30CD30最早发现于最早发现于RSRS细胞中细胞中1,21,2l 间变大细胞淋巴瘤：是分类依据之一间变大细胞淋巴瘤：是分类依据之一3 3Stein H et al. Int J Cancer. 1982;30(4):445-459. Schwab U et al. Nature. 1982;299(5878):65-67. Stein H et al. Blood. 1985;66(4):848-858. von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;151(4):1123-1130. Delsol G

12、et al. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008:312-316.Mason DY et al. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008:317-319. Kinney MC et al. Am J Surg Pathol. 1993;17(9):

13、859- for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell Lymphoma经典的经典的CD30+淋巴瘤淋巴瘤霍奇金淋巴瘤的霍奇金淋巴瘤的CD30染色见于染色见于HRS细胞细胞ALCL的的CD30染色见于几乎全部肿瘤细胞染色见于几乎全部肿瘤细胞 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell Lymphoma亚型亚型CD30表达率表达率经典型HL198%结节性淋巴细胞为主型HL28%CD30在霍奇金淋巴瘤中的表达在霍奇金淋巴瘤中的表达CD30CD30是霍奇金淋巴瘤中鉴别

14、经典型是霍奇金淋巴瘤中鉴别经典型HLHL和和NLPHLNLPHL的重要标志物的重要标志物1-31-3von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;151(4):1123-1130. von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;150(3):793-803. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Hodgkin Lymphoma (Version 2.2013). 2013 National Comprehensive Ca

15、ncer Network, Inc. Available at NCCN.org. Accessed November 6, 2013.95%5%亚型百分比亚型百分比 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30在在HL中中持续且稳定持续且稳定表达表达CD30+CD30+淋巴瘤在淋巴瘤在SGN-35SGN-35治疗后仍然有稳定且持续的治疗后仍然有稳定且持续的CD30CD30表达表达Barlett NL et al. J Hematol Oncol. 2014; 7: 24HL接受接受SGN-35治疗前治

16、疗前HL接受接受SGN-35治疗后治疗后既往既往SGN-35SGN-35治疗后治疗后CR/PRCR/PR的的HL/ALCLHL/ALCL患者，复发患者，复发/ /进展后再进展后再次给予次给予SGN-35SGN-35仍然有效仍然有效 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell Lymphoma亚型亚型CD30表达率表达率DLBCL3,44%-26%滤泡淋巴瘤5,614%-50%MALT淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞淋巴瘤/小淋巴细胞白血病 原发纵膈DLBCL (PMBL)7,869%-86%高级别B-NHL，非特指 伯基特

17、脾脏边缘区淋巴瘤 淋巴结边缘区淋巴瘤淋巴浆细胞样淋巴瘤CD30在在B-NHL中的表达中的表达CD30CD30在在B-NHLB-NHL中表达水平不一，但在中表达水平不一，但在DLBCLDLBCL中有重要意义中有重要意义1,21,2Falini B et al. Blood. 1995;85(1):1-14. 2. Swerdlow SH et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008. 3. Pallesen G e

18、t al. Histopathology. 1990;16(4):409-413. 4. Eow GI et al. Med J Malaysia. 2006;61(4): 416-421. 5. Gardner LJ et al. Arch Pathol Lab Med. 2001;125(8):1036-1041. 6. Noorduyn LA et al. J Clin Pathol. 1994;47(1):33-37. 7. Pileri SA et al. Am J Pathol. 2003;162(1):243-253. 8. Higgins JP et al. Am J Clin

19、 Pathol. 1999;112(2):241-247.37%29%9%12%7%2%0.9%1.4%0.8%3%2.5%亚型百分比亚型百分比 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30在在T-NHL中的表达中的表达CD30CD30表达见于约表达见于约30%30%的的T-NHLT-NHL1 1参考文献见脚注参考文献见脚注亚型百分比亚型百分比2,3亚型亚型CD30表达率表达率外周T细胞淋巴瘤-非特指4,5 5%-32%血管免疫母T细胞淋巴瘤6,70%-33%结外NKT细胞淋巴瘤8,913%-75%成人

20、T细胞白血病/淋巴瘤10,110%-23%间变大细胞淋巴瘤，ALK+12 100%间变大细胞淋巴瘤，ALK-13 100%肠病相关T细胞淋巴瘤 (EATL)14,15 13%-87%原发皮肤ALCL16 100%肝脾T细胞淋巴瘤N/A皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤N/A未分类PTCLN/A其他： 蕈样霉菌病(MF)17 转化型蕈样霉菌病18,19 淋巴瘤样丘疹病2011%24%-100%60%-100%25.9%18.5%10.4%9.6%5.5%6.6%12.2%4.7%0.9%1.4%2.5%1.7% for Optimal Care of Patients With Anaplastic La

21、rge-Cell LymphomaCD30CD30染色技术存在的问题染色技术存在的问题l 在一项质控研究中，近在一项质控研究中，近1/41/4的实验室存在的实验室存在CD30CD30染色质量缺陷染色质量缺陷l 随着参与的实验室数目增多，染色缺陷的比例也逐渐升高随着参与的实验室数目增多，染色缺陷的比例也逐渐升高l 90%90%的染色缺陷是由假阴性或染色不足所致的染色缺陷是由假阴性或染色不足所致l 抗体浓度过低或抗体浓度过低或HIERHIER时间过短是主要原因时间过短是主要原因Wasik MA et al. Pathobiology. 2013;80(5):252- for Optimal Car

22、e of Patients With Anaplastic Large-Cell Lymphoma内容提要内容提要l CD30CD30简介简介l CD30CD30在淋巴瘤中的表达在淋巴瘤中的表达l CD30CD30在淋巴瘤中的预后意义在淋巴瘤中的预后意义l CD30CD30靶向治疗靶向治疗 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30对于淋巴瘤预后的影响对于淋巴瘤预后的影响l 结果不一：积极？消极？无影响？结果不一：积极？消极？无影响？1-41-4l CD30CD30在不同细胞系内发挥的作用不同

23、？在不同细胞系内发挥的作用不同？PTCL-NOSPTCL-NOS：CD30CD30表达者预后较差表达者预后较差3 3DLBCLDLBCL：CD30CD30表达者预后较好，但在表达者预后较好，但在EBV+DLBCLEBV+DLBCL中则相反中则相反4 4NKTCLNKTCL：总体预后无影响，：总体预后无影响，I I期患者期患者CD30CD30表达者预后差表达者预后差Delabie J et al. Blood. 2011;118(1):148-155. Kuo T-T et al. Int J Surg Pathol. 2004;12(4):375-387. Savage KJ. Hematol

24、ogy Am Soc Hematol Educ Program. 2008:280-288. Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715- for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30在在PTCL-NOSPTCL-NOS中是不良预后因子中是不良预后因子l 80%80%以上的细胞表达以上的细胞表达CD30CD30的患者预后很差，的患者预后很差，5y-OS5y-OS下降下降40%(19% vs 32%)40%(19% vs 32%)Savage KJ et al. Bl

25、ood. 2008;111(12):5496-5504.Overall survival: ALK- ALCL vs PTCL-NOSOverall survival: ALK- ALCL vs PTCL-NOS, CD30+ 80% for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30在在DLBCLDLBCL中的预后意义中的预后意义在在DLBCLDLBCL中，中，CD30CD30表达可改善预后表达可改善预后Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.CD30+D

26、LBCLCD30+DLBCL中，中，EBV+EBV+者预后更差者预后更差l EBV+DLBCLEBV+DLBCL的的CD30CD30表达率显著高于表达率显著高于EBV-DLBCL(42% vs 14%)EBV-DLBCL(42% vs 14%)l 在在EBV+DLBCLEBV+DLBCL中，中，CD30CD30阳性者预后更差阳性者预后更差( (文中数据未给出文中数据未给出) )l EBVEBV感染与感染与CD30CD30之间存在协同作用？之间存在协同作用？ for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30C

27、D30在在DLBCLDLBCL中的预后意义中的预后意义CD30+DLBCLCD30+DLBCL存在某些基因表达的上调和下调存在某些基因表达的上调和下调Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715- for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30在在NK/TNK/T细胞淋巴瘤中的预后意义细胞淋巴瘤中的预后意义在在I-IVI-IV期患者中不影响预后期患者中不影响预后在在I I期患者中期患者中CD30+CD30+预后差预后差Data from SYSUCC for Optim

28、al Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30对于淋巴瘤预后的影响不一致对于淋巴瘤预后的影响不一致原因？原因？l 在不同细胞系中发挥的作用不同？促增殖在不同细胞系中发挥的作用不同？促增殖vs.vs.促凋亡促凋亡l 与与EBVEBV感染等因素相互作用？感染等因素相互作用？l 治疗手段可影响预后治疗手段可影响预后l CD30CD30染色缺陷较为常见染色缺陷较为常见l CD30CD30阳性的阳性的cut-offcut-off不一致不一致(10%80%)(10%80%) for Optimal Care of Patien

29、ts With Anaplastic Large-Cell Lymphoma内容提要内容提要l CD30CD30简介简介l CD30CD30在淋巴瘤中的表达在淋巴瘤中的表达l CD30CD30在淋巴瘤中的预后意义在淋巴瘤中的预后意义l CD30CD30靶向治疗靶向治疗 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaBrentuximab vedotin (SGN-35)作用机制作用机制CD30单克隆抗体与单克隆抗体与抗微管药物抗微管药物MMAE组成的组成的Antibody Drug Conjugate (ADC)

30、 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30靶向免疫治疗靶向免疫治疗DrugDiseaseAntibody typePhaseNo. of ptsORR%MDX-060HL, ALCLHumanizedIHL = 63, ALCL = 96%22%SGN-30HL, ALCLChimericI240%SGN-30HL, ALCLChimericIIHl = 38, ALCL = 410%17%Xmab2513HLHumanizedI137%131I-Ki4HLMurineI2227%SGN-3

31、5 (3wk)HL, ALCLADCI4240%SGN-35 (wk)HL, ALCLADCI3546%SGN-35HLADCII10275%SGN-35ALCLADCII5886%mAb-mAb-细胞毒药物耦合剂（细胞毒药物耦合剂（ADCADC）疗效优于单纯）疗效优于单纯mAbmAb可溶性可溶性CD30CD30的中和作用的中和作用CD30CD30多样的生物学效应多样的生物学效应 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaBrentuximab vedotin in R/R HLII期研究结果期研究结果反应率

32、反应率, %(95% CI)ORR75 (65, 83)CR34 (25, 44)PR/SD/PD40/22/3不可评价不可评价1Younes A, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2183-21892011年年FDA批准用于批准用于复发复发/难治难治HL和和ALCL for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaBrentuximab vedotin in R/R ALCLII期研究结果期研究结果Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2190-21962011年年FDA批准用于复发批准用于复发/难治难治HL和和ALCL for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaBrentuximab vedotin in 复发复发DLBCLII期研究结果期研究结果Jacobsen ED, et al. ICML 2013. Abstract 304.l SGN-35SGN-35单药治疗复发单药治疗复发DLBCLDLBCLl 1.8mg/kg1.8mg/kg，q3wq3w，直至