多巴胺和去甲肾上腺素治疗休克的比较新讲诉

1、Comparison of Dopamine and Norepinephrine in Treatment of Shock 多巴胺和去甲肾上腺素治疗休克的比较多巴胺和去甲肾上腺素治疗休克的比较 李瑞杰 ?1、相关概念及背景 2、实验设计 3、实验分析 4、结果 5、讨论 6、结论 休克的定义休克的定义 ? 已经进行足量液体治疗（至少 1000 ml 晶体液或 500 ml 胶体液,除非 CVP 12 mmHg 或 PAWP 14 mmHg),MAP 70 mmHg 或 SBP 100 mmHg,组织灌注不足的表现:意识改变，皮肤发花，尿量 2 mmol/L ? 休克是危及生命的临床综合征，

2、病死率很高,输液为一线治疗措施，但不足以维持循环稳定常需应用肾上腺能药物,最常用的药物包括多巴胺和去甲肾上腺素 背景 ? 多巴胺和去甲肾上腺素的药理作用不同，但这种差异的临床意义尚不清楚，治疗指南和专家推荐意见均将两种药物作为休克患者的一线用药。临床观察显示多巴胺治疗组病死率较高 ? ?The Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients (SOAP) 研究(1058 名休克患者)显示，多巴胺是感染患者死亡的独立危险因素 ?一项 Meta 分析仅入选 3 项研究共 62 例患者证实去甲肾上腺素对预后的有益作用，但缺乏临床性研究证据支持观察性研究结果。 研究

3、设计研究设计 1、多中心、多中心（比利时、奥地利和西班牙等 8 个 ICU） 时间：2003 年 12 月 19 日 至 2007 年 10 月 6 日 2、随机原则、随机原则 ?实验人群：根据参研 ICU 由电脑进行随机分层分组 ?试验药物：五位参考数字放置在密封的不透明信封中，由负责配制药物的人员开封，配制好的药物采用随机分配数字进行标记 3 、盲法原则、盲法原则(三盲三盲 ) 被观察者（病人），观察者（医生、护士），资料整理者不了解治疗分组。 4、伦理原则、伦理原则 得到有关药品监督管理部门或所在医疗单位伦理委员会批准。 研究人群研究人群 ? 入选标准入选标准 ?年龄 18 岁 ?需要升

4、压药物治疗休克 （ MAP70mmHg或SBP100mmHg） ? 排除标准排除标准 ?年龄 160 bpm）或室速 ?脑死亡 ? 入选者随机分入多巴胺和去甲肾上腺素两个研究组，并根入选者随机分入多巴胺和去甲肾上腺素两个研究组，并根据休克类型分为三个亚群：低血容量性休克、感染性休克、据休克类型分为三个亚群：低血容量性休克、感染性休克、心源性休克。心源性休克。 试验药物设计试验药物设计 ?实验药物的应用实验药物的应用 ?药物剂量根据不同病人体重进行调整 多巴胺：每次增加或减少 2 g / kg / min ； 去甲肾上腺素：每次增加或减少 0.02 g / kg / min （目标血压由主治医生

5、确定 ） ?若达到药物最大剂量（根据expert recommendations and international guidelines ：多巴胺 20 g / kg / min ? 去甲肾上腺素 0.19 g / kg / min)时仍然低血压，则加用开放标签（open-label）（非设盲）去甲肾上腺素 ?若患者入选时已经应用升压药物，应尽快改为试验用药 ； 若已经使用多巴胺，且无法停用，可改用开放标签（非设盲）去甲肾上腺素 ,不允许使用开放标签（非设盲）多巴胺 ?其他血管活性药物其他血管活性药物 ?肾上腺素和血管加压素作为挽救治疗 ?允许使用强心药物提高心输出量 试验药物设计试验药物设

6、计 ?药物的撤除药物的撤除 ?首先撤除开放标签（非设盲）去甲肾上腺素 ,然后撤除试验用药 ?若再次出现低血压，首先应用试验用药，必要时使用开放标签（非设盲）去甲肾上腺素 ?试验药物疗程试验药物疗程 ?最多 28 天 ?若入选患者转出 ICU，并在随机分组后 28 天内再次收入 ICU，再次应用试验药物 ,28 天后由主治医生决定升压药物的应用 ?发生相关药物副作用，可撤离实验，更换开放标签降压药物，并对不良反应进行治疗。 记录指标与时间点记录指标与时间点 ?记录指标记录指标 1（前 48 小时每 6 小时一次，第 3-5 天每 8 小时一次，第 6, 7, 14, 21 和 28 天每日一次）

7、 ?生命体征 ?血流动力学指标（SBP, DBP, HR, CVP, PAP ） ?心输出量 ?动脉血及混合静脉血（或中心静脉血）血气 ?血管活性药物剂量 ?呼吸支持条件 记录指标与时间点记录指标与时间点 ? 记录指标记录指标 2（最初 7 天内每日记录，其后在第 14, 21 和 28 天记录） ?生理指标 ?每日液体平衡 ?微生物资料 ?抗生素治疗 ?APACHE II 评分 ?SOFA 评分 研究指标研究指标 ?主要研究指标主要研究指标： 28 天病死率。 ?次要研究指标次要研究指标 ：?ICU 病死率，住院病死率， 6 个 月病死率，12 个月病死率 ?ICU 住院日 ?无器官支持治疗

8、（升压药物，呼吸机或肾脏替代治疗）天数 ?血流动力学稳定（MAP 达到 65 mmHg）所需时间 ，血流动力学指标改变 ?应用多巴酚丁胺或其他强心药物 ?副作用 （ 心律失常、心肌坏死、 皮肤坏死、 肢体缺血、 继发感染等） 统计分析统计分析 ?根据 SOAP 研究，应用多巴胺的患者病死率 43%，去甲肾上腺素患者 36% ，样本量预计为每组 765 例 ? 把握度 80% ? 28 天相对病死率降低 15% ?双尾检验，P0.05 ?为减少临床观察性研究结果的误差，进行序贯实验 ?分别在 50 和 100 例患者入选后进行，此后每入选 100 例患者再次进行中期分析 ?终止研究的标准 1、去

9、甲肾上腺素优于多巴胺 2、多巴胺优于去甲肾上腺素 3、去甲肾上腺素与多巴胺无差异 统计分析统计分析 ?数据分析数据分析：?原始数据评估： 卡方检验（95可信 区间） ?生存率评估：log-rank检验 ?混杂因素的影响评估（单变量分析P0.20） ：COX 比例风险回归模型 ?预先确定的亚组分析根据休克种类：感染性，心源性，低血容量性。 ?其他研究指标数据分析：根据不同变量选择卡方检验、t检验、致和检验等。 （数据分析时统计家和研究人员不知道病人的分配疗法） 结果结果 ? 共入选共入选 1679 例患者，多巴胺组例患者，多巴胺组 858 例，去甲肾上例，去甲肾上腺素组腺素组 821 例例（图1

10、） ? 各组患者基本情况无明显差异各组患者基本情况无明显差异 ?平均年龄约 68 岁，男性 55-60% ?SAPS II 评分 20，SOFA 评分 9 ?非手术患者 65% ?部分指标存在差异，但无临床意义 （如HR, PaCO2, SaO2, PaO2 / FiO2 ） ?休克种类 ?感染性休克 62.2% （肺部感染 50.2% 、腹腔感染 26.1% 、泌尿系感染 8.9% ） ?心源性休克 16.7% ?低血容量性休克 15.7% ?氢化可的松应用：多巴胺组 40.1%（n = 344） vs去甲肾上腺素组 39.7%（n = 326） ?rhAPC：多巴胺组 18.8%（n =

11、102） vs. 去甲肾上腺素组 19.1%（n = 96） ?混杂因素的影响评估：COX 比例风险回归模型the APACHE II score, sex, and other relevant variablesyielded similar results） 1、两组患者 MAP 相似,去甲肾上腺素组 12-24 小时 MAP 稍高 2、两组患者试验药物剂量相似 3、开放标签使用率 ? 开放标签（非设盲）去甲肾上腺素 ?多巴胺组更多患者使用（ 26% vs. 20%, p 0.001 ） ?两组患者使用剂量相似 ?开放标签（非设盲）肾上腺素和血管加压素 使用比例相似 ?开放标签（非设盲）

12、多巴酚丁胺 ?去甲肾上腺素组更多患者使用 ?随机分组12小时后多巴胺组患者剂量更大 4、? 血流动力学稳定所需时间相似（6.3 5.6 h vs. 6.0 4.9 h, p = 0.35） 5、? 两组间输液总量没有差异 ?多巴胺组患者第一天输液量较多 ?多巴胺组患者第一个 24 小时尿量较多 6、随机分组36小时后多巴胺组患者心率加快更明显；ID、CVP、SvO2、乳酸水平相似。 7、预后、预后 ? 28 天病死率、ICU 病死率（1679）、住院病死率（1656 patients (98.6%)）、6 个月病死率（1443 patients(85.9%)）和 12 个月病死率（1036 p

13、atients (61.7%)）无差异 8、其他预后指标：其他预后指标： ? 无需住 ICU 天数及无需器官功能支持天数无差异 ? 死因分布无差异 ? 去甲肾上腺素组无需试验药物天数更多，无需开放标签升压药物天数更多； ? 不良反应不良反应多巴胺组心律失常更多：以房颤为主，更多患者因严重心律失常停用试验药物（6.1% vs. 1.6%, p 0.001） 亚组分析亚组分析 ? 三个亚组间疗效无显著差异 ? ?心源性休克组：多巴胺治疗 28 天病死率稍高 结论结论 ? 多巴胺和去甲肾上腺素组病死率相似 ? 多巴胺治疗的安全性较差 1、更多心律失常 2、心源性休克患者病死率更高 讨论讨论 1、本研

14、究与临床情况较为接近、本研究与临床情况较为接近 ? 28 天病死率接近 50% ，排除标准很少 ，与既往临床观察结果相似 ? 试验设计保证最大限度使用试验药物 :入选已经使用开放标签升压药物不超过 4 小时患者 ,脱离血管活性药物时最后停用试验药物 ,再次需要使用升压药物时首先使用试验药物。 讨论讨论 心源性休克患者多巴胺治疗病死率升高心源性休克患者多巴胺治疗病死率升高 ? 多巴胺增加心输出量的作用更明显病死率增加的原因不清：心率加快引起缺血事件 ？ ? 对 ACCA-AHA（American College of CardiologyAmerican Heart Association） 的

15、现行指南提出质疑：指南推荐对于急性心梗导致低血压患者将多巴胺作为一线升压药物 多巴胺和去甲肾上腺素的药理作用不同 ? 受体（皮肤、粘膜、内脏血管）收缩反应 ：增加血管阻力 ，降低局部血流 。 ? 受体： ? 1（心脏）兴奋作用：加强心肌收缩力，加快心率和传导 心排出量增加 ? （骨骼肌血管，支气管、胃肠道平滑肌）舒张作用。 ?多巴胺能受体（肾脏、肠系膜、冠状血管）舒张作用 ：增加内脏和肾脏灌注，减轻肺水肿 。 多巴胺的药理作用 ? 小剂量时（每分钟按体重 0.52ug/），主要作用于多巴胺受体，使肾及肠系膜血管扩张，肾血流量及肾小球滤过率增加，尿量及钠排泄量增加； ? 小到中等剂量（每分钟按体

16、重 210ug/），能直接激动1受体及间接促使去甲肾上腺素自储藏部位释放，对心肌产生正性应力作用，使心肌收缩力及心搏量增加，最终使心排血量增加、收缩压升高、脉压可能增大，舒张压无变化或有轻度升高，外周总阻力常无改变，冠脉血流及耗氧改善； 多巴胺的药理作用 ? 大剂量时（每分钟按体重大于10ug/），激动受体，导致周围血管阻力增加，肾血管收缩，肾血流量及尿量反而减少。由于心排血量及周围血管阻力增加，致使收缩压及舒张压均增高。 多巴胺的特点 特点在于： 1. 不同剂量对于不同受体作用，作用灵活多 变 2. 小剂量时具有内脏保护作用，甚至有了小剂量或称为“肾脏剂量”DA（LDD）（1-5ug.kg-

17、1.min-1）的专业术语 因此，深受大家喜爱，应用广泛 第六版的药理书： 在低浓度时作用于D1受体，舒张肾血管，使肾血流量增加，肾小球的滤过率也增加。同时多巴胺具有排钠利尿作用- 可与利尿药合并用于急性肾衰竭 ? 第六版外科学，描述如下：去甲跟多巴酚联合应用是治疗感染性休克最理想的血管活性药物，多巴胺对肾保护的内容已经没有了 ? 八年制内科学第一版P621：小剂量多巴胺并不促进肾功能恢复，而且会增加心率失常、心肌缺血、肠缺血的危险，临床上已不推荐使用。 ? NA受体激动剂受体激动剂 多巴胺和去甲肾上腺素的药理作用不同 外周血管（皮肤、粘膜、肾脏）：收缩明显， 减少； 血管 冠状动脉：扩张 ，

18、血流增加 血压：明显升高 心脏：加强心肌收缩力，加快心率和传导，心排出量增加（作用较弱） 讨论讨论 ? 既往多巴胺和去甲肾上腺素的对照研究既往多巴胺和去甲肾上腺素的对照研究 1、小样本临床观察提示多巴胺对于感染性休克患者有害 2、Povoa 报告多巴胺治疗组患者病死率较低 3、本研究入选超过 1000 例感染性休克患者 ：多巴胺和去甲肾上腺素治疗预后无差异 讨论讨论 本研究的局限性本研究的局限性 ? 入选患者存在不同程度的容量缺乏，难以确定统一的治疗目标 ；标准血流动力学监测在确定治疗目标方面存在局限性； 液体复苏的种类和容量影响预后。 ? 多巴胺升压作用较去甲肾上腺素弱：使用 大致等大致等效

19、剂量效剂量（对于体循环动脉压言）；开放标签去甲肾上腺素应用仅有极少差异；多数因顽固性心律失常无法控制停用试验药物改为开放标签去甲肾上腺素。开放标签去甲肾上腺素和开放标签肾上腺素或血管加压素的使用剂量相似。 ? 使用 序贯设计旨在疗效超过预期时早期终止试验，但最终在入选患者数超过预期样本量后试验终止 。 总结 本研究为多中心、随机、设盲临床试验本研究为多中心、随机、设盲临床试验 ?目的：对比多巴胺和去甲肾上腺素作为一线升压药物治疗休克 ?试验设计： ?1679 例休克患者随机分为多巴胺组（858例）和去甲肾上腺素组（821例） ?休克类型依次为感染性休克（62.2%），心源性休克（16.7%）和

20、低血容量性休克（15.7%） ?预后指标 1、主要：28 天病死率 2、次要 ：不良反应和无器官支持治疗天数 ?结论：两组患者基本情况相似 1、28 天病死率无差异 2、多巴胺组心律失常发生更多（24.1% vs. 12.4%, p 0.001） 3、心源性休克患者中，多巴胺组病死率更高（p = 0.03） ? 对于心源性休克患者将多巴胺作为一线升压药物提出质疑对于心源性休克患者将多巴胺作为一线升压药物提出质疑 休克为内科急诊休克为内科急诊 ? 以低血压和组织灌注不足为特点 ? 导致不可逆细胞损伤和死亡 ? 休克原因多种多样 心室功能不全 低血容量 炎症反应对血管的影响 ? 治疗包括扩容，升压

21、药物和病因治疗 ? 应当选择何种升压药物？ 临床医生对升压药物的选择临床医生对升压药物的选择 ? 根据治疗指南，个人经验和医院常规 ? 多巴胺为一线药物 ? 休克患者对间接作用的药物反应不佳 ? 心衰患者中，多巴胺的作用是促使神经元释放去甲肾上腺素 ? 内源性去甲肾上腺素耗竭时，间接作用药物疗效有限 ? 直接作用药物可能更加有效 ? 肾上腺素和去甲肾上腺素 肾上腺素 用于复苏和治疗过敏 2 激动作用导致高血糖、酸中毒和其他不良反应 去甲肾上腺素 1 兴奋：血管收缩作用 1 兴奋 血管加压素 治疗感染或过敏患者因介质导致的血管舒张性休克 总结总结 ? 以往观点认为，休克患者使用去甲肾上腺素可能增加死亡风险这一观点已经过时 ? 本研究显示任何原因的休克死亡风险均很高 ? 升压药物只是在基础病因得到纠正前为患者赢得时间的治疗措施 为什么需要讨论使用何种升压药物？为什么需要讨论使用何种升压药物？ ? 多巴胺和去甲肾上腺素虽然都是 和 受体兴奋剂，但作用仍有不同 ? 传统观点：去甲肾上腺素的 受体兴奋作用较弱 ? 有关感染性休克的动物试验和临床研究显示:多巴胺主要通过增加心输出量升高血压，去甲肾上腺素主要通过增加外周血管阻力升高血压 ? 去甲肾上腺素维持血压、改善组织灌注的作用强于多巴胺 ? 临床经验提示 ? 根据临床表现判断休克类型并不可靠 ?