第五章 食品毒物的一般毒性作用

1、2021-12-26整理ppt1生物工程教研室生物工程教研室2002009.89.82021-12-26整理ppt2第五章 食品毒物的一般毒性作用生物工程教研室生物工程教研室 2009.82009.82021-12-26整理ppt3& 1概述& 2食品毒物的急性毒性& 3蓄积毒性作用及其评价& 4亚慢性和慢性毒性2021-12-26整理ppt41概述一、一般毒性研究的特点和发展趋势一、一般毒性研究的特点和发展趋势食品毒理学是一门食品毒理学是一门实验实验性、实践性性、实践性科学科学 最终目标最终目标：证明食品中某种化学、生物或物理因：证明食品中某种化学、生物或物理

2、因素的毒性和危险性素的毒性和危险性 体内试验（体内试验（in vivo testin vivo test）在实验动物模型）在实验动物模型（modelmodel）上进行）上进行 体外试验体外试验（in vitro testin vitro test）在微生物、人）在微生物、人工培养的细胞或组织或器官上进行工培养的细胞或组织或器官上进行人体试验和流行病学调查人体试验和流行病学调查 2021-12-26整理ppt51概述发展趋势发展趋势：动物用量少、动物痛苦小、开发体外替代动物用量少、动物痛苦小、开发体外替代试验试验ECVAM (European Centre for the Validation

3、of Alternative Methods)ICCVAM (the Interagency coordinating committee on the Validation of Alternative Methods)在传统长期毒性试验中附加额外或特殊毒在传统长期毒性试验中附加额外或特殊毒性观测内容性观测内容 2021-12-26整理ppt61概述二、一般毒性的概念和分类二、一般毒性的概念和分类一般毒性一般毒性通常也称基础毒性通常也称基础毒性 包括：急性毒性包括：急性毒性 蓄积毒性蓄积毒性 亚急性或亚慢性毒性亚急性或亚慢性毒性 慢性毒性慢性毒性 特殊毒性特殊毒性主要是指致癌作用、致突主要是

4、指致癌作用、致突变作用、致畸和遗传毒性等变作用、致畸和遗传毒性等 2021-12-26整理ppt71概述三、一般毒性试验在食品安全性评价程序中的三、一般毒性试验在食品安全性评价程序中的地位地位 预备预备/ /准备阶段准备阶段： 了解食品毒物的理化性质、了解食品毒物的理化性质、收集毒性研究资料收集毒性研究资料 第一阶段第一阶段：急性毒性试验急性毒性试验( (致死和非致死致死和非致死) ) 第二阶段第二阶段：亚急性或亚慢性毒性试验（亚急性或亚慢性毒性试验（1 1个月个月喂养试验）喂养试验）、代谢试验、代谢试验、蓄积毒性蓄积毒性、遗传毒性、遗传毒性试验、致畸试验试验、致畸试验 第三阶段第三阶段：亚慢

5、性毒性试验（亚慢性毒性试验（3 36 6个月喂养试个月喂养试验）验）、繁殖试验、代谢试验、繁殖试验、代谢试验、蓄积毒性蓄积毒性第四阶段第四阶段：慢性毒性试验（慢性毒性试验（6 6个月至终生试个月至终生试验）、验）、 致癌试验致癌试验 2021-12-26整理ppt82食品毒物的急性毒性一、急性毒性和急性毒性试验的目的一、急性毒性和急性毒性试验的目的二、急性毒性试验二、急性毒性试验三、急性毒性评价三、急性毒性评价2021-12-26整理ppt9一、急性毒性和急性毒性试验的目的急性毒性急性毒性(acute toxicity)(acute toxicity)是指机体是指机体( (人人或试验动物或试验

6、动物) )一次接触或一次接触或2424小时内多次接小时内多次接触触化化学物后在学物后在短期短期( (最长到最长到1414天天) )内所发生内所发生的的毒性效应毒性效应。 2021-12-26整理ppt10一、急性毒性和急性毒性试验的目的目的目的确定急性毒性评价参数；确定急性毒性评价参数；探求化学毒物急性毒性的剂量探求化学毒物急性毒性的剂量反应关反应关系与中毒特征；系与中毒特征；为亚慢性、慢性毒性作用试验的染毒剂为亚慢性、慢性毒性作用试验的染毒剂量设计提供参考依据；量设计提供参考依据；为毒理学机制研究提供线索。为毒理学机制研究提供线索。 2021-12-26整理ppt11一、急性毒性和急性毒性试

7、验的目的一、急性毒性和急性毒性试验的目的急性毒性试验常用的毒性参数：急性毒性试验常用的毒性参数： LDLD5050/LC/LC50 50 ATEATE或或EDED5050 LDLD100100/LC/LC100100 MLD(LDMLD(LD0101) )或或MLC(LCMLC(LC0101) ) MTD(LDMTD(LD0 0) )或或MTC(LCMTC(LC0 0) ) 急性毒性急性毒性LOAELLOAEL 急性毒性急性毒性NOAELNOAEL2021-12-26整理ppt12二、急性毒性试验( (一一) )实验动物实验动物 原则原则 ： 急性毒性试验要求选择对化学毒物的代谢和急性毒性试验

8、要求选择对化学毒物的代谢和毒效应表现与人的反应尽可能一致的试验动物。毒效应表现与人的反应尽可能一致的试验动物。 动物易于获得动物易于获得 品系纯化品系纯化 价格较低和易于饲养等条件。价格较低和易于饲养等条件。 2021-12-26整理ppt13二、急性毒性试验1 1试验动物的种属和品系试验动物的种属和品系最好用两种种属的动物最好用两种种属的动物啮齿类啮齿类: :小鼠、大鼠、豚鼠或家兔小鼠、大鼠、豚鼠或家兔非啮齿类：非啮齿类：狗或猴狗或猴。急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，优先考虑白色家兔。而急性吸入毒性试验和经口急优先考虑白色家兔。而急性吸

9、入毒性试验和经口急性毒性试验则优先考虑大鼠。性毒性试验则优先考虑大鼠。2021-12-26整理ppt14二、急性毒性试验试验动物的年龄和体重：试验动物的年龄和体重：通常要求选择通常要求选择刚成年动物刚成年动物进行试验，而且须是进行试验，而且须是未曾交配和受孕未曾交配和受孕的动物。例如：大鼠的动物。例如：大鼠180180240g240g、小鼠、小鼠181825g25g、家兔、家兔2 22.5kg2.5kg、豚鼠、豚鼠200200250g250g、狗、狗101015kg15kg。同一批试验动物体同一批试验动物体重变异范围不应超过该批动物平均体重的重变异范围不应超过该批动物平均体重的2020。 20

10、21-12-26整理ppt15二、急性毒性试验3.3.试验动物的性别：试验动物的性别：一般要求为一般要求为雌雄各半雌雄各半。如果着重观察受试物对雄性动物生殖功能如果着重观察受试物对雄性动物生殖功能的影响应选用雄性动物的影响应选用雄性动物如果试验是为致畸试验则选雌性动物如果试验是为致畸试验则选雌性动物2021-12-26整理ppt16二、急性毒性试验4.4.动物数量与随机分组：动物数量与随机分组：小鼠小鼠 每组不少于每组不少于1010只只大鼠大鼠 每组每组6 68 8只只家兔、狗等大动物家兔、狗等大动物 每组每组4 46 6只只分组原则分组原则随机化原则随机化原则5.5.禁食：禁食： 经消化道染

11、毒时，要求试验前对动物禁食经消化道染毒时，要求试验前对动物禁食 大鼠、大型动物大鼠、大型动物隔夜禁食；隔夜禁食； 小鼠禁食小鼠禁食4h4h2021-12-26整理ppt17二、急性毒性试验 染毒后继续禁食染毒后继续禁食24h24h，但在禁食时要保障，但在禁食时要保障饮水。饮水。6.6.实验动物的预检：实验动物的预检： 选择健康动物选择健康动物 1212周的检疫期周的检疫期 动物购来后适应饲料和环境动物购来后适应饲料和环境3 d3 d5 d5 d2021-12-26整理ppt18二、急性毒性试验 （二）试验动物的饲养环境（二）试验动物的饲养环境 恒定的温度：恒定的温度：22223 3 湿度：湿度

12、：3070%3070% 照度：昼夜各半照度：昼夜各半 饲料合格、饮水合格、垫料合格饲料合格、饮水合格、垫料合格2021-12-26整理ppt19二、急性毒性试验（三）染毒途径的选择（三）染毒途径的选择: : 模拟人在生活和生产环境中实际接触受模拟人在生活和生产环境中实际接触受试物的途径和方式试物的途径和方式；有利于不同化学物有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较之间急性毒性大小的比较；受试物的性受试物的性质和用途；各种受试物毒性评价程序的质和用途；各种受试物毒性评价程序的要求等。要求等。 最常用的染毒途径为最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经口、经呼吸道、经皮及注射途径。经皮及注射途径。 20

13、21-12-26整理ppt20二、急性毒性试验经口经口( (胃肠道胃肠道) )接触接触 : : 灌胃灌胃: :小鼠小鼠0.20.2 0. 7ml/20g0. 7ml/20g 大鼠大鼠1 14ml/200g4ml/200g，不超过，不超过5ml/5ml/只只 家兔不超过家兔不超过10ml/2kg10ml/2kg 狗不超过狗不超过50ml/10kg 50ml/10kg 吞咽胶囊吞咽胶囊: : 经呼吸道接触经呼吸道接触 : : 静式吸入静式吸入 动式吸入动式吸入 经皮肤接触经皮肤接触 : :注射途径接触注射途径接触: : 2021-12-26整理ppt21 对各个毒理学试验应该用同一种、同一批号对各

14、个毒理学试验应该用同一种、同一批号受试物受试物 受试物成分和配方必须固定受试物成分和配方必须固定 如是异构体混合物，异构体比例必须固定如是异构体混合物，异构体比例必须固定 活性成分的百分含量和可检测的杂质的浓度活性成分的百分含量和可检测的杂质的浓度也应固定也应固定 受试物在贮存期内稳定性和在饲料中的稳定受试物在贮存期内稳定性和在饲料中的稳定性必须进行研究并报告性必须进行研究并报告 受试物应一次备齐全部实验的用量受试物应一次备齐全部实验的用量（四）受试样品（四）受试样品二、急性毒性试验2021-12-26整理ppt22二、急性毒性试验（五）染毒剂量与分组（五）染毒剂量与分组: : 1 1查阅文献

15、查阅文献 了解化学毒物的结构式、分子量、常温常压下的状了解化学毒物的结构式、分子量、常温常压下的状态、熔点、沸点、密度、挥发度、蒸气压、水溶性和态、熔点、沸点、密度、挥发度、蒸气压、水溶性和脂溶性等理化特性，生产批号及纯度，杂质成分与含脂溶性等理化特性，生产批号及纯度，杂质成分与含量等。量等。 确定使用哪一种计算方法求确定使用哪一种计算方法求LDLD5050，然后再设计剂量，然后再设计剂量分组。分组。LDLD5050的计算方法常用寇氏法、概率单位法、霍的计算方法常用寇氏法、概率单位法、霍思法等。思法等。 找出与受试物结构与理化性质近似的化学物的毒性找出与受试物结构与理化性质近似的化学物的毒性资

16、料，并以文献资料中相同的动物种系和相同接触途资料，并以文献资料中相同的动物种系和相同接触途径所测得的径所测得的LDLD5050(LC(LC5050) )值作为受试物的预期毒性中值。值作为受试物的预期毒性中值。 2021-12-26整理ppt23二、急性毒性试验（五）染毒剂量与分组（五）染毒剂量与分组: : 2 2预试验预试验 设定以此预期值作为待测化学物的中间剂量组，并设定以此预期值作为待测化学物的中间剂量组，并在该剂量的上下各设计在该剂量的上下各设计l l一一2 2个剂量组作为预试验剂量。个剂量组作为预试验剂量。 根据确定的剂量组进行染毒。根据确定的剂量组进行染毒。 根据预试验的死亡资料确定

17、组距。根据预试验的死亡资料确定组距。 可根据以下公式计算出剂量分组：可根据以下公式计算出剂量分组： i=(lgLDi=(lgLD9090-lgLD-lgLD1010) )(n-1) (n-1) 或：或：i=(lgLDi=(lgLD100100-lgLD-lgLD0 0) )(n-1)(n-1) 式中式中i i为组距为组距( (相邻的两个剂量组对数剂量之差相邻的两个剂量组对数剂量之差) )； n n为设计的剂量组数。为设计的剂量组数。2021-12-26整理ppt24二、急性毒性试验（五）染毒剂量与分组五）染毒剂量与分组: : 3 3正式试验正式试验; ; 一般来说、根据试验设计所选用的一般来说

18、、根据试验设计所选用的LDLD5050计算方法来确定计算方法来确定组数。例如概率单位法、寇氏法一般设组数。例如概率单位法、寇氏法一般设5 51010个剂量组；个剂量组；霍恩法固定设霍恩法固定设4 4个剂量组。求得个剂量组。求得i i值后以最低剂量组值后以最低剂量组(LD(LD0 0或或LDLD1010) )的对数剂量加上一个的对数剂量加上一个i i值，即是第二个剂量值，即是第二个剂量组的对数剂量，依此类推直至最高剂量组，查各自的反组的对数剂量，依此类推直至最高剂量组，查各自的反对数即得出各组剂量的真实值。对数即得出各组剂量的真实值。 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 LgLDLg

19、LD0 0 LgLDLgLD0 0+i LgLD+i LgLD0 0+2i LgLD+2i LgLD0 0+3i +3i LgLDLgLD0 0+4i +4i 2021-12-26整理ppt25二、急性毒性试验（六）试验周期与毒效应观察（六）试验周期与毒效应观察1.1.中毒症状中毒症状2021-12-26整理ppt26二、急性毒性试验（六）试验周期与毒效应观察（六）试验周期与毒效应观察: : 2.2.体重变化体重变化 体重可以反映动物中毒后的整体变体重可以反映动物中毒后的整体变化。化。体重改变的原因很多，因此对体重改变的原因很多，因此对存活动物尤其是对低于存活动物尤其是对低于LDLD5050剂

20、量组的剂量组的存活动物应在观察期存活动物应在观察期1414天内称量天内称量其体重的变化以便了解受试物引其体重的变化以便了解受试物引起毒效应的持续时间。起毒效应的持续时间。 2021-12-26整理ppt27二、急性毒性试验（六）试验周期与毒效应观察（六）试验周期与毒效应观察: :3.3.病理检查及其他指标病理检查及其他指标: : 对对死亡死亡的动物均应的动物均应及时及时进行进行大体解剖大体解剖和病理组织学检查和病理组织学检查； 对对存活存活动物在观察期动物在观察期结束结束时进行时进行大体大体病理检查病理检查，必要时做，必要时做组织病理学检查组织病理学检查； 其他指标：体温、心电图、脑电图或其他

21、指标：体温、心电图、脑电图或进行某些生化指标测定等。进行某些生化指标测定等。2021-12-26整理ppt28二、急性毒性试验（六）试验周期与毒效应观察（六）试验周期与毒效应观察4.4.死亡和死亡时间死亡和死亡时间 重点观察和记录每只动物死亡的时间，重点观察和记录每只动物死亡的时间，特别特别是最早出现死亡的时间以及各个是最早出现死亡的时间以及各个剂量组动物的死亡数。剂量组动物的死亡数。 分析中毒死亡时间的规律具有一定意分析中毒死亡时间的规律具有一定意义，可为深入研究化学物的毒作用机义，可为深入研究化学物的毒作用机制提供参考。制提供参考。 2021-12-26整理ppt29毒理学试验设计的统计学

22、要求毒理学试验设计的统计学要求 随机、重复、对照原则随机、重复、对照原则 对常规毒理学试验资料的统计学方法对常规毒理学试验资料的统计学方法 计量资料：计量资料：一般用一般用t t检验检验 记数资料：记数资料：卡方检验卡方检验（七）毒理学试验的统计学（七）毒理学试验的统计学二、急性毒性试验2021-12-26整理ppt301 1 处理组与对照组比较差别有无显著性处理组与对照组比较差别有无显著性 2 2 有无剂量有无剂量- -反应关系反应关系3 3 是否伴有其他相关参数的改变是否伴有其他相关参数的改变4 4 是否在是否在 “正常正常”值范围值范围 （八）实验结果的判断（八）实验结果的判断二、急性毒

23、性试验2021-12-26整理ppt31二、急性毒性试验( (九九) )经典急性毒性试验的局限性经典急性毒性试验的局限性1.1.消耗的动物量大消耗的动物量大2.2.获得的信息有限获得的信息有限3.3.测得的测得的LDLD5050仅仅是一个近似值仅仅是一个近似值4.4.在安全性评价中仅评价动物死亡和简在安全性评价中仅评价动物死亡和简单的症状观察是不够的，更需要的是生单的症状观察是不够的，更需要的是生理学、血液学及其它化验检查所提供的理学、血液学及其它化验检查所提供的深入细致的毒性信息。深入细致的毒性信息。2021-12-26整理ppt32三、急性毒性评价外源化学物急性毒性分级（外源化学物急性毒性

24、分级（WHOWHO）毒性分毒性分级级大鼠一次经口大鼠一次经口LDLD50 50 (mg/kg)(mg/kg)6 6只大鼠吸入只大鼠吸入4 4小小时，死亡时，死亡2424只只的浓度的浓度(ppm)(ppm)兔经皮兔经皮LDLD5050(mg/kg)(mg/kg)对人可能致死的估计量对人可能致死的估计量g/kgg/kg总量总量(g/60kg)(g/60kg)剧毒剧毒111010550.051515100010002021-12-26整理ppt33三、急性毒性评价我国食品毒理急性毒性分级法我国食品毒理急性毒性分级法(1994)(1994)急性毒性分级急性毒性分级大鼠经口大鼠经口LD50(mg/kg)

25、LD50(mg/kg)大致相当于大致相当于70kg70kg人的致人的致死量死量6 6级级( (极毒极毒) )11稍尝稍尝,7,150001500010501050克克2021-12-26整理ppt34一、一、基本概念基本概念二、二、 蓄积毒性试验方法及其评蓄积毒性试验方法及其评价价 3 蓄积毒性蓄积毒性2021-12-26整理ppt35 当化学毒物反复多次当化学毒物反复多次进入机体，而且吸进入机体，而且吸收速度超过代谢转化与排泄的速度时，收速度超过代谢转化与排泄的速度时，化化学毒物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，学毒物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学毒物的这种现象称为化学毒物的

26、蓄积作用蓄积作用(accumulation)(accumulation)。 大多数蓄积作用会产生大多数蓄积作用会产生蓄积毒性蓄积毒性。 一、基本概念一、基本概念2021-12-26整理ppt36 蓄积作用实际上有二个含义：蓄积作用实际上有二个含义： 物质蓄积物质蓄积(material accumulation)(material accumulation) 功能蓄积功能蓄积(functional accumulation)(functional accumulation)一、基本概念一、基本概念2021-12-26整理ppt37二、蓄积毒性试验方法及其评价二、蓄积毒性试验方法及其评价化学毒物的

27、化学毒物的蓄积作用是发生慢性蓄积作用是发生慢性中毒的物质基础中毒的物质基础蓄积毒性试验蓄积毒性试验目的：求出蓄积系目的：求出蓄积系数数K K，了解化学毒物蓄积毒性的强，了解化学毒物蓄积毒性的强弱弱2021-12-26整理ppt38(一一) )蓄积系数法蓄积系数法 (accumulation (accumulation coefficient)coefficient)多次染毒使半数动物出现效应多次染毒使半数动物出现效应( (或死亡或死亡) )的的累积剂量累积剂量EDED5050(n)(n)与一次染毒使半数动物与一次染毒使半数动物出现相同效应出现相同效应( (或死亡或死亡) )的剂量的剂量EDED

28、5050(1)(1)的的比值，即：比值，即：K KEDED5050(n)/ED(n)/ED5050(1)(1)K KLDLD5050(n)/LD(n)/LD5050(1)(1) 二、蓄积毒性试验方法及其评价二、蓄积毒性试验方法及其评价2021-12-26整理ppt39 1 1固定剂量法：固定剂量法：先求出先求出LDLD5050均分均分实验动物实验动物两组两组（染毒组和对照组）雌雄各半。（染毒组和对照组）雌雄各半。每日以每日以固定剂量固定剂量（1 12020l l5LD5LD5050）、）、定时定时和和相同途径相同途径染毒染毒观察记录观察记录每组动物死亡数。每组动物死亡数。 当试验组累积发生当试

29、验组累积发生一半动物死亡一半动物死亡即可即可终止终止试验。试验。此时，计算此时，计算LDLD5050(n)(n)，依公式计算，依公式计算KK值，进行评值，进行评价。价。 但若接触剂量已累积达到但若接触剂量已累积达到5 5个个LDLD5050剂量，剂量，也可也可终止终止试验。试验。二、蓄积毒性试验方法及其评价二、蓄积毒性试验方法及其评价2021-12-26整理ppt40 2 2定期递增剂量法：定期递增剂量法： 二、蓄积毒性试验方法及其评价二、蓄积毒性试验方法及其评价2021-12-26整理ppt413 320d20d试验法：试验法：将动物随机分为将动物随机分为阴性对照阴性对照组和组和1/20 L

30、D1/20 LD5050、l/10 LDl/10 LD5050、1/5 LD1/5 LD5050和和1/2 LD1/2 LD5050四个剂量四个剂量组，每组组，每组1010只，雌雄各只，雌雄各半。每日染毒一次，连续染毒半。每日染毒一次，连续染毒2020天。天。结果评价结果评价：各剂量组：各剂量组均无均无死亡，即为蓄积性死亡，即为蓄积性不明显不明显；如仅如仅1/2LD1/2LD5050剂量组剂量组有有死亡，则为死亡，则为弱弱蓄积性；如蓄积性；如1/20LD1/20LD5050剂量组剂量组无无死亡，其他各组间死亡数死亡，其他各组间死亡数有剂量反有剂量反应关系应关系时，则为时，则为中等中等蓄积性；如

31、蓄积性；如1/20LD1/20LD5050剂量组剂量组有有死亡，死亡，且有剂量反应关系且有剂量反应关系，则为，则为强强蓄积性。蓄积性。 二、蓄积毒性试验方法及其评价二、蓄积毒性试验方法及其评价2021-12-26整理ppt42( (二二) )生物半衰期法：生物半衰期法：(biological half-time(biological half-time，t t1/21/2) ) t t1/21/2是指进入机体的外来化学物质被消除一是指进入机体的外来化学物质被消除一半所需要的时间。半所需要的时间。t t1/21/2 短，从机体消除快短，从机体消除快 一般，在等间距、等剂量染毒的条件下，化学一般，

32、在等间距、等剂量染毒的条件下，化学物在体内经物在体内经5 56 6个个t t1/21/2即可达到蓄积极限，此即可达到蓄积极限，此时理论蓄积量为极限值的时理论蓄积量为极限值的96.996.998.498.4。此后。此后继续染毒蓄积量也基本上不再增加。继续染毒蓄积量也基本上不再增加。蓄积极限量每日吸收量蓄积极限量每日吸收量t t1/21/21.441.44二、蓄积毒性试验方法及其评价二、蓄积毒性试验方法及其评价2021-12-26整理ppt43二、蓄积毒性试验方法及其评价（三）蓄积率测定法（三）蓄积率测定法 分蓄积组和对照组，每组分蓄积组和对照组，每组60607070只。蓄积只。蓄积组动物每次按一

33、定剂量组动物每次按一定剂量( (低于最小致死量低于最小致死量) )按按同一给毒途径预先给受试物，经过一定时同一给毒途径预先给受试物，经过一定时间之后，按常规方法测间之后，按常规方法测LDLD5050，计算，计算: : 蓄积率蓄积率= =（对照组（对照组LDLD5050 - - 蓄积组蓄积组LDLD5050）/ / 蓄积组预给受试物的总剂量蓄积组预给受试物的总剂量 100% 100% 在相同时间及剂量条件下，蓄积率越大则在相同时间及剂量条件下，蓄积率越大则表示该物质在体内的蓄积作用越强表示该物质在体内的蓄积作用越强 ，反之，反之则越弱。则越弱。 2021-12-26整理ppt44一一 亚慢性毒性

34、作用：亚慢性毒性作用： 亚慢性毒性的概念亚慢性毒性的概念 亚慢性毒性试验的目的亚慢性毒性试验的目的 亚慢性毒性试验的设计亚慢性毒性试验的设计 二二 慢性毒性作用：慢性毒性作用： 慢性毒性的概念慢性毒性的概念 慢性毒性试验的目的慢性毒性试验的目的 慢性毒性试验的设计慢性毒性试验的设计 4 亚慢性和慢性毒性试验2021-12-26整理ppt45( (一一) ) 概念：概念：亚慢性毒性亚慢性毒性(subchronic toxicity)(subchronic toxicity)是指是指人或实验动物连续多日人或实验动物连续多日( (通常通常1 13 3个月个月) )重重复接触外源化学物所引起的毒性效应

35、。复接触外源化学物所引起的毒性效应。慢性毒性慢性毒性(chronic toxicity)(chronic toxicity)是指人或是指人或实验动物长期实验动物长期( (甚至终生甚至终生) )反复接触低剂量反复接触低剂量的化学毒物所产生的毒性效应。的化学毒物所产生的毒性效应。一、亚慢性和慢性毒性试验一、亚慢性和慢性毒性试验的概念、目的的概念、目的2021-12-26整理ppt46（二）试验目的：（二）试验目的： 1.1.确定受试物亚慢性和慢性毒性的效应谱；确定受试物亚慢性和慢性毒性的效应谱； 2.2.研究受试物亚慢性和慢性毒作用的靶研究受试物亚慢性和慢性毒作用的靶器官；器官； 3.3.研究受试

36、物亚慢性和慢性毒性剂量研究受试物亚慢性和慢性毒性剂量反应反应( (效应效应) )关系，确定关系，确定 LOAELLOAEL和和NOAEL,NOAEL,提提出此受试物的安全限量参考值出此受试物的安全限量参考值; ; 一、亚慢性和慢性毒性试验一、亚慢性和慢性毒性试验的概念、目的的概念、目的2021-12-26整理ppt47一、亚慢性和慢性毒性试验一、亚慢性和慢性毒性试验的概念、目的的概念、目的（二）试验目的：（二）试验目的：4.4.研究受试物亚慢性和慢性毒性损害的研究受试物亚慢性和慢性毒性损害的可逆性可逆性; ;5.5.亚慢性毒性试验为慢性毒性试验的剂亚慢性毒性试验为慢性毒性试验的剂量设计及观察指

37、标选择提供依据量设计及观察指标选择提供依据; ;6.6.确定不同动物物种对受试物亚慢性和确定不同动物物种对受试物亚慢性和慢性毒效应的差异，为将毒性研究结慢性毒效应的差异，为将毒性研究结果外推到人提供依据。果外推到人提供依据。2021-12-26整理ppt48二、亚慢性和慢性毒性试验设计二、亚慢性和慢性毒性试验设计 （一）实验动物选择（一）实验动物选择 亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验 年龄：年龄：大鼠大鼠80100g80100g 狗狗 812812月月 小鼠小鼠1015g1015g数量：数量：小动物小动物 2020 大动物大动物 6 6性别：性别：雌雄各半雌雄各半 慢性毒性试验慢性毒性试验年龄：年龄：大鼠大鼠 5070g5070g 狗狗 88月月 小鼠小鼠 初断乳初断乳数量：数量