呼吸系统疾病概况

1、主 要 内 容 呼吸系统疾病发病率 主要相关因素 诊断 治疗 展望总体介绍q 呼吸系统疾病（除肺癌）在城市的死亡病因中占第四位，在农村占第三位。近年来肺癌、支气管哮喘的发病率明显增加，COPD居高不下。PTE、PH发病率亦不低。DPLD发病率日渐增多。齐鲁呼吸科PTE很多，我想，在咱们这级医院不能发现PTE，可能与医生对此病重视程度不够，检查手段跟不上有关。主要相关因素q 大气污染和吸烟q 吸入性变应原增加q 肺部感染病原学的变异及耐药性的增加 在HAP中，以革兰阴性菌居多，产B内酰胺酶细菌增多。在革兰阳性球菌中，耐甲氧西林的细菌亦明显增加；CAP中，以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌为主，其次有军团

2、菌、支原体、衣原体、病毒等。诊断q 病史q 症状q 体征q 实验室和其他检查 我主要谈一下这方面，并结合实际，易于开展有实用价值的多谈一下。实验室和其他检查、痰液检查 A、痰培养+药敏：临床医生可以根据药敏结果选择抗生素。 B、痰脱落细胞学检查：有助于肺癌的诊断。 、血液检查 A. D-二聚体：用于肺栓塞的排除诊断 B. GM试验：二次阳性基本可确诊曲霉感染 C. 血培养 D.血气分析：特点：简便、快速、结果可靠，判断呼吸功能（通气和换气功能）和体液酸碱平衡，辅助诊断和指导治疗呼吸系统疾病、代谢性疾病及危重病抢救。实验室和其他检查III、胸腔积液的检查 胸水CEA、细胞学、ADAIV、影像学检

3、查 胸片、CT、MRI MRI在肺部检查与CT比较没有优势。一般的肺部疾病胸片检查已经足够，但很多情况下仍需CT检查。 CTPA可明确诊断PTE HRCT在支气管扩张、DPLD应用广泛。实验室和其他检查V、支气管镜和胸腔镜 纤支镜能深入亚段支气管，直接窥视粘膜水肿、充血、溃疡、肉芽肿、新生物、异物等，做粘膜的刷检或钳检，进行组织学检查，并可肺泡灌洗。 有内科胸腔镜和外科胸腔镜，用于胸膜和肺活检。VI、肺穿刺活检 在B超或CT引导下定位作经胸穿刺肺活检，取一块或几块组织作病理检查。（可适当扩展谈谈适应症及优缺点）实验室和其他检查VII、肺功能 临床应用（1）发现呼吸系统疾病或胸外疾患肺功能损害的

4、性质和程度。 (2)呼吸系统疾病或胸外疾患伴肺功能损害治疗的疗效评估。 (3)呼吸困难的鉴别诊断。 (4) 手术前安全性评价以及术后肺功能的预测。 (5)重症抢救监测。 (6)劳动力鉴定。 测定的主要项目：包括肺容量、通气功能、换气功能、呼吸动力学 呼吸系统疾病的内科治疗 抗菌药物治疗 糖皮质激素的应用 呼吸机的应用 雾化治疗 氧气疗法 其它抗菌药物治疗原则 根据病原学选择敏感抗生素 了解抗菌药物的特点及适应症 结合患者的基础状态 抗菌药物的毒副作用 依据PK/PD抗菌药物分类 防突变浓度窗时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持与时间有关，但抗菌活性持续时间较长续时间较长对致病菌的杀菌作

5、用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B B、甲硝唑多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)C Cmaxmax/MIC/MIC 主要参数主要参数TMICTMIC和和t t1/21/2主要参数主要参数 TMIC,PAETMIC,PAE，t1/2t1/2浓度依赖性浓度依赖性药代动力学

6、与药效学关系图 ( PK/PD) 时间：小时0 12 241010浓度：微克毫升峰值浓度(Cmax) 峰值浓度/最低（Cmax/MIC） 抑菌浓度 药时曲线下面积/最抵抑菌浓度(AUC24/MIC) 最低抑菌浓度(MIC) 低于最低抑菌浓度(sub-MIC) 抗菌后效应(PAE)血药浓度高于最低抑菌浓度的持续时限(TMIC)时间依赖型抗菌药物时间依赖型抗菌药物u药物 -内酰胺类 克林霉素 氟胞嘧啶u目标 TMIC%至少达到4050%以上，即血药浓度达到或超过MIC 的时间达到两次给药间期的4050浓度依赖型抗菌药物浓度依赖型抗菌药物u药物氨基糖苷类喹诺酮类糖肽类u主要参数指标是： C max/

7、MIC810， 或AUC/MIC 100125 PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义-内酰胺类抗生素uTMIC是评定该类药物疗效的重要参数。u要达到最大抗菌作用，TMIC时间至少是给药间隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。u头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。u碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-2次/日的给药方案大环内酯类的大环内酯类的PDPD特性与给药方特性与给药方案

8、案u基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。u红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内酰胺类相似符合TMIC, TMIC%期望值为40-50%,应多次给药。u克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药。氨基糖苷类日剂量单次给药1、提高抗菌活性 u氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素 。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。u在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药

9、更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。u但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-982、降低耐药性发生u 体外试验曾观察到细菌与氨基糖苷类首次接触后，在药物消除数小时再接触时出现适应性耐药效应（adaptive resistsnce）。它也是抗生素后效应期（PA phase）药物持续作用的结果。 u 日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应最佳，PAE较长，也支持较长间隔给药。u 日剂量单次给药可通过减少细菌与药物的接触

10、时间降低产生钝化酶的可能性。1 Gould IM,Milne K and Jason C. Concentration dependent bacterial killing,adaptive resistance and postantibiotic effect of ciprofloxacin alone and combined with gentamicin. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218.2 王翔.细菌抗生素后效期的研究进展.国外医药抗生素分册，1996；17（4）：2733、降低肾毒性由于肾皮质对氨基糖苷类的摄取具有可饱和性。庆大霉素、阿米卡星和奈

11、替米星等的血药浓度升高与肾近曲小管管腔内药物的吸收没有线性关系，尽管血药浓度升高，也只能保持在一定坪值。因而相同日剂量单次给药Cmax相对较高，但肾皮质对药物的摄取并无明显增加；一日多次或持续静点时，尽管血浆药物峰浓度相对较低，但是维持时间长，因而有较高比例的药物被肾皮质所摄取，造成蓄积中毒。Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al.Once-daily dosing decreases renal accumulation of gentamicin and netilmicin.Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-274、降

12、低耳毒性降低耳毒性u本类药物的耳毒性取决于氨基糖苷类药物在耳蜗和外淋巴中的蓄积程度。耳毒性主要是由于血液中药物谷浓度较高而缓慢渗入内耳淋巴液蓄积所致；其次是接触时间延长而致。u短期较高血药浓度的氨基糖苷类，在兔耳外淋巴不会产生药物蓄积。日剂量单次给药与多次给药相比，可减少进入内耳的药物而降低耳毒性。 1 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,200014(2):475氟喹诺酮类抗生素氟喹诺酮类抗生素u氟喹诺酮类抗生素与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗生素疗效最主要的参数为Cmax/M

13、IC、AUC/MICu研究表明左氧氟沙星对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达2530。Cmax/MIC达8-10较为合适.u给药间隔时间可参考Cmax/ MIC 、 AUC/MIC T1/2和PAE ，多数为日剂量1-2次给药。三、耐药突变预防浓度理论与抗菌药物的合理应用抗菌药物浓度与菌落量的关系MICMPC药物浓度菌落数菌落生长不受影响菌落量减少并维持一定浓度范围菌落基本完全被杀灭第一临界值第二临界值第一临界值，是抗菌药物最低抑菌浓度MIC第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度MPCBaquero & Negri. Bio

14、Essays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MIC选择窗选择窗MICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteriaMPCMPC与MSWMSW的概念uMPC概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗生素浓度 在此浓度下，病原菌必

15、须同时发生两种突变才能生长或者在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度uMSW概念：在MIC与MPC之间的浓度范围(见下图）用药后时间血清或组织药物浓度MSW是介于MIC与MPC之间的范围MSW Mutation selection window，耐药选择窗F 药物浓度在该范围内时l抗生素敏感菌株被抑制l不能抑制发生第一步突变的菌株l耐药菌株亚群选择性增殖药物浓度在MSWMSW之上越长，越有利于清除致病菌易感菌株和出现第一步突变的菌株均不被抑制，没有耐药菌株的选择增殖抗生素浓度MPC耐药菌群选择扩增抗生素浓度在MSW内MPCMPC、MSWMSW理论与PK/PDPK/PD理论存在很大区别

16、uPKPD治疗策略 以治愈疾病而不是阻止耐药为目标 以体外测定的抑制敏感细菌的MIC作为衡量抗菌药物抗菌活性的指标 认为抗菌药物浓度低于MIC时，耐药突变菌株易被诱导产生，从而导致细菌耐药发生uMSW是一种新的PKPD模式 将药物浓度、作用时间和抗菌活性结合 认为抗菌药物浓度高于MIC低于MPC时，才导致耐药突变菌株选择性富集9.Compion JJ, et al. Antimicrobial Agents & Chemotherapy. 2004; 48: 4733-4744.MPCMPC、MSWMSW理论的临床应用 如何避免细菌耐药u细菌之所以出现耐药是因为抗菌药物存在MIC和MP

17、C之间的MSW 如果要避免细菌耐药就必须是MSW关闭，MSW愈小，抗菌药物处在该窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小 关闭关闭MSWMSW的三条途径的三条途径u提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终在MPC之上u尽量选择MSW窄的抗菌药物u通过联合用药关闭MSW提高给药剂量难以推广应用提高给药剂量难以推广应用提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持在MPC之上u这样既可以杀灭所有细菌，也可以克服耐药菌的出现u但实际上，由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限制的提高用药剂量u因此该方法实际难以在临床加以推广应用尽量选择尽量选择MSWMSW窄的抗菌药物窄的抗菌药物( (一）一） 氟喹诺酮类药物由于其结构差

18、异，不同药物MPC和MSW差别明显10.Smith HJ, et al. Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 2004,48:3954-3958 5 5氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌的MPC (mg/L) 结合现有推荐药物给药剂量与药代动力学特征尽量选择尽量选择MSWMSW窄的抗菌药物窄的抗菌药物( (三）三）因此莫西沙星、加替沙星对细菌耐药选择显著低于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，对于呼吸道感染应优先选择这些药物 可行性 细菌通过一步变异产生耐药菌的几率为10-7-10-9 细菌数量达到1014-1018时，才可能同时发生两次耐药突变的菌株 感染

19、部位的菌群数低于两次突变所需要的细菌数量时，耐药菌株再获得一次突变的可能性极小 而人体感染部位的细菌量远远低于1014-1018，因此细菌很难发生二次自发耐药变异 联合用药,细菌必须通过一步变异同时获得对两个药物的耐药,理论上其发生率应为10-1410-18 通过联合用药关闭MSWMSW（二） 必须注意以下几点，以免不合理用药反而导致细菌耐药 被联合药物在人体内药代动力学过程应该具有同步性 药物浓度应该超过对细菌的MIC值 抗菌药物长疗程者应该及早联合，避免先单独用药一段时间在联合用药等糖尿病患者的运动q 作 用: 胰岛素的敏感性 血糖 体重q 方 法: 锻炼累计30分钟/天 中等强度2次/周

20、q 注意事项: 运动项目因人而异 注意调整进食及药物，以防低 血糖注意防护，避免损伤, 特 别是脚血糖的监测q意义：对改善治疗的安全性和质量是必需的。q监测的方法和频率取决于治疗的目标和方式。应记录血液和/或尿液检查以及其他测定项目的结果。q监测包括：q血糖的监测q尿液的监测药物治疗v 促胰岛素分泌剂 磺酰脲类药物 苯甲酸衍生物v 双胍类药物v a -糖苷酶抑制剂v 胰岛素增敏剂 (噻唑烷二酮类药物)v 胰岛素v 联合用药磺脲类药物磺脲类药物- -作用机理作用机理 刺激胰岛-cell释放INS 结合SU- R抑制H+-K+-ATP酶,关闭K+通道 K+外流减少, -cell膜除极 Ca2+通道

21、开放, Ca2+内流 INS分泌颗粒exocytosis INS分泌增加 胰腺外周作用 改善外周组织细胞膜上INS R的敏感性,及受体后效应 减少肝糖输出,增加肝糖原合成,减少糖原异生及分解 增加胰岛-cell对刺激物的敏感性 例如增加BG、AA引起的INS释放效应磺脲类适应证 主要用于有一定B细胞功能，而饮食控制与运动不能满意控制2型糖尿病患者.磺脲类禁忌证 单独饮食可以满意控制者 2型糖尿病肥胖者，不宜首选磺脲类 糖尿病发生酮症酸中毒或有易发倾向者 有感染、手术和应激情况者 有严重肝、肾功能不全者 妊娠糖尿病不宜用口服降糖药 磺酰脲类药物注意v所有磺酰脲类药物都能引起低血糖v对老年人和肾功

22、能不全者建议用短效磺酰脲类药物v轻、中度肾功不全者，格列喹酮更适合非肥胖糖尿病患者的一线治疗药物非肥胖糖尿病患者的一线治疗药物苯甲酸衍生物类药物苯甲酸衍生物类药物q类似磺酰脲类药物，如瑞格列奈(诺和龙) q促进胰岛素第一时相的分泌q可与双胍类、噻唑烷二酮类药物联合使用ATPATP敏敏 感感 的的 钾钾 通通 道道 电电 压压 依依 赖赖 的的 钙钙 离离 子子 通通 道道 细 胞 膜 电 位 Ca 2+ATP胰胰 岛岛 素素 葡葡 萄萄 糖糖 依依 赖赖 钙钙 离离 子子 的的 钾钾 通通 道道 代 谢 蛋 白 质 合 成 胰 岛 素 颗 粒 细 胞 核 钠钠 离离 子子 通通 道道 氯氯 离

23、离 子子 通通 道道 123瑞格列奈瑞格列奈Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47双胍作用机理q减少肝脏葡萄糖的输出q促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉q降低脂肪和葡萄糖的氧化q增加小肠葡萄糖的转换双胍类药物v严重肝、肾、心功能不全，贫血及缺氧性疾病严重肝、肾、心功能不全，贫血及缺氧性疾病v糖尿病急性并发症糖尿病急性并发症v感染、手术等严重应激状态感染、手术等严重应激状态v妊娠、哺乳期妊娠、哺乳期注意事项注意事项v饭中或饭后服用以避免胃肠道不适饭中或饭后服用以避免胃肠道不适禁忌症a -糖苷酶抑制剂特点v1型及型及2型糖尿病患者均适用型糖尿病患者均适用v降低餐后血糖作用比空腹血

24、糖更强降低餐后血糖作用比空腹血糖更强v可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用v作用不会随用药时间推移而降低作用不会随用药时间推移而降低v无严重的不良反应无严重的不良反应噻唑烷二酮类药物 促进胰岛素介导的葡萄糖利用,改善胰岛素抵抗,降低血糖种类: 吡格列酮（艾汀） 罗格列酮（文迪雅）注意事项:v无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）v与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制 v有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理 高选择性激活PPAR(过氧化物酶增殖体激活受体 ).

25、 PPAR是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子 促进外周组织胰岛素引起GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取 减少肝中糖异生作用术前处理方法 单纯饮食或饮食加口服降糖药治疗，血糖控制良好，无明显并发症，需进行0.5-1小时、仅区域麻醉、不需禁食的小手术的患者，原有方案无需变动，密切随访血糖。 进行超过1小时，需禁食的椎管麻醉或全身麻醉的中、大型手术的患者，术前3天改长效口服降糖药为中效或短效降糖药。原用胰岛素治疗的1型或2型糖尿病患者，术前3天改长效胰岛素为短效胰岛素3-4次/每日。实验室检查 患者在术前进行血糖（空腹和餐后血糖）、尿糖 、酮体、血清钠、钾、氯、血气或二氧化碳结合率等必要的化验检查。对大中型手术者需检查心电图、胸部X线、肝肾功能等，以评价危险因素。小结 糖尿病患者由于代谢紊乱，对手术的耐受性差，使手术的复杂性和危险性增大；同时，外科手术又可使糖尿病的代谢紊乱加重。正确评估病情，严格监测控制术前、术中和术后的血糖水平，预防各种危险因素，可以降低手术的危险性，减少各种并发症的发生。