杰诺维抑制剂的同与异课件

1、杰诺维抑制剂的同与异DPP-4抑制剂的同与异抑制剂的同与异内部交流材料内部交流材料2杰诺维抑制剂的同与异捷诺维捷诺维(西格列汀西格列汀)24小时抑制小时抑制DPP-4酶酶24小时延长内源性小时延长内源性GLP-1活性活性释放释放 肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠道肠道Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabete

2、s Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514. 数分钟内数分钟内GLP-1和和GIP失活失活DPP-4 酶酶肌肉肌肉脂肪脂肪糖摄取糖摄取肝脏肝脏糖输出糖输出 降血糖降血糖 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 胰岛素胰岛素b 细胞细胞a 细胞细胞胰胰岛岛 胰高血糖素胰高血糖素 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 24小时小时活性活性GLP-1 和和GIP内部交流材料内部交流材料杰诺维抑制剂的同与异3化学类别-苯乙胺类1氰基吡咯烷类通用名西格列汀2,3 维格列汀2,4,5

3、沙格列汀2,6,7分子结构对DPP-4的最大抑制97%95%80%半衰期12.4 h23 h2.5 h (原形)3.1 h (代谢物)DPP-4抑制剂的抑制剂的分子结构和药理学性质分子结构和药理学性质1. Kim D et al. J Med Chem. 2005;48:141151. 2. Matsuyama-Yokono A et al. Biochem Pharmacol. 2008;76:98107. 3. JANUVIA EU-SPC 2010.4. Villhauer EB et al. J Med Chem. 2003;46:27742789. 5. Galvus EU-SPC

4、2010. 6. Augeri DJ et al. J Med Chem. 2005;48:50255037. 7. Onglyza EU-SPC 2010. 8. Feng J et al. J Med Chem. 2007;50:22972300. 9. Lee B et al. Eur J Pharmacol. 2008;589:30614. 10. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30:513527. 11. Thomas L et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:175182. 12. Heise T e

5、t al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:786794.FFFONNH2NNNCF3NOHHN CHONH2HONHONNC内部交流材料内部交流材料杰诺维抑制剂的同与异适应证适应证捷诺维捷诺维沙格列汀沙格列汀维格列汀维格列汀适当患者的初始治疗 与二甲双胍联合初始治疗与噻唑烷二酮类联合初始治疗与二甲双胍联用与磺酰脲联用与噻唑烷二酮类联用与胰岛素联用与磺酰脲+二甲双胍联用与噻唑烷二酮类+二甲双胍联用与胰岛素+二甲双胍联用Data on MSD file捷诺维捷诺维 ：适应症最全的适应症最全的DPP-4抑制剂抑制剂杰诺维抑制剂的同与异DPP-4抑制剂上市信息抑制剂上市信息

6、西格列汀西格列汀/捷诺维捷诺维维格列汀维格列汀沙格列汀沙格列汀英文名SitagliptinVildagliptinSaxagliptin公司默沙东NovartisBMS/AZ服药次数(天)一次两次一次FDA批准2006未批2009EMEA批准200720072009SFDA批准200920112011, . ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/,艾塞那肽的抗糖病机制及临床应用进展中国新药与临床杂志2011,30(6):407；中国医学论坛报20110908C13内部交流材料内部交流材料杰诺维抑制剂的同与异DPP-4抑制剂之间的差异抑制剂之间

7、的差异 对对DPP-4酶的抑制有差异酶的抑制有差异 降糖效力比较 安全性比较 所获殊荣内部交流材料内部交流材料杰诺维抑制剂的同与异Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 718, 2011.DPP-4酶抑制能力酶抑制能力 捷诺维（西格列汀）最强效，最持久捷诺维（西格列汀）最强效，最持久2011荟萃比较分析：DPP-4i半衰期半衰期剂量剂量DPP-4酶抑制度酶抑制度 西格列汀西格列汀 8-24h 100mg qd峰值峰值 97%，服药后，服药后24h 抑制抑制80% 维格列汀维格列汀 1.5-4.5h 50mg bid峰值峰值 95%，服药后，服药后12h 抑制

8、抑制80% 沙格列汀沙格列汀 2-4h(原药原药) 3-7h(代谢物代谢物) 5mg qd峰值峰值 80%，服药后，服药后24h抑制抑制 70% 杰诺维抑制剂的同与异Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 718, 2011.DPP-4DPP-4抑制剂选择性抑制剂选择性- -捷诺维（西格列汀）最高捷诺维（西格列汀）最高2011比较分析：捷诺维，选择性最高DPP-4抑制剂抑制剂选择性选择性抑制抑制DPP-8酶所需浓度酶所需浓度相比相比抑制抑制DPP-4酶所需浓度酶所需浓度 抑制抑制DPP-9酶所需浓度酶所需浓度相比相比抑制抑制DPP-4酶所需浓度酶所需浓度 西格

9、列汀西格列汀高高26605550 维格列汀维格列汀中中27032 沙格列汀沙格列汀中中39077杰诺维抑制剂的同与异qd=每天一次.a97% 通过给药后24小时内对血浆DPP-4活性的抑制的加权平均值。b对稀释和较基线vs 时间的分析效应进行校正Alba M et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514. eAppendix. doi: 10.1185/109514. 捷诺维捷诺维 对对DPP-4酶抑制酶抑制最强最持久的最强最持久的DPP-4抑制剂抑制剂在健康受试者中进行的单次给药研究（在健康受试者中进行的单次给药研究（n=6）给药后时间给药后时

10、间0 1 2468121624对对DPP-4 的抑制的抑制, %b020406080100西格列汀西格列汀 100 mg qd内部交流材料内部交流材料捷诺维捷诺维100mg QD： 24小时持续抑制小时持续抑制96%的的DPP-4酶酶杰诺维抑制剂的同与异维格列汀维格列汀对对DPP-4酶的抑制作用酶的抑制作用02040608010004812162024第第1天天安慰剂安慰剂维格列汀维格列汀 50 mg qd维格列汀维格列汀 100 mg qd对对DPP-4 的抑制的抑制, %bC. F. Deacon, Obesity and Metabolism 13: 718, 2011内部交流材料内部交

11、流材料杰诺维抑制剂的同与异沙格列汀沙格列汀对对DPP-4酶的抑制作用酶的抑制作用Tahrani AA et al. Adv Ther. 2009;26(3):249262.沙格列汀沙格列汀 2.5 mg (n=6)沙格列汀沙格列汀 5 mg (n=5)对血浆对血浆 DPP-4的抑制的抑制, %给药后时间给药后时间, h0204004812第第 1天天1620246080100内部交流材料内部交流材料杰诺维抑制剂的同与异DPP-4抑制剂之间的差异抑制剂之间的差异 对DPP-4酶的抑制有差异 降糖效力比较降糖效力比较 安全性比较 所获殊荣内部交流材料内部交流材料杰诺维抑制剂的同与异降降HbA1c能

12、力能力捷诺维（西格列汀）最强效捷诺维（西格列汀）最强效Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 594603, 20112011 DPP-4i2011 DPP-4i荟萃分析荟萃分析(43(43个研究，个研究，1910119101例患者例患者) )：捷诺维最强效：捷诺维最强效杰诺维抑制剂的同与异a 二甲双胍剂量为500 mg bid (n=94) 或850 mg bid (n=97); b 二甲双胍剂量1500mg /d1.V. Mohan, et al. Diabetes research and clinical practice. 2009;183:106-

13、116.2. WY Yang, et al. Abstract ADA 2011034393. C. Pan, et al. Diabetes, Obestity Metabolism. 10.1111/j.1463-1326.2012.01593.x4. Saxagliptin Chinese LPC.12344单药治疗(n=530)与二甲双胍a联合治疗进一步下降(n=395)与二甲双胍b联合治疗进一步下降(n=438)单药治疗(n=568)维格列汀维格列汀50mg, bid与二甲双胍b联合治疗进一步下降(n=570)捷诺维捷诺维100mg, qd沙格列汀沙格列汀5mg, qd降降HbA1c

14、能力能力: 捷诺维对亚洲人最敏感，最强效捷诺维对亚洲人最敏感，最强效杰诺维抑制剂的同与异捷诺维捷诺维： 最强效的最强效的DPP-4抑制剂抑制剂a 二甲双胍最大剂量为2000mg/d至少8周仍控制不佳维格列汀维格列汀50mg, bid捷诺维捷诺维100mg, qd与二甲双胍a联合治疗进一步下降(n=45)与二甲双胍a联合治疗进一步下降(n=45)Diabetes Care. DOI: 10.2337/dc12-0199杰诺维抑制剂的同与异捷诺维捷诺维： 最强效的最强效的DPP-4抑制剂抑制剂* 与基线相比，有显著性差异1. Asti A, et al. Diabetologia 2012;55

15、(S1): S343 Abst: 830.西格列汀西格列汀100mg, qd(n=64)沙格列汀沙格列汀5mg, qd(n=64)西格列汀西格列汀100mg, qd(n=64)沙格列汀沙格列汀5mg, qd(n=64)研究设计：一项随机、对照研究，共纳入128名糖尿病病程6.5年，并已经接受最大剂量二甲双胍治疗，但HbA1c7.5%，FPG140mg/dL的患者。患者随机接受西格列汀100mg/天（n=64）或沙格列汀5mg/天（n=64）治疗4个月。主要研究终点为HbA1c和FPG较基线的改变。杰诺维抑制剂的同与异DPP-4抑制剂之间的差异抑制剂之间的差异 对DPP-4酶的抑制有差异 降糖效

16、力比较 安全性比较安全性比较 所获殊荣内部交流材料内部交流材料杰诺维抑制剂的同与异肝、肾功能不全患者肝、肾功能不全患者使用捷诺维（西格列汀）更安全使用捷诺维（西格列汀）更安全捷诺维 维格列汀 沙格列汀 肾功能不全患者 轻度肾功能不全无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量 中度肾功能不全剂量调整为50 mg 每日一次不推荐使用剂量调整为2.5mg，每天一次 重度肾功能不全剂量调整为25mg 每日一次不推荐使用剂量调整为2.5mg，每天一次肝功能不全患者 轻度肝功能不全无需调整剂量不推荐使用无需调整剂量 中度肝功能不全无需调整剂量不推荐使用无需调整剂量，但需谨慎 重度肝功能不全尚无相关用药经验不推荐

17、使用不推荐使用捷诺维，佳维乐，安立泽中国产品说明书内部交流材料内部交流材料杰诺维抑制剂的同与异DPP-4抑制剂不会增加心血管风险，抑制剂不会增加心血管风险，而捷诺维的潜在心血管获益最大而捷诺维的潜在心血管获益最大入选标准：比较DPP-4抑制剂单药与其他非DPP-4抑制剂口服降糖药的随机临床研究，随访时间大于24周，报道DPP-4抑制剂的心血管事件。P=0.92P=0.02P=0.002P=0.001P=0.19DPP4 抑制剂vs 安慰剂DPP4 抑制剂vs 其他口服降糖药/安慰剂DPP4 抑制剂vs 二甲双胍DPP4 抑制剂vs SU/TZDDPP4 抑制剂（非西格列汀）vs 其他口服降糖药

18、/安慰剂2012 DPP-4抑制剂心血管风险荟萃分析抑制剂心血管风险荟萃分析杰诺维抑制剂的同与异DPP-4抑制剂不会增加心血管风险，抑制剂不会增加心血管风险，而捷诺维的潜在心血管获益最大而捷诺维的潜在心血管获益最大入选标准：比较DPP-4抑制剂单药与其他非DPP-4抑制剂口服降糖药的随机临床研究，随访时间大于24周，报道DPP-4抑制剂的心血管事件。P=0.39P=0.61P=0.31P=0.001心血管风险降低心血管风险降低沙格列汀vs 其他口服降糖药/安慰剂西格列汀vs 其他口服降糖药/安慰剂维格列汀vs 其他口服降糖药/安慰剂阿格列汀vs 其他口服降糖药/安慰剂2012 DPP-4抑制剂

19、心血管风险荟萃分析抑制剂心血管风险荟萃分析杰诺维抑制剂的同与异捷诺维（西格列汀）捷诺维（西格列汀）安全性良好安全性良好, , 低血糖少，无体重增加低血糖少，无体重增加来自19项双盲随机研究，10246例2型糖尿病患者数据的汇总分析不良反应事件 发生率/100患者年组间差异（95%CI）捷诺维捷诺维 100mg非暴露组非暴露组低血糖低血糖5.212.1-6.8（-8.3，-5.5）高血糖高血糖1.21.4-0.2（-0.7，0.3）血糖升高血糖升高2.33.6-1.3（-2.1，-0.6）体重增加体重增加0.81.0-0.2（-0.7，0.2）腹痛腹痛1.31.7-0.5（-1.0，0.0）腹泻腹泻6.99.6-2.3（-3.6，-1.0）恶心恶心3.03.8-0.5（-1.3，0.3）疲乏疲乏1.82.5-0.6（-1.3，-0.0）流感样症状流感样症状4.55.2-0.7（-1.7，0.2）Williams-Herma