确认与验证(2010版gmp培训)

1、本文内容仅代表个人观点，供与会人员互相学习，共同提高之用。文中所提供的建议指导，不能替代法规部门的解释。法规 工艺验证并非与制药业同时诞生的 起源于美国 FDA（1987年诞生第一份工艺验证指南），当前为2011年1月24日生效的“工艺验证通则和规范” 中国1998版GMP提出验证要求，2010版细化了验证的概念。满足法规要求为药品生产提供高度的质量保证第九条质量保证系统应当确保： （六）确认、验证的实施；第十条药品生产质量管理的基本要求： （二）生产工艺及其重大变更均经过验证；第十二条质量控制的基本要求： （四）检验方法应当经过验证或确认；第二十二条生产管理负责人 5.确保完成各种必要的验证

2、工作；第二十三条质量管理负责人 9.确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告；第二十四条生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责：（三）确保关键设备经过确认；（四）确保完成生产工艺验证；第二十五条质量受权人1.参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。-SFDA 2010第十四章附则（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明

3、厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。SFDA cGMP（2010 第一百四十条）计划阶段(验证计划)设计阶段（FS/DS）确认和测试（DQPV）报告阶段（验证总结报告）验证状态维护计划阶段 计划阶段是在验证活动实施前的评估，准备活动。通常包括风险评估，验证计划准备和建立用户需求。计划阶段的风险评估是为了确定验证的需求，范围和程度。即：是否需要验证验证的对象是什么对验证对象需做那些确认和测试评估的方法有：系统影响评估（设

4、备，系统）技术风险评估（工艺）风险评估（计算机）确定关键工艺参数，及其控制策略 列出产品所有工艺步骤 写出每一步参数 设想每一步发生失败的概率（定义：高，中，低） 设想每一步失败后的后果（对关键质量属性（质量标准）的影响）严重性（定义：高，中。低。） 将概率和严重程度相乘，确定风险等级。将结果分为,高，中，低风险高：考虑改善控制过程，将其降低为中，低风险。风险中：被识别为关键工艺参数，（将关键参数分为，关键可控参数和关键参数，关键参数必须进行验证）风险低：被一般工艺参数直接影响系统直接影响系统 与可能影响产品的工艺材料接触（HVAC） 提供赋形剂，或产出一种组分或溶剂，最终用于产品（WFI）

5、用于GMP生产或灭菌操作（纯蒸汽） 用于保护产品状态（氮气系统，恒温恒湿箱） 产生、处理或控制用于支持符合法规的安全性与有效性的数据（电子批记录，关键数据的记录系统） 直接参与无菌保证（CFU） 控制质量关键工艺参数（PLC） 控制或提供关于GMP流程的信息，如：计量、SAP中产品放行或召回。-Volume 5 commissioning and qualification ISPE间接影响间接影响 该类系统是指对于产品质量没有直接影响的系统但是通常将支持直接影响的系统，例如，冷却水。这些系统应进行优良工程规范确认即可，然而当其可能对直接影响系统的操作造成影响时，必须评估以决定是否附加相关的验

6、证需求。-Volume 5 commissioning and qualification ISPE无影响系统无影响系统 该类系统无论直接还是间接都对产品的质量没有影响，例如，家用热水系统、电话以及电梯。对于这类系统应采用良好工程规范并且采用变更控制规程以确保对相关的文件进行更新。对于直接影响系统是必须进行验证的对于间接影响系统 GEP（检查记录，试运行的方案，报告，无须验证）对于无影响系统（通过设计控制，无须验证）在完成影响评估以后，关键功能应被评估以确定直接影响系统的组分的关键程度，以确保验证行动关注在对产品质量造成风险的部分。如果一个间接影响或非影响系统包含一个或更多关键成分，则是对系统

7、进行了错误的分类，或者是对成分进行了错误的评估。关键组件 组件用于证明符合注册的工艺 组件的正常的操作或控制对产品质量有直接影响 组件的失败或报警会对产品质量或功效产生直接影响 源自组件的信息作为批记录、批放行数据或其他GMP相关文件的一部分 组件与产品或产品成分有直接接触 不进行控制系统性能的单独确认时组分控制关键工艺成分也许影响产品质量 组分用于创建或者保护关键系统的状态 -Volume 5 commissioning and qualification ISPE参见GAMP-5工厂验证总计划 (Site Validation Master Plan) 目的 公司简介（产品，剂型） 验证的

8、指导方针与规程（工厂SOP） 责任（验证工作的分工，批准职责，批准人至少有生产负责人，质量负责人） 验证行为 时间表与进程 版本历史 附录 参考第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。项目验证计划 (Site Validation Master Plan) 批准签字页 介绍（项目简介，是什么引出的验证活动） 目的 范围（风险评估的结果，什么系统，什么设备需要验证） 验证活动方法活动内容，执行顺序（DQ，IQ，OQ，PQ,PV

9、） 接受标准 支持性工作 时间进程表 角色与职责 参考与附录 回顾历史通常针对设备，仪器，系统（工艺的URS很少见通过前期的评估基本确定了需要控制的关键参数，和产品的质量属性。考虑可能的适用范围通常应满足以下要求 定义重要级别（强制的或期望的） 对系统设计应可提供充分的基础信息 便于追溯的唯一编号 完整：已含所有有助于系统设计的必要的信息 一致：其中的任何需求应无冲突矛盾。 明确：需求应尽可能只用一种方式解释，其应是定量的，如“快速换线”应描述为例如“在25分钟内完成换线”。 可理解：所有的用户与供应商应能理解需求。 可测量：对于任何需求应可进行测试/验证。 通常市售的设备，仪器，系统，无须进

10、行非常正式的供应商设计，无论如何有文件记录的评估过程是一个好的质量管理方式。对于专门为工厂定制的，并且控制着关键质量过程的设备，仪器，系统，进行正式的审计是有必要的。 非法规要求，工厂应控制风险。设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求； 介绍（确认对象的简介，是什么引出的验证活动） 目的 范围（什么系统，什么设备需要确认） 确认结果总结，符合/不符合期望 确认的记录 参考与附录 版本历史FS/DS应在设计确认开始之前得到用户和质量部门的批准URSURSDS/FSDS/FS接受接受/ /不接受不接受不能满足的不能满足的URSURS的解释的解释安装确认应当证明厂房、设施、设

11、备的建造和安装符合设计标准； 安装确认将确保 关键部件的安装符合被记录的设计标准。 直接影响系统及其部件的主要特征，如材质证明应被记录。 具有足够的信息以确保可以对关键项目进行安全、有效以及一致性地操作与维护。介绍验证目的项目背景设备/系统的综述及关键部件（影响评估的输出）。确认具有适当的文件，这些文件应该包括但不局限于：工程图纸与文件工艺与设施的流程图管路与仪器的示意图润滑油产品接触部位及由生产商提供的产品接触部位的证明材料，如材质证明、兼容性、光洁度及接触产品限制等。计算机输入/输出（I/O）清单维护、操作与用户手册更换部件清单备件清单预防维护计划仪器清单所涉及的仪器校正详细信息与计划安全

12、审计记录在验证执行过程中的偏差与变更，及其相关的整改措施。验证结论及建议安装确认方案必须在执行前被批准，对于关键的部件，必须被检查到。所有不符合设计和检查标准的项目应被记录，并评估其影响，以决定是否可以进行下一步的运行确认。安装确认报告应该 根据方案中的接受标准对测试结果进行回顾 详述偏差、变更及其整改措施状态 ，对于关键部件的偏差，须在整改完毕后方可进行下一步。除非有足够的理由，比如在整改后进行补充确认，在补充确认完成之前，不能使用其进行商业化生产。 总结及建议运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准； 运行确认将确保： 项目或者系统可以按照其标准进行控制 在整个预期操作范围内项目

13、或系统可以按照规定进行运行 每个设施按照规定可以可靠地运行 所有的关键仪器已经进行校正以确保随后校正工作的安全性以及可以获得可重复的校正结果。参数的范围的上下限一定要确认操作范围控制范围规范要求的范围经过证实的可接受范围接近失败的边缘设备的范围考虑仪器的偏差考虑警戒限，行动限工艺验证的范围OQ确认的范围运行确认确认的参数范围，至少应包括工艺的范围。需要注意操作参数和工艺参数的区别。操作参数的意义并非同工艺参数完全一致。 蠕动泵的喷液速度运行测试方案应该：介绍验证目的、项目背景、设备/系统的综述及关键功能/装置。确认每个项目与系统的标准操作规程与维护程序以确保在规定的条件下持续运行设计测试包括测

14、试方法、依据与接受标准，以确认关键功能符合用户需求。这些测试应包括，但不局限于 人机界面测试，如进行权限的测试 用测试材料进行关键功能测试（所有的关键工艺参数范围均应被测试） 关键的设备故障模式及其相关报警信号 干扰及噪声测试 电源故障及恢复 输入/输出测试（计算机系统，如：PLC） 确保关键的仪器具有当前的校正证书。 操作参数的范围的确认记录在验证执行过程中的偏差与变更，及其相关的整改措施。验证结论及建议运行确认方案必须在执行前被批准运行确认报告应该简单介绍验证的目的与范围，以及与验证计划的关系。根据方案中的接受标准对测试结果进行回顾详述偏差、变更及其整改措施状态 ，对于关键部件的功能的偏差

15、，必须在整改并重新确认后方可进行下一步验证活动。 总结及建议通常安装运行确认过程的偏差，不并入日常的偏差管理体系。因为没有产品的生产，无患者安全风险。但是正式的记录，调查和整改追踪是必要的。性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 区别：性能确认通常是考察工艺的某一个阶段，工艺验证考察的是整个工艺过程。良好的工艺研究已经完成 工艺设计 工艺研究 工艺放大关键质量属性已经确定关键工艺参数已经确定相应的SOP已经批准所有参与起草方案、实施测试、取样、分析以及记录/回顾结果的

16、人员应被培训相关规程或由有经验的人员监督指导。分析仪器与分析方法必须被验证原辅料及产品标准必须被批准原辅料必须以按现行标准放行在性能确认/工艺验证过程中所需使用的关键仪器和控制设备必须经过校验用于验证的批生产记录必须被批准必须对产品缺陷与关键参数的接收水平有明确定义简介目的范围工艺描述，包括工艺设备、产品处方（针对制造工艺验证）、预定的工艺综述和工艺流程图记录并解释关键与非关键工艺阶段及属性参数和操作解释并详述设备设定及范围品质检查分类和接受水平，采用验证的方法（括号法，矩阵法，最差点的验证）对于某些较为复杂的案例推荐使用矩阵方法。矩阵型验证意味着当对工艺或设备的了解足够充分时，应用一个预先确

17、定的科学的性能确认/工艺验证方法以简化验证批次，或采用简单的测试水平。定义性能确认/工艺验证批次及批量性能确认/工艺验证的批次应足够来证明定义在方案中的关键参数范围的一致性。至少进行连续的三批验证。用于确认生产工艺的批次的批量应对常规生产是有代表性的。当产品批量是固定的，那么验证批量应与其同等。对于批量是变化的情况，应用说明的方法对验证批量进行确定。对连续工艺操作运行时间应足够来模拟产品生产条件。参照，如标准操作规程、批生产记录及检验标准测试材料清单测试方案，包括 测试方法关键工艺参数的考察中间体、半成品、成品的检测（依照检测标准及方法）中间体、半成品的贮存时间设备/设施的相关验证，一般包括：

18、 关键功能/参数的考察取样 应该为操作人员提供明确以及简明的取样计划并对取样计划进行解释，取样计划应包括性能确认所要求的所有样品的详细信息。 在验证过程中测试频次应大于正常生产的批次。取样应保证足够的频次以证明操作的连续性。 应有适宜的取样量，按照一定的频率取样并测试以高水平的保证整个验证批次均符合其标准。取样 应该为操作人员提供明确以及简明的取样计划并对取样计划进行解释，取样计划应包括性能确认所要求的所有样品的详细信息。 在验证过程中测试频次应大于正常生产的批次。取样应保证足够的频次以证明操作的连续性。 应有适宜的取样量，按照一定的频率取样并测试以高水平的保证整个验证批次均符合其标准。接受标

19、准 性能确认应该确保包含所有市场的要求。如果要求某个验证行为包含具有不同标准的几个市场，性能确认的接受标准应该采用最严格的标准并且应该包含每个市场的所有额外的测试要求。同时建议考虑并包括所有潜在的未来市场的要求。接受标准 性能确认应该确保包含所有市场的要求。如果要求某个验证行为包含具有不同标准的几个市场，性能确认的接受标准应该采用最严格的标准并且应该包含每个市场的所有额外的测试要求。同时建议考虑并包括所有潜在的未来市场的要求。在验证批次开始之前技术人员应该对操作人员针对验证工作的内容，所有需要的额外测试与样品进行简要介绍。验证方案必须贯穿验证执行的始终，伴随任何验证活动所有验证行动的实施，如工

20、艺操作、取样及检验等。所有验证行动的执行必须遵循验证方案的要求。在验证批次完成之后，应该完成生产文件同质量部门进行最终的检查。对于成功完成验证工作，在批记录中详细规定的日常测试以及最终的放行标准以及所有的额外验证测试必须符合接受标准。必须仔细检查批记录、中控检查与实验室测试的结果以确保这些批次按照性能确认方案进行制造、取样与测试并且符合性能确认的接受标准。在验证过程中或者在验证测试时发现的所有问题/偏差必须使用适当的规程或者实验室的超出质量标准(OOS)以及异常分析结果规程进行记录。影响性能确认工作的问题/偏差参考文件应该包含在性能确认报告中并且具有对于问题/偏差对性能确认工作有效性的影响进行

21、评估。在性能确认中的所有测试失败必须进行正规的调查以判定失败的原因。 如果失败的原因不是特别明显，为确保包括所有可能潜在失败的方面使用调查规程，例如失败模式与影响分析(FMEA)是非常有帮助的。 一旦性能确认失败的原因已经确认，验证小组必须将失败划分为下述两种类型的某一类 如果失败的出现可以被确定为非工艺的固有的特点，例如，设备的故障或者原辅料的问题，那么就可以同意使用其他的批次替代失败的批次而完成验证行为。这种调查或者随后的行为应该包括在性能确认报告或者验证总结报告中。 如果失败的出现可以被确定为工艺的固有的特点或者调查是非确定那么就可以认为验证工作是失败的。 在这种情况下验证小组应该判定并

22、确定采取行为的过程，并且对判定与建议进行书面记录。在性能确认中的所有测试失败必须进行正规的调查以判定失败的原因。 如果失败的原因不是特别明显，为确保包括所有可能潜在失败的方面使用调查规程，例如失败模式与影响分析(FMEA)是非常有帮助的。 一旦性能确认失败的原因已经确认，验证小组必须将失败划分为下述两种类型的某一类 如果失败的出现可以被确定为非工艺的固有的特点，例如，设备的故障或者原辅料的问题，那么就可以同意使用其他的批次替代失败的批次而完成验证行为。这种调查或者随后的行为应该包括在性能确认报告或者验证总结报告中。 如果失败的出现可以被确定为工艺的固有的特点或者调查是非确定那么就可以认为验证工

23、作是失败的。 在这种情况下验证小组应该判定并确定采取行为的过程，并且对判定与建议进行书面记录。这些决定应该考虑如下的方面：对于所有性能确认批次以及所有相关产品的质量影响。重新测试-如果对分析结果的调查支持该决定。（重新取样？）对操作参数、工艺步骤或者控制系统进行更改。工艺设备的改变或者设备使用规程的改变将性能确认的工作暂时延缓直到进行进一步的技术评估和/或进行研发工作改变取样方案审核历史数据更改性能确认的接受标准分析规程的更改当没有对工艺进行具有正当理由的更改而重复进行性能确认是不可以接受的。除非具有可被证明的工艺更改所有的额外批次必须与失败的批次共同进行审核。除非验证的失败可以直接归结于设备

24、或者其它在上述类型1种包含的其他失败否则失败的批次必须包含在最终的报告中。介绍，包括目的、范围、背景执行总结，包括：测试说明关于验证批次的详细信息，如批量、批号及开始/结束日期偏差状况测试结果总结 详述所有关键工艺参数，以及相关证据以证明所有在验证过程中所有参数均符合规定并处于受控状态。 详述验证批次的中控测试结果 详述验证批次的分析测试结果结论建议针对验证计划：VSR包括简介、总结、DQ回顾、IQ回顾、OQ回顾、PQ回顾及清洗验证的回顾、未完成的事项、结论、参考及验证回顾以符合VMP的相关要求。 在某些情况下，VMP或验证方案中包含的所有验证行为有些在验证过程中并没有完成。这些未完成事项一般

25、与DQ，IQ及OQ相关。这些未完成事项必须被评估为较低或无GMP影响并且在已经批准验证文件的相关章节已经进行记录。未完成事项的列表应包括对未完成事项的总结及完成所有未完成事项的计划。未完成事项应该包括在验证总结报告中或者作为验证总结报告的附录，并应该具有接受验证工作的依据。结论： 该章节是使用VMP作为基本的参考文件基于对验证行为的要求对验证行为给出结论。结论中必须明确地表明哪些验证方案已经成功的完成及发生了哪些偏差。 当未尽事项的列表已经生成，验证文件已经得到暂时批准时，必须建立一个跟踪和报告的机制来追溯及报告未完成事项完成情况。CAPA追踪设备的周期性维护校准变更管理（变更性再验证）偏差管理如果工厂能建立以上良好的维护体系，那么可以周期性的进行验证回顾，回顾在本回顾期内的验证过的状态是否有不良的趋势，以决定是否需要进行再验证。反之，建议进行定期的工艺再验证。第七章确认与验证第七章确认与验证第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记