北京1制药厂GMP文件03-片剂工艺验证

1、.片剂生产工艺验证文件验证名称验证文件编号片剂生产工艺验证SMP-VT-4003-01 目 录1、验证的目的与计划 1.1验证的目的 1.2验证计划2、验证机构3、验证方案的起草与审批3.1验证方案的起草3.2验证方案的审核3.3验证方案的批准4、片剂生产工艺验证方案4.1处方工艺及工艺流程 4.1.1处方工艺 4.1.2工艺流程4.2批生产记录与标准操作规程 4.2.1批生产记录 4.2.2标准操作规程4.3与工艺相关的验证文件4.4工艺验证 4.4.1原辅料处理 4.4.1.1目的 4.4.1.2中间控制标准 4.4.1.3收集验证资料 4.4.1.4小结 4.4.2配料、制粒及干燥 4.

2、4.2.1目的 4.4.2.2中间控制标准 4.4.2.3收集验证资料 4.4.2.4小结 4.4.3整粒 4.4.3.1目的 4.4.3.2中间控制标准 4.4.3.3收集验证资料 4.4.3.4小结 4.4.4总混 4.4.4.1目的 4.4.4.2中间控制标准 4.4.4.3收集验证资料 4.4.4.4小结 4.4.5压片 4.4.5.1目的 4.4.5.2中间控制标准 4.4.5.3收集验证资料 4.4.5.4小结 4.4.6包衣 4.4.6.1目的 4.4.6.2中间控制标准 4.4.6.3收集验证资料 4.4.6.4小结 4.4.7成品质量稳定性验证 4.4.7.1目的 4.4.7

3、.2中间控制标准 4.4.7.3收集验证资料 4.4.7.4小结5、验证方案的实施与记录5.1处方工艺及工艺流程 5.1.1处方工艺 5.1.1.1处方 5.1.1.2工艺 5.1.1.3空白片包衣5.2批生产记录与标准操作规程 5.2.1批生产记录 5.2.2标准操作规程5.3与工艺相关的验证文件5.4工艺验证 5.4.1原辅料处理 5.4.1.1验证资料 5.4.1.2数据分析 5.4.1.3小结 5.4.2配料制粒及干燥 5.4.2.1验证资料 5.4.2.2数据分析 5.4.2.3小结 5.4.3整粒 5.4.3.1验证资料 5.4.3.2数据分析 5.4.3.3小结 5.4.4总混

4、5.4.4.1验证资料 5.4.4.2数据分析 5.4.4.3小结 5.4.5压片 5.4.5.1验证资料 5.4.5.2数据分析 5.4.5.3小结 5.4.6包衣 5.4.6.1验证资料 5.4.6.2数据分析 5.4.6.3小结 5.4.7成品质量稳定性验证 5.4.7.1验证资料 5.4.7.2数据分析 5.4.7.3小结6、验证结果的总结及批准6.1验证结果的总结6.2验证结果的审核6.3验证结果的批准7、变更后的再验证8、附表：包衣验证试验数据9、附录1、验证的目的与计划 1.1验证的目的根据98版药品生产质量管理规范（1998年修订）的要求，为了保证片剂在生产过程中质量稳定，各中

5、间控制符合质量要求，保证生产工艺在生产过程中的顺利进行，应该对生产工艺进行验证。1.2验证计划本验证以西咪替丁片试生产990601、990602、990603三批为代表对片剂生产工艺进行验证，其中对于包衣工序因制剂三楼未生产包衣品种，故采用空白片生产三批来进行验证，一旦以后有包衣产品（包括肠溶衣片、薄膜衣片、糖衣片）时，再进行补充验证。根据三批产品生产中的工艺执行情况，各中间控制情况及成品质量进行检查，对所得数据进行整理，对其结果进行分析、总结，得出验证结果。2、验证机构验证参与部门：生产技术部、质量部、制剂车间验证负责部门：生产技术部3、验证方案的审核与批准 3.1验证方案的起草验证名称：片

6、剂生产工艺验证起草人：编 号：日期： 3.2验证方案的审核审核意见：审 核 人签 名日 期生产技术部负责人质量部负责人制剂车间负责人3.3验证方案的批准批准意见：批 准 人： 日期：4、片剂生产工艺验证方案 4.1处方工艺及工艺流程 4.1.1处方工艺 提供西咪替丁片生产处方及现行工艺 提供空白片包衣的处方及工艺 4.1.2工艺流程 用方框图标明片剂生产工艺流程4.2批生产记录与标准操作规程 4.2.1批生产记录 1)阐述批生产记录的内容与形式 2)与本验证有关的批生产记录内容及存放 4.2.2标准操作规程阐述与片剂生产有关的SOP及存档情况4.3与工艺相关的验证文件提供空气净化系统、纯化水系

7、统、厂房及设备的有关验证文件及验证文件编号。4.4工艺验证4.4.1原辅料处理4.4.1.1目的确认原辅料经粉碎过筛后粒度及外观能达到工艺要求。4.4.1.2中间控制标准 项目 标准 外观 应符合质量标准 粒度 应符合工艺要求工艺要求：原料粒度小于100目，羧甲基淀粉钠粒度小于100目，硬脂酸镁粒度小于40目。4.4.1.3收集验证资料对西咪替丁片三个批次的生产时，原辅料处理的各物料的粒度进行过筛分析并记录其结果。4.4.1.4小结对分析所得结果进行总结并得到结论。 4.4.2配料、制粒及干燥4.4.2.1目的：确认原辅料在配料、混合、制粒中各项质量控制指标均能达到以要求。4.4.2.2中间控

8、制标准 项目 标准 预混含量均匀一性 应符合内控要求 颗粒水分 3%4.4.2.3收集验证资料按工艺处方根据湿法制粒机制性能，以46kg原料为一料投入量，对三个批次西咪替丁片制粒干燥生产时，在不同工艺条件下的预混含量及其均一性，干燥的颗粒水分进行考查，收集并记录所得结果。4.4.3.4小结对所得数据及工艺参数进行分析总结得出结论。 4.4.3整粒4.4.3.1目的确认整粒后，颗粒大小均匀度能否达到工艺要求。4.4.3.2中间控制标准颗粒率70% 能通过14目筛但不能通过80目筛的颗粒总重（kg）颗粒率=-×100% 所称取颗粒重量4.4.3.3收集验证资料三批次西咪替丁片干燥后14目

9、筛下进行整粒，对整粒后的颗粒情况过筛分析，记录结果。4.4.3.4小结对所得数据进行总结，得出结论。 4.4.4总混4.4.4.1目的保证物料颗粒经最终混合后能达到均一性要求。4.4.4.2中间控制标准颗粒含量应控制90.1%-95.6%；含量均一性应符合要求。颗粒工序收率应98% 总混后中间总重 收率=-×100% 所投入的原辅料总重 4.4.4.3收集验证资料 对三个批次西咪替丁片总混后颗粒含量进行检测，记录检验结果，计算各批次颗粒工序的收率。 4.4.4.4小结 对颗粒含量均一性及收率所得数据进行分析并加以总结。 4.4.5压片 4.4.5.1目的 确认压片后的素片质量符合内控

10、要求。 4.4.5.2中间控制标准 项 目 标准 外观 应符合质量标准 硬度 39.2N 片重差异 95%105% 溶出度 77% 含 量 93%107% 收 率 98.5% 压制的素片总重+粉头重量（kg） 收率=-×100% 领取颗粒总重（kg）4.4.5.3收集验证资料对三批西咪替丁片压片时的素片各中间控制项目进行检测，记录检测结果，并计算压片结束后的收率。4.4.5.4小结对所得数据进行分析、总结。4.4.6包衣4.4.6.1目的确认包衣后的糖衣片质量能达到工艺要求。4.4.6.2中间控制标准 项目 标准 外 观 应符合质量标准 崩解度 1h4.4.6.3收集验证资料按空白片

11、包衣处方进行空白片的包衣，对包衣后的糖衣片外观、崩解度进行检测、记录检测数据。4.4.6.4小结对所得数据进行分析总结。4.4.7成品质量稳定性验证4.4.7.1目的确认成品各项质量控制点均符合要求。4.4.7.2成品控制标准 项目 标准 外观 应符合质量标准 片重差异 95%105% 溶出度 77% 菌检情况 应符合规定 含量 93%107%4.4.7.3收集验证资料对三批包装后的西咪替丁成品外观、片重差异、溶出度、菌检情况及含量进行检测并记录结果。4.4.7.4小结对所得结果进行分析、总结。5、验证方案的实施与记录5.1处方工艺及工艺流程5.1.1处方工艺5.1.1.1处方： 西咪替丁 2

12、000g 羧甲基淀粉钠 112g 淀粉浆(6%) 480g 硬脂酸镁 q·s 制成 10000片 5.1.1.2工艺： 将原料及处方量一半的羧甲基淀粉钠投入湿法造粒机中预混3min后，加入55656%淀粉浆（冲浆法制得）制粒。 湿颗粒移至沸腾干燥机中65干燥约15min。 干颗粒14目筛整粒，加入适量硬脂酸镁及剩余羧甲基淀粉钠，用三维高效混和机混匀。测得主药含量后计算片重，9mm刻字浅凹冲模压片，包装即得。5.1.1.3空白片包衣 包衣液处方混浆： 蔗糖 700g 纯水 300g 滑石粉 300g单糖浆 蔗糖 700g 纯水 300g包衣工艺 包衣液配制按处方a将滑石粉洒入70%糖浆

13、中，混匀，过胶体磨研磨，5060保温，另按处方b配制适量的单糖浆，备用。 操作先将素片预热至40°45，然后喷入混浆开始包粉衣层，粉衣层达到要求后喷入单糖浆，打光，置干燥处。5.1.2工艺流程片剂生产工艺流程见附录1片剂生产工艺流程图。5.2批生产记录与标准操作规程5.2.1批生产记录批生产记录应能及时、准确、真实地反映生产过程中的每一具体步骤及各工艺控制点，具有质量的可追踪性。其内容包括：产品名称、产品批号、生产日期、操作者及复核者签名、有关操作与设备，相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问题的记录，其具体形式可见片剂批生产记录。与本验证有关的99060

14、1、990602、990603三批西咪替丁片批生产记录由质量部存档保存至有效期后一年。5.2.2标准操作规程与本验证有关的标准操作规程，详见各相关序的岗位SOP、设备SOP、岗位清洁SOP、设备清洁SOP及中间控制SOP等。5.3与工艺相关的验证文件序号验 证 名 称验证文件编号1生产厂房验证SMP-VT-2002-012空气净化系统验证SMP-VT-2003-013纯化水系统验证SMP-VT-2001-014SHK-220(A)湿法混合制粒机验证SMP-VT-3001-015FL-120(A)沸腾干燥制粒机验证SMP-VT-3002-016GH-500型三维运动混合机验证SMP-VT-300

15、3-017ZP-35旋转式压片机验证SMP-VT-3006-018BGB-150型高效包衣机验证SMP-VT-3008-015.4工艺验证5.4.1原辅料处理5.4.1.1验证资料按工艺要求对西咪替丁三个批次原辅料进行过筛处理的各物料筛目分析情况如下表： 名称 项目批次西米替丁羟甲基淀粉钠硬脂酸镁外观粒度外观粒度外观粒度表中以“”表示检查结果符合质量要求，以“×”表示未达到要求。5.4.1.2数据分析5.4.1.3小结5.4.2配料、制粒及干燥5.4.2.1验证资料（检验报告见附录2）湿法混和制粒机中预混过程中，取样检测情况如下表：批次理论含量混合时间检验结果平均含量样1样2样31m

16、in3min5min1min3min5min1min3min5min按工艺要求向预混后的物料中加入适量的粘合剂，使之通过14目筛制粒后形成均一的湿物料，沸腾干燥床65下进行干燥，对干燥的时间与颗粒的水份进行检测，其结果如下： 干燥时间 水分批次5min10min15min20min理论含量的计算公式： 所投入原料的折纯后总重（kg） 理论含量=-× 投入的原辅料总重（kg）5.4.2.2数据分析5.4.2.3小结5.4.3整粒5.4.3.1验证资料三批西咪替丁片颗粒经整粒的筛目分析情况记录如下表：批次/颗粒分析大于14目比例14-20目比例20-40目比例40-60目比例60-80目

17、比例80目以下比例5.4.3.2数据分析5.4.3.3小结5.4.4总混5.4.4.1验证资料（检验报告见附录3）整粒后的干颗粒加入适量的润滑剂后一起进行总混，三个批次西咪替丁片颗粒总混后，其混合时间和物料均一性情况记录如下表。 批次混合时间含 量平均含量收率样1样2样35min10min15min5min10min15min5min10min15min5.4.4.2数据分析5.4.4.3小结5.4.5压片5.4.5.1验证资料经检验后的中间体颗粒计算片重后进行压片，其素片外观、硬度、片重差异、溶出度含量及压片工序收率，检测情况记录如下表：批 次样品号123123123外 观硬 度片重差异溶

18、出 度含 量收 率5.4.5.2数据分析5.4.3.3小结5.4.6包衣5.4.6.1验证资料根据工艺处方，配制包衣液，并对压制后的空白素片在高效包衣机上进行包糖衣并对其糖衣片的外观、崩解度随机取样进行检测，结果见附表1。5.4.6.2数据分析5.4.6.3小结5.4.7成品质量稳定性验证5.4.7.1验证资料合格的西米替丁经塑瓶包装、贴签、袋中盒、装箱，经检验合格后方可入库。成品检验结果如下：批次 项目外 观片重差异含 量菌检情况溶出度5.4.7.2数据分析5.4.7.3小结6、验证结果的总结及批准6.1验证结果的总结6.2验证结果的审核审核意见：审核人： 日期：6.3验证结果的批准批准意见： 批准人： 日期：7、变更后的再验证再验证的条件生产过程中，原辅料的物理化学性质（密度、粒度、粘度、水分），生产工艺条件参数（如干燥温度、搅拌时间）等生产操作和产品质量的因素发生变化时，要进行产品的生产工艺再验。原有工艺生产过程中，认为中间控制及质量控制作出改进时，必须进行生产工艺的再验证。工艺设备有了较大变更或采用新的设备时，必须进行生产工艺的再验证。车间部局进行调整或重新装