对药物引起QT间期延长的认识

1、1对药物所致对药物所致QTQT间期延长的认识间期延长的认识2提纲提纲 背景介绍 QT间期 QT间期延长与抗抑郁药物3提纲提纲 背景介绍 QT间期 QT间期延长与抗抑郁药物4FDA陈述陈述-西酞普兰西酞普兰5西酞普兰和艾司西酞普兰针对西酞普兰和艾司西酞普兰针对QT间期的临床研究间期的临床研究研究时间： 2009年4月9日-2009年9月24日研究设计：多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、剂量递增多次给药研究研究中心： 2家美国研究中心研究时间： 2009年1月5日-2009年5月12日研究设计：多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、剂量递增多次给药研究研究中心： 2家美国研究中心6提纲提纲 背景介绍

2、QT间期 QT间期延长与抗抑郁药物7QTQT间期间期: :QR s 波开始到T 波结束的长度。其反映了心室去极化开始到复极化完成的时间,其中的大部分时间是反映心室的复极化。QTcQTc间期间期: :由于QT间期随心率有明显的变化，需要用心率对其进行校正即QTc间期QTQT间期延长：间期延长：不论女性或男性,QTc500ms 都属于明显的异常1;QTcQTc改变改变3060ms，可能导致明显的心率失常3；QT间期延长、T波和(或)u波异常、早搏后的代偿间歇及心率减慢时易于发生尖端扭转型室性心动过速(tomade de pointes，TdP)2和心脏碎死。QT间期及间期及QT间期延长间期延长1.

3、2010 ACC/AHA guidelines2. 2010获得性长QT间期综合征的防治建议3. Committee for Proprietary Medicinal Products: Point to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongationby non cardiovascular medicinal products. http:/ /pdfs/human/swp/098696en.pdf. December 17, 1997心电图的波形和间期心电图的波形

4、和间期心电图的波形和间期心电图的波形和间期心房去极化 心室去极化 心室复极化8QT间期延长综合征分类间期延长综合征分类先天性先天性QT间期延长综合征间期延长综合征获得性获得性QT间期延长综合征间期延长综合征由基因缺陷引起复极异常的遗传性心脏病。由基因缺陷引起复极异常的遗传性心脏病。由药物、心脏疾病由药物、心脏疾病 心力衰竭心力衰竭( (心衰心衰) )、心肌缺、心肌缺血、心动过缓等血、心动过缓等 或者代谢异常等因素引起的或者代谢异常等因素引起的以可逆性以可逆性QTQT间期延长伴间期延长伴TdPTdP发作的临床综合征发作的临床综合征，其中，其中药物性药物性QTQT间期延长综合征间期延长综合征最常见

5、。最常见。 2010获得性长QT间期综合征的防治建议9药物所致药物所致QT间期延长的机制间期延长的机制由于心室肌细胞复极相关的离子通道以及蛋白的结构和功由于心室肌细胞复极相关的离子通道以及蛋白的结构和功能异常引起能异常引起直接阻滞直接阻滞Ikr抑制抑制Ikr通道表达通道表达心室复极储备降低心室复极储备降低Ikr=快激活整流钾电流 2010获得性长QT间期综合征的防治建议心肌细胞的动作电位心肌细胞的动作电位复极的钾离子流减弱，动作电位时限和间复极的钾离子流减弱，动作电位时限和间期延长期延长Ik1=内向整流钾电流Iks=慢激活整流钾电流10可能引起可能引起QT间期延长的风险因素间期延长的风险因素老

6、年女性严重心脏病应用其他直接或间接延长QT间期的药物（如利尿剂，可以引起低钾血症）有家族猝死病史有复杂用药方案，其中存在抑制代谢酶高风险的药物患者病史中的一些简单特征须引起医生的注意 Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. 2004. 350(10): 1013-2211药物诱发药物诱发TdP的危险因素的危险因素血药浓度增加血药浓度增加 无论是由于大剂量药物还是由于药物相互作用、代谢器官功能障碍所致的血药浓度升高，均可使QT间期延长加重，易于发生TdP。 随剂量增加(血浆药浓度升高)而出现QT间

7、期延长加重，TdP的危险性上升。静脉与口服用药比较静脉与口服用药比较 与口服给药相比，同等剂量的静脉用药通常血药浓度较高，心脏作用更强。亚临床型先天性亚临床型先天性QT间期延长综合征对药物的易感性间期延长综合征对药物的易感性 2010获得性长QT间期综合征的防治建议12常见可导致常见可导致QT间期延长综合征的药物间期延长综合征的药物 抗心律失常药：奎尼丁、索他洛尔、丙吡胺、普鲁卡因胺抗心律失常药：奎尼丁、索他洛尔、丙吡胺、普鲁卡因胺 抗生素：大环内脂类、喹诺酮类、酮康唑抗生素：大环内脂类、喹诺酮类、酮康唑 精神科药物：如氯氮平、氯丙嗪、甲硫哒嗪及舒必利精神科药物：如氯氮平、氯丙嗪、甲硫哒嗪及舒

8、必利 抗抑郁药抗抑郁药:三环类（有阿米替林、氯米帕明）、四环类（马三环类（有阿米替林、氯米帕明）、四环类（马普替林）普替林） 胃肠动力药：西沙必利、莫沙必利、多潘立酮胃肠动力药：西沙必利、莫沙必利、多潘立酮 抗组胺药：西替利嗪、特非那定抗组胺药：西替利嗪、特非那定 其他：麻醉剂、利尿剂其他：麻醉剂、利尿剂周云飞 刘铁榜.四川精神卫生，2008,21（1）：63-6513提纲提纲 背景介绍 QT间期 QT间期延长与抗抑郁药物14精神科药物导致精神科药物导致QTc 的原因的原因 协同协同HERGHERG钾通道的阻塞钾通道的阻塞 药物浓度的增加药物浓度的增加 由于药物之间共享代谢通道而造成的代谢相互

9、作用Sala M et al. Ann Gen Psychiatry. 2005 Jan 25;4(1):1. 2010获得性长QT间期综合征的防治建议HERG钾通道= HERG 基因编码的钾离子通道存在于人类心室和心房肌细胞中, 其HERG 通道编码心脏快速延迟整流钾电流Ikr, 为心肌细胞动作电位三相复极期的主要外向钾电流, 在心脏动作电位复极化过程中发挥着重要作用。15“精神用药导致的QTc延长与TdP风险”文献综述文献综述Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(41):687-93.16背景背景很多抗精神病药物及抗

10、抑郁药物可导致很多抗精神病药物及抗抑郁药物可导致QTcQTc延长，并延长，并且具有剂量依赖性。且具有剂量依赖性。方法方法在在PUBMEDPUBMED上检索有关与常用精神药物可致上检索有关与常用精神药物可致QTcQTc和和/ /或或TdPTdP风险的文献。风险的文献。17结果结果新型抗精神病药物对新型抗精神病药物对QTc,TdP的影响的影响舍吲哚及氯氮平可明显延长舍吲哚及氯氮平可明显延长QTcQTc，主要发生于老年患者，主要发生于老年患者CYP2D6CYP2D6慢代谢或同时服用慢代谢或同时服用CYP2D6CYP2D6抑制剂者，如氟西汀、帕罗抑制剂者，如氟西汀、帕罗西汀、安非他酮、度洛西汀风险显著

11、升高西汀、安非他酮、度洛西汀风险显著升高Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(41):687-93.18结果结果抗抑郁药物对抗抑郁药物对QTc,TdP的影响的影响三环类和四环类抗抑郁药均可影响三环类和四环类抗抑郁药均可影响QT间期间期SSRI对对QTc的影响多为轻中度，显著小于三环、四环抗抑郁药的影响多为轻中度，显著小于三环、四环抗抑郁药Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(41):687-93.QTcQTc延长延长与基线对照与基线对照QTcQTc

12、延长延长msmsTdPTdP案例报道案例报道TdPTdP风险评估风险评估* *说明书提示说明书提示QTcQTc间期延长间期延长/TdP/TdP，出现于，出现于药物过量药物过量及与有及与有QTcQTc间期延长现象的其他药物的间期延长现象的其他药物的联合应用联合应用, 治疗剂量未出现；+, 轻度 (5 and 9 ms) 或只出现于药物过量或中毒病例；+, 中度9 and 16 ms);+, 重度 (17 ms)TdP风险（Arizona CERT）:1, 可接受的TdP风险;2, 极少TdP报道, 可能但不充分的TdP风险报道3, 与TdP关联小, 在治疗剂量不可能，先天性QT综合征时TdP风险

13、增加文拉法辛*西酞普兰*氟西汀帕罗西汀舍曲林艾司西酞普兰*氟伏沙明瑞波西汀度洛西汀19美沙酮及左美沙酮具美沙酮及左美沙酮具QTc延长及延长及TdP高发生风险高发生风险美沙酮左美沙酮水合氯醛哌醋甲酯阿托莫西汀泰必利卡马西平丙戊酸拉莫三嗪比哌立登安定结果结果镇静及其他精神科用物对镇静及其他精神科用物对QTc,TdP的影响的影响Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(41):687-93.QTcQTc延长延长与基线对照与基线对照QTcQTc延长延长msmsTdPTdP案例报道案例报道TdPTdP风险评估风险评估20多项报道抗抑郁

14、药物导致多项报道抗抑郁药物导致QT间期延长间期延长SSRIs（氟西汀、帕罗西汀、舍曲林）、三环类抗抑郁剂（氯米帕明、丙咪嗪）以及锂盐，都可导致QT间期延长1-3；除了抗精神病药物，抗抑郁药物也可导致QT间期延长，这些药物包括：去甲丙咪嗪、多赛平、氟西汀、丙咪嗪、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛4 ；基础研究证实，舍曲林可阻滞心肌K+通道及Na、Ca通道5 ； 1. Elming H, et al: The importance of the QT interval:a review of the literature. Acta Psychiatr Scand 2003,107:96-101.2.

15、Haverkamp W, et al. The potential for QT prolongation and pro-arrhythmia by nonanti-arrhythmic drugs: Clinical and regulatory implications Report on a Policy Conference of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res 2000, 47:219-33.3. Rodriguez de la Torre B. et al. Serum Levels and cardiovas

16、cular effects of tricyclic antidepressants and selective serotonine reuptake inhibitors in depressed patients. Ther Drug Monit 2001, 23:435-440.4. Cubeddu LX. QT prolongation and fatal arrhythmias: a review of clinical implications and effects of drugs. Am J Ther. 2003. 10(6): 452-75. Lee HA et al.

17、Korean J Physiol Pharmacol. 2012 Oct;16(5):327-3221QT间期与尖端扭转性室速间期与尖端扭转性室速并非线性关系并非线性关系QT 间期常是预测导致晕厥或死亡的尖端扭转性室速的标记物但如同许多其他标志一样, 它与事件发生的关系是不完全的尖端扭转性室速的发生和QT 间期的延长并非线性关系一些药物( 如维拉帕米和盐酸胺碘酮) 阻断Ikr 但很少引起尖端扭转性室速;Ikr 阻断剂抗组胺药物ter fenadine 并不明显延长动作电位却因引起尖端扭转性室速，并因此而退出市场Roden DM. Drug-induced prolongation of the

18、 QT interval. N Engl J Med. 2004. 350(10): 1013-2222艾司西酞普兰用药剂量与艾司西酞普兰用药剂量与QT间期的关系间期的关系美国FDA对编号SCT-PK-21的研究结果进行分析显示：艾司西酞普兰艾司西酞普兰10mg*30mg20mg*最大平均最大平均QTcNi延长延长*4.5 msec10.7 msec6.6 msec双侧双侧90%置信区间上限置信区间上限6.4 msec12.7 msec7.9 msec*与基线相比的变化，安慰剂校正与基线相比的变化，安慰剂校正*艾司西酞普兰艾司西酞普兰 10 mg ，20mg为说明书指导治疗剂量为说明书指导治疗剂量艾司西酞普兰在治疗剂量范围内应用安全艾司西酞普兰在治疗剂量范围内应用安全SCT-PK-2123FDA陈述陈述-艾司西酞普兰艾司西酞普兰24小结小结临床中，多种药