GMP原理--硕士研究生专用

1、2021/8/61GMP(GMP(G GX XP P) )原理原理 中国药科大学中国药科大学 20162016年年9 9月月2021/8/62 第一讲第一讲 导论导论一、一、CibaCiba种的种的果果2021/8/63二、格仑兰苏二、格仑兰苏制药制药厂厂(Chemie Gr(Chemie Gr nenthal)nenthal) 2021/8/64三、美国三、美国FDAFDA的的-弗兰西斯弗兰西斯凯尔西凯尔西(Frances (Frances Oldham Kelsey)Oldham Kelsey) 2021/8/65四、美国四、美国FDAFDA的连续举措的连续举措(一一) 两种证明材料两种证

2、明材料2021/8/66（二）药品广告申请与（二）药品广告申请与ADRADR报告与监测制度报告与监测制度 2021/8/672021/8/68（三）（三）INDIND与与NDANDA制度制度2021/8/69（四）实行（四）实行GMPGMP制度制度2021/8/610 第二讲第二讲 质量与质量管理质量与质量管理一、质量的概念一、质量的概念（一）（一）美国美国的质量定义的质量定义2021/8/611（二（二）德国德国（欧洲）的质量定义（欧洲）的质量定义2021/8/612（三（三）ISOISO的质量定义的质量定义2021/8/613（四（四）理论理论的质量观的质量观2021/8/614二、质量管

3、理二、质量管理（一（一）手工或生产者的质量管理手工或生产者的质量管理同修仁德，济世养生同修仁德，济世养生品味虽贵必不敢减物力，炮制虽品味虽贵必不敢减物力，炮制虽繁必不敢省人工繁必不敢省人工仁德诚信仁德诚信诚信是价值的根基，仁德是立身诚信是价值的根基，仁德是立身的根本的根本2021/8/615（二（二）检验者的质量管理检验者的质量管理 2021/8/616（三（三）基于风险管理检验者的质量管理基于风险管理检验者的质量管理 2021/8/617（四（四）全面质量管理全面质量管理2021/8/618（五（五）全面质量管理标准化管理全面质量管理标准化管理 2021/8/619GXPGXP是现代生产力发

4、展的必然要求是现代生产力发展的必然要求GXPGXP是现代质量管理发展的产物是现代质量管理发展的产物GXPGXP不是广泛意义上的法律规范不是广泛意义上的法律规范GXPGXP不是道德规范不是道德规范2021/8/620三、质量标准与质量管理标准三、质量标准与质量管理标准（一）质量标准（一）质量标准 2021/8/621（二）质量管理标准（二）质量管理标准 2021/8/622（三）（三）QM QA QC QM QA QC 与与GMPGMP2021/8/623 第三讲第三讲 基于风险管理的验证基于风险管理的验证一、风险与风险管理一、风险与风险管理（一）风险（一）风险 风险（Risk），是指因目标的不

5、确定性所造成的影响。 2021/8/624 （二）（二）质量风险（Quality Risk），则是指损害发生的可能性和严重性的组合。其中，损害（Harm）是指对健康的伤害，包括由产品质量或有效性降低造成的伤害；严重性则是指对危害所可能造成后果的衡量。2021/8/625 （三）风险管理 风险管理风险管理（Risk Management），是指风险管理是指如何在一个肯定有风险的环境里把风险减至最低或可接受水平的管理过程。2021/8/626（四）药品质量风险管理 药品质量风险管理药品质量风险管理（Quality Risk Management，简称QRM），根据ICH Q9的定义，是指在整个产品

6、生命周期内，对质量风险识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程。质量风险管理的目标也是将风险减至最低或可接受水平。2021/8/6272021/8/628二、药品质量风险管理工具二、药品质量风险管理工具 （一）定性工具（一）定性工具 1. 1.基准比较基准比较(Benchmarks)(Benchmarks) A厂a产品染菌率23%25%24%28%20%22%23%A厂b产品染菌率14%15%11%16%14%13%14%B厂a产品染菌率5%4%6%5%4%6%5%B厂b产品染菌率5%6%5%7%6%4%5%C厂a产品染菌率8%7%6%7%7%8%6%C厂b产品染菌率11%10%11%9%10%

7、11%10%D厂b产品染菌率7%8%6%7%8%7%8%D厂b产品染菌率8%9%7%8%8%7%9%E厂a产品染菌率11%12%12%11%13%11%12%E厂b产品染菌率5%4%6%5%5%4%5%F厂a产品染菌率10%9%11%10%9%9%9%F厂b产品染菌率5%5%6%5%6%5%7%G厂a产品染菌率11%10%10%9%10%11%9%G厂b产品染菌率6%6%5%5%6%5%7%2021/8/629 2.2.鱼骨图鱼骨图C3,C4,D7B2,B5A2,D5B1,B4C2,C5D1A4,A5,D1D4A3D2 D8B3A1, C1B6, D6A6, D3人为因素资金因素方法因素考评因

8、素条件限制因素培训效果不好2021/8/630 3. 核对清单核对清单(Checklists)检查项目是否1是否来自合格供应商2是否带有厂家COA3是否是正确的品种4是否是正确的规格5是否是正确的包装6是否包装完好，清洁，没有破损7抽查数量是否在可接受范围8是否有正确的采购核销单9是否指定唯一编号10是否完成请检单11是否放置于待验隔离区域2021/8/631 4.4.控制图控制图(Control Charts)(Control Charts)4.14.24.34.44.54.64.74.804.94.104.114.124.134.147.427.417.297.187.367.497.33

9、7.517.427.297.367.367.197.44.154.164.174.184.194.204.214.224.234.244.254.2604.274.287.317.387.237.567.37.217.37.457.347.447.57.37.217.192021/8/632 5.5.直方图直方图(Histogram)(Histogram)QA141210QC8910生产445物控553设备设施766包装标签3342021/8/633 6.6.帕累托图帕累托图(Pareto Chart)(Pareto Chart)1阀门垫圈破损10010049.50%49.50%2接种操作污染

10、7017034.65%84.15%3无菌过滤器破损101804.95%89.10%4培养基灭菌不彻底91894.46%93.56%5加料灭菌不彻底71963.47%97.02%6其它62022.97%100.00%2021/8/634（二）定量工具（二）定量工具1.1.风险排序和过滤（风险排序和过滤（RR&FRR&F）2021/8/635对产品质量存在高潜在影响中等风险高风险高风险对产品质量存在中潜在影响中等风险中等风险高风险对产品质量存在低潜在影响低风险低风险中等风险病人的潜在伤害-10至+10+5不符合项发生的可能性-3至+3-2检测偏差的能力-5至+5+3员工水平的符合性

11、-3至+3-1+52021/8/636 2.2.故障树分析（故障树分析（FTAFTA）2021/8/637 集:从最普遍的意义上说，集就是具有某种共同可识别特点的项(事件)的集合。这些共同特点使之能够区别于他类事物。 并集:把集合A的元素和集合B的元素合并在一起，这些元素的全体构成的集合叫做A与B的并集，记为AB或A+B。若A与B有公共元素，则公共元素在并集中只出现一次。 例若A=a、b、c、d;B=c、d、e、f; AB= a、b、c、d、e、f。 交集： 两个集合A与B的交集是两个集合的公共元素所构成的集合，记为AB或AB。根据定义，交是可以交换的，即AB。 例若A=a、b、c、d;B=c

12、、d、e; 则AB=c、d。 补集： 在整个集合()中集合A的补集为一个不属于A集的所有元素的集。补集又称余，记为A或A2021/8/638 布尔代数用于集的运算，与普通代数运算法则不同。它可用于故障讨分析，布尔代数可以帮助我们将事件表达为另一些基本事件的组合。将系统失效表达为基本元件失效的组合。演算这些方程即可求出导致系统失效的元件失效组合(即最小割集)，进而根据元件失效概率，计算出系统失效的概率。布尔代数规则如下(X、Y代表两个集合): (1)交换律:XY=YX X+Y=Y+X (2)结合律:X(Y Z)=(X Y)Z，X+(Y+Z)=(X+Y)+Z (3)分配律:X(Y+Z)=X Y+X

13、Z， X+(YZ)=(X+Y)(X+Z) (4)吸收律:X(X+Y)=X,X+(XY)=X (5)互补律:X+X =1，XX =(表示空集) (6)幂等律:XX=X，X+X=X (7)狄摩根定律:(xY) =X+Y，(X+Y) =XY (8)对合律:(X)=X (9)重叠律:X+XY=X+Y=Y+Y X2021/8/6392021/8/6402021/8/6413.危害与可操作性分析（HAZOP）没有或无无清洁剂加入相反清洁剂附带有害的危害更多加入了过多的清洁剂其他加入了错误的清洁剂更少加入了过少的清洁剂（污物难以有效去除）早加入清洁剂过早部分遗漏了关键清洁组分（如表面活性剂）晚加入清洁剂过晚

14、2021/8/6422021/8/643 4 4. .危害分析与关键控制点（危害分析与关键控制点（HACCPHACCP）关键控制点CCP危害关键限值CL监控纠正措施记录验证对象方法频率人员混合混合不均匀,引入杂质企业标准&客户要求(如含量RSD5)混合机确定取样点，测各点含量及RSD每批操作人员，质检人员操作人员加强培训；适当增加混合时间和验证；加强清洁，清场和清洁验证培训记录；验证记录，清洁记录；生产记录审核经纠正后的混合效果及相关记录数据，评价纠正结果。2021/8/644三、三、GMP学习过程注意的问题学习过程注意的问题（一）完整的体系（二）科学的理念（三）持续改进的思维方式（四

15、）关于实践教学的思考2021/8/645三、三、GMP学习过程注意的问题学习过程注意的问题（一）完整的体系（二）科学的理念（三）持续改进的思维方式（四）关于实践教学的思考2021/8/646三、三、GMP学习过程注意的问题学习过程注意的问题（一）完整的体系（二）科学的理念（三）持续改进的思维方式（四）关于实践教学的思考2021/8/647三、三、GMP学习过程注意的问题学习过程注意的问题（一）完整的体系（二）科学的理念（三）持续改进的思维方式（四）关于实践教学的思考2021/8/648三、三、GMP学习过程注意的问题学习过程注意的问题（一）完整的体系（二）科学的理念（三）持续改进的思维方式（四）关于实践教学的思考2021/8/649三、三、GMP学习过程注意的问题学习过程注意的问题（一）完整的体系（二）科学的理念（三）持续改进的思维方式（四）关于实践教学的思考2021/8/650 （三）风险管理 风险管理（Risk Management），是指风险管理是指如何在一个肯定有风险的环境里把风险减至最低或可接受水平的管理过程。 （四）药品质量风险管理 药品质量风险管理药品质量风险管理（Quality Risk Management，简称