硝酸脂类药物的作用注意事项不良反应

1、2021/4/272单硝酸酯及特性 ISDN在肝代谢，通过显著脱硝作用形成IS-2-MN,其余的ISDN脱硝转变成IS-5-MN，两种代谢物的比例为1 :3，后者是最终的活性化合物，虽其血管活性较前者低，即在同等血浆浓度下，IS-2-MN的降动脉压作用为IS-5-MN的2倍。但IS-5-MN的药代动力学较稳定，血浆浓度较高，由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用，形成游离的亚硝酸酯离子速率较慢较少，而毒性较低；口服吸收完全，无明显首次肝代谢效应（90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流。n抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。硝酸酯类药物的药理作用2021/4/277

2、硝酸酯类的代表药物硝酸甘油（Nitroglycerin， NTG）硝酸异山梨醇酯（消心痛）（Isosorbide Dinitrate，ISDN）单硝酸异山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）2021/4/278常用药物特点常用药物特点硝酸甘油硝酸甘油1）易吸收，生物利用度高（）易吸收，生物利用度高（80%）；肝脏首过效应严重（）；肝脏首过效应严重（10%）；）；2）起效快（）起效快（ 2-3min起效，起效，5min达最大效应，持续达最大效应，持续20-30min）；）；3）性质不稳定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯输液器。）性质不稳定，需要避光保存；易吸

3、附于聚氯乙烯输液器。4）静滴起效快，代谢快，易于控制和调整，避免首过效应，）静滴起效快，代谢快，易于控制和调整，避免首过效应，不可直接不可直接静脉注射。静脉注射。5）小剂量、间断给药，连续维持用药易发生耐药（）小剂量、间断给药，连续维持用药易发生耐药（6-8h间期间期/d）;6）长期用药者不可骤停药，应缓慢停用，或停用静脉前口服片剂。）长期用药者不可骤停药，应缓慢停用，或停用静脉前口服片剂。2021/4/279常用药物特点常用药物特点硝酸异山梨酯（消心痛）硝酸异山梨酯（消心痛）1）口服吸收完全，肝脏首过效应明显，生物利用度约为）口服吸收完全，肝脏首过效应明显，生物利用度约为 20%-25%；舌

4、下含服生物利用度约；舌下含服生物利用度约60%。2）平片口服）平片口服15-40min起效，作用持续起效，作用持续2-6小时；小时； 缓释片约缓释片约60min起效，作用可持续起效，作用可持续12h； 舌下含服，舌下含服，2-5min起效，起效，15min达最大效应，持续达最大效应，持续1-2h。3）代谢产物经肾排出，不能经血液透析清除。）代谢产物经肾排出，不能经血液透析清除。2021/4/2710常用药物特点常用药物特点单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯1）口服胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，利用度近乎）口服胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，利用度近乎100%；2）无需肝脏代谢，直接发挥作用

5、；）无需肝脏代谢，直接发挥作用； 主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。肾功能受损对本药清除无影主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。肾功能受损对本药清除无影 响，且由血液透析清除。响，且由血液透析清除。3）平片：）平片：30-60min起效，作用持续起效，作用持续3-6h； 缓释片：缓释片：60-90min起效，作用持续起效，作用持续12h，t1/2=4-5h。4）该药无肝脏首过消除效应，但静脉滴注的起效、达峰及稳态时间明）该药无肝脏首过消除效应，但静脉滴注的起效、达峰及稳态时间明 显延迟于口服；静注可能造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后显延迟于口服；静注可能造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后

6、期药物蓄积效应。期药物蓄积效应。不宜使用静脉剂型。不宜使用静脉剂型。2021/4/2711常用药物及药代动力学常用药物及药代动力学药物名称常用剂量(mg)起效时间(min)作用持续时间硝酸甘油（短效）硝酸甘油（短效） 舌下含服 喷剂 透皮贴片硝酸异山梨酯 舌下含服 口服平片 口服缓释制剂5-单硝酸异山梨酯（长效） 口服平片 口服缓释制剂0.3-0.6mg0.4mg5-10mg2.5-15mg 5-40mg, 2-3 次/日 40-80mg, 1-2次/日10-20mg, 2次/日60-120mg, 1次/日或50-100 mg, 1次/日2-32-330-602-515-4060-9030-6

7、060-90同上20-30 min20-30 min 8-12h1-2h4-6 h10-14 h3-6 h10-14 h同上2021/4/2712Ca2+Ca2+硝酸酯类药物作用机制硝酸酯类药物作用机制硝酸酯片剂硝酸酯片剂NONONONOVSMC 血管扩张血管扩张代谢酶代谢酶2021/4/2713应用适应证应用适应证n冠心病冠心病 -急性冠脉综合征急性冠脉综合征 -慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛 -无症状心肌缺血无症状心肌缺血n心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭急性心力衰竭 -慢性心力衰竭慢性心力衰竭n高血压危象和围手术期高血压高血压危象和围手术期高血压2021/4/2714应用适应证应用适应

8、证n冠心病冠心病 -急性冠脉综合征急性冠脉综合征 -慢性稳定型心绞痛 -无症状心肌缺血n心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭； -慢性心力衰竭n高血压危象和围手术期高血压高血压危象和围手术期高血压1）包括）包括ST段抬高型段抬高型MI、非、非ST段抬高型段抬高型MI、不稳定型心绞痛等；、不稳定型心绞痛等；2）硝酸甘油：含服，每）硝酸甘油：含服，每5min一次，总量不超过一次，总量不超过1.5mg；静滴，起始剂量；静滴，起始剂量5-10 g/min，每每3-5min以以5-10 g/min递增剂量，一般不超过递增剂量，一般不超过200 g/min。应间断用药。应间断用药。3）检测血压。尽可能加用改善

9、预后的）检测血压。尽可能加用改善预后的 -受体阻滞剂和受体阻滞剂和/或或ACEI。当出现血压下降等限。当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为 -受体阻滞剂或受体阻滞剂或ACEI的使用提供空的使用提供空间。间。4）临床试验：多个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低）临床试验：多个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35%；溶栓的基础上加用硝酸酯，可进一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治疗溶栓的基础上加用硝酸酯，可进一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治疗1000名患名患者可减少者可减少3-4个死

10、亡。个死亡。2021/4/2715应用适应证应用适应证n冠心病冠心病 -急性冠脉综合征急性冠脉综合征 -慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛 -无症状心肌缺血n心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭； -慢性心力衰竭n高血压危象和围手术期高血压高血压危象和围手术期高血压1）慢性稳定性心绞痛的抗缺血治疗中，应首选）慢性稳定性心绞痛的抗缺血治疗中，应首选 -受体阻滞剂。受体阻滞剂。 只有在其存禁忌证，或单药疗效欠佳时，可使用硝酸酯及只有在其存禁忌证，或单药疗效欠佳时，可使用硝酸酯及/或或 钙通道阻滞剂。钙通道阻滞剂。临床实践中，通常采用联合用药进行抗心绞临床实践中，通常采用联合用药进行抗心绞 痛治疗痛治疗。

11、2） -受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。2021/4/2716应用适应证应用适应证n冠心病冠心病 -急性冠脉综合征急性冠脉综合征 -慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛 -无症状心肌缺血无症状心肌缺血n心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭； -慢性心力衰竭n高血压危象和围手术期高血压高血压危象和围手术期高血压1）无症状心肌缺血临床常见。研究表明，接近）无症状心肌缺血临床常见。研究表明，接近80%-100%的的 心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血。心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血。2） 联合应用联合应用 -受体阻滞剂、硝酸酯和受体

12、阻滞剂、硝酸酯和/或钙通道阻滞剂等进或钙通道阻滞剂等进 行长期抗缺血治疗。行长期抗缺血治疗。2021/4/2717应用适应证应用适应证n冠心病冠心病 -急性冠脉综合征急性冠脉综合征 -慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛 -无症状心肌缺血无症状心肌缺血n心力衰竭心力衰竭 ：-急性心力衰竭； -慢性心力衰竭n高血压危象和围手术期高血压高血压危象和围手术期高血压1）急性心力衰竭：机制：扩张静脉，减轻肺淤血；合并高血压、冠状动脉缺血）急性心力衰竭：机制：扩张静脉，减轻肺淤血；合并高血压、冠状动脉缺血 和重度二尖瓣关闭不全者更适宜；常以硝酸甘油和重度二尖瓣关闭不全者更适宜；常以硝酸甘油10-20g/min

13、作为起始剂量，作为起始剂量， 最高可增至最高可增至200g/min 。2）慢性心力衰竭：）慢性心力衰竭：a. -受体阻滞剂、受体阻滞剂、ACEI或或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，及利尿剂等标准治疗的基础上， 对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息 或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量；或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量；b. 左心室射血分数正常的舒张性左心室射血分数正常的舒张性 心功能不全。心功能不全。2021/4/2718应用适应证应用适应证n冠心病冠心病n心力衰竭心力衰竭n高血压危象和围

14、手术期高血压高血压危象和围手术期高血压1）尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者；静脉硝酸甘油亦常用）尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者；静脉硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。2）方法：硝酸甘油）方法：硝酸甘油5g/min开始，用药过程中持续严密监测血压，开始，用药过程中持续严密监测血压，逐渐递增剂量，上限一般为逐渐递增剂量，上限一般为100g/min，切忌使血压急剧过度下降。，切忌使血压急剧过度下降。2021/4/2719禁忌症禁忌症1）对硝酸酯过敏；）对硝酸酯过敏；2）急性下壁合并右室心肌梗

15、死；）急性下壁合并右室心肌梗死；3）收缩压）收缩压90mmHg的严重低血压状态；的严重低血压状态；4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；5）重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄；）重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄；6）心脏压塞或缩窄性心包炎；）心脏压塞或缩窄性心包炎；7）已使用磷酸二酯酶抑制剂者）已使用磷酸二酯酶抑制剂者（如西地那非，可致血压急剧下降）；（如西地那非，可致血压急剧下降）；8）颅内压增高者。）颅内压增高者。2021/4/2720下列情况亦应慎用：下列情况亦应慎用：1）循环低灌注状态）循环低灌注状态2）心室率）心室率110次次/分；分；3）青光眼

16、；）青光眼；4）肺心病合并动脉低氧血症；）肺心病合并动脉低氧血症；5）重度贫血。）重度贫血。2021/4/2721硝酸酯类药物的代谢硝酸酯进入血管平滑肌细胞，在膜上或膜附近脱氮后形成NO。激活血管平滑肌上的鸟苷酸环化酶催化细胞内三磷酸鸟苷转变为环磷酸腺苷促使钙离子进入肌浆网和细胞外，造成血管平滑肌松弛，血管扩张2021/4/2722硝酸酯类药物适应症n心肌缺血综合征：各种类型的稳定性心绞痛、冠状动脉痉挛、无痛性心肌缺血、急性心肌梗塞；n控制血压：高血压急症，手术期高血压、老年收缩期高血压；n肺动脉高压；n与洋地黄和（或）利尿剂合用治疗慢性心力衰竭;2021/4/2723硝酸酯在心肌缺血治疗中的

17、作用机制平滑肌细胞舒张扩张血管平滑肌细胞舒张扩张血管降低前负荷降低前负荷降低后负荷降低后负荷降低血管阻力降低血管阻力冠脉痉挛冠脉痉挛抑制心脏输出阻力抑制心脏输出阻力t tPCP / PAPPCP / PAP心室舒张末压心室舒张末压舒张张力舒张张力冠脉血流冠脉血流心输出量心输出量静脉静脉扩张静脉扩张静脉 容量血管容量血管小动脉小动脉冠状动脉冠状动脉扩张冠状动脉扩张冠状动脉最佳最佳O O2 2平衡平衡O O2 2 消耗消耗O O2 2 供供PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressurePCP = Pulmona

18、ry capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure2021/4/2724n 减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血；n 大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排量，治疗大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大。心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大。 硝酸酯在心衰治疗中的作用机制2021/4/2725硝酸酯类药物禁忌症n硝酸酯类药物过敏；n休克；n严重低血压；n伴低血压的急性心力衰竭；n急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者（特别是右室心肌梗塞）；n心包填塞及缩窄性心

19、包炎；n肥厚梗阻性心肌病；n青光眼；2021/4/2726硝酸酯类药物的合理使用n小剂量给药：长期大剂量口服硝酸酯类易产生耐药性，每日给2-3次比一日4次的疗效佳，因无药间期较长。一组多中心试验提示每日上、下午各给1020mg单硝酸异山梨酯，比大剂量组其心绞痛发作次数减少。故临床应用宜从小剂量开始，以最小有效剂量维持较好疗效。2021/4/2727硝酸酯类药物的合理使用n间歇给药：间歇给药主要是提供无硝酸盐期，即24h内至少有8-12h的无药期，使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数量得以恢复，能有效的防止耐药性。然而这种间断给药方法不适合不稳定性心绞痛，因无硝酸酯类药物浓度的间歇期可造成心绞痛症状复发

20、。部分病人在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象，可酌情加用-阻滞剂或钙拮抗剂。2021/4/2728硝酸酯类药物的合理使用n联合用药：与ACEI（特别是含SH基的更好，如卡托普利合用，可防止硝酸酯耐药，卡托普利除提供巯基外，尚可对抗RAS激活，有抗心肌缺血作用。 ）、-阻滞剂，钙拮抗剂，ARB等合用。2021/4/2729硝酸酯类药物的副作用n用药初期有头痛（硝酸盐性头痛），连服数日后，症状可消失。n初期大剂量时可引起血压下降，反射性心动过速。n偶有恶心，呕吐，面红。2021/4/2730不良反应不良反应1）头痛：）头痛：最常见，最常见，呈剂量和时间依赖性；减小初始剂量，呈剂量和时间依赖

21、性；减小初始剂量，或剂量减半后可明显减少头痛的发生率。阿司匹林可使或剂量减半后可明显减少头痛的发生率。阿司匹林可使之有效缓解。之有效缓解。2）面部潮红。）面部潮红。3）低血压：可伴随出现头晕、恶心、心悸等。）低血压：可伴随出现头晕、恶心、心悸等。4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。5）少见皮疹。）少见皮疹。6）长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症。）长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症。2021/4/2731硝酸酯耐药性、机制及预防硝酸酯耐药性、机制及预防n定义定义：是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应的迅速减弱是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应的迅速减

22、弱甚至消失的现象。甚至消失的现象。 -假性耐药假性耐药：发生于短期（：发生于短期（1天）连续使用后，可能与交感天）连续使用后，可能与交感-肾素肾素-血管血管紧张素紧张素-醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。 -真性耐药真性耐药（亦称血管性耐药）：最普遍，发生于长期（亦称血管性耐药）：最普遍，发生于长期（3天）连续天）连续使用后引起血管结构和功能的改变。使用后引起血管结构和功能的改变。 -交叉性耐药交叉性耐药：是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或：是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用。等的作用。2021/4/2732n发生机制：发生机制： 具体不完全明确，可能与血管内过氧化物生成过多具体不完全明确，可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活化以及生物活化/转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而引发耐药。硝酸酯在血管内的生物转化异常而引发耐药。