针对药品生产理解并应用QRM全ppt课件

1、针对药品了解并运用针对药品了解并运用QRMQRM深圳九新药业深圳九新药业徐影徐影目的目的根据根据ICH Q9ICH Q9，了解基于风险的科学方法来，了解基于风险的科学方法来管理管理“ “药品产品的消费药品产品的消费学习如何将质量风险管理用于决策学习如何将质量风险管理用于决策了解了解QRMQRM如何运用及适用范围如何运用及适用范围2华润医药集团有限公司风险管理概念的引见风险管理概念的引见华润医药集团有限公司 风险管理：一个组织对风险的指挥和控制的 一系列协调活动(ISO 3100:2021) 风险管理运用于各个领域风险管理运用于各个领域 保险：风险管理对保险业是非常重要的，保保险：风险管理对保险

2、业是非常重要的，保险公司思索每一个可获得的可计量要素从而险公司思索每一个可获得的可计量要素从而开发高或低风险特征的保险，风险的程度决开发高或低风险特征的保险，风险的程度决议了保险的费用。保险公司对保险人及保险议了保险的费用。保险公司对保险人及保险对象会搜集大量的信息对象会搜集大量的信息 工程：每个工程都有风险，工程经理试图排工程：每个工程都有风险，工程经理试图排序风险以便对风险进展管理。风险包括工程序风险以便对风险进展管理。风险包括工程延迟，预算超支，工程不能到达规范。要想延迟，预算超支，工程不能到达规范。要想确定风险的排序及降低风险，必需求了解风确定风险的排序及降低风险，必需求了解风险的原因

3、。险的原因。5 平安:风险管理是管理层评价风险、确定控制方法并采取降低风险措施的过程。它是防止任务中人身伤亡和疾病发生的根底。一切的任务场所都需求实施风险分析，用于确定风险源、应采取的措施、及责任方。6 术语风险评价是识别危害源，评价风险级别，及优化控制危害和降低风险方法的过程风险管理指对系统运用的质量管理政策、程序和方法进展风险评价、控制、沟通和回想 7TERMINOLOGY TERMINOLOGY 术语术语危害源：潜在产生危害的根源或形状危害源：潜在产生危害的根源或形状危害事件：由危害源引起的能够产生危害的情景危害事件：由危害源引起的能够产生危害的情景缘由：能够发生危害事件的理由。实践上这

4、些缘由能够是因果缘由：能够发生危害事件的理由。实践上这些缘由能够是因果链上的其他危害源链上的其他危害源可测定性：对能够引起危害情形的测定才干。可测定性：对能够引起危害情形的测定才干。频次能够性：危害事件发生的概率频次能够性：危害事件发生的概率后果严重性：危害事件发生的能够影响后果严重性：危害事件发生的能够影响风险是对实现目的影响的不确定性。风险等级是危害事件发生风险是对实现目的影响的不确定性。风险等级是危害事件发生的频次能够性和后果的组合的频次能够性和后果的组合保证措施缓和或降低风险的措施指防止或缓和危害事件的保证措施缓和或降低风险的措施指防止或缓和危害事件的措施措施TERMINOLOGY T

5、ERMINOLOGY 术语术语华润医药集团有限公司华润医药集团有限公司Risk 风险能够性能够性 x x 严重性严重性x x 可测定性可测定性= = 风险风险P x SP x S中，假设某个要素是常量，风险即取决于另外一个要素。例如，在各种中，假设某个要素是常量，风险即取决于另外一个要素。例如，在各种情况下严重性一样，那么能够性就是独一需求思索的要素情况下严重性一样，那么能够性就是独一需求思索的要素举例来说，假设无菌产品遭到污染，那么必然是灾难性事件。因此这种情况举例来说，假设无菌产品遭到污染，那么必然是灾难性事件。因此这种情况下污染的严重性是一样的。假设能够性低，风险即低。反之亦然。下污染的

6、严重性是一样的。假设能够性低，风险即低。反之亦然。某些情况下很难判别能够性某些情况下很难判别能够性P P，这时就假设能够性恒定，那么严重性是我们，这时就假设能够性恒定，那么严重性是我们独一需求思索的要素独一需求思索的要素例如，对于新供应商能否会犯错很难断定，这种情况下，犯错的后果严重例如，对于新供应商能否会犯错很难断定，这种情况下，犯错的后果严重性即等同于风险。假设严重性低，风险即低。反之亦然。性即等同于风险。假设严重性低，风险即低。反之亦然。理想情况下我们可以根据数据来做决议，比如，某个泵不合格的能够性最好理想情况下我们可以根据数据来做决议，比如，某个泵不合格的能够性最好是根据同型号泵运用的

7、历史数据来判别。是根据同型号泵运用的历史数据来判别。Risk 风险后果严重性最好也能经过客观的丈量，例如，汽车以60km/hr的冲击力比30km/hr冲击力大，后果要严重得多但现实上，质量风险评价中很少会出现理想情况。严重性也能够是变量。例如火灾能够会有细微或致命的影响，处方错误带来的影响能够细微也能够是致命的。通常此类情况下，我们会假设最差情况华润医药集团有限公司13Who will suffer more harm if they fall?华润医药集团有限公司14Who is more likely to fall?华润医药集团有限公司15Probability 4Severity 4R

8、isk16华润医药集团有限公司16Probability 1Severity 4Risk4华润医药集团有限公司17Probability 4Severity 2Risk8华润医药集团有限公司18Probability 1Severity 2Risk2华润医药集团有限公司198 High 高高2 Low 低低16 Critical 严严重重4 Medium 中中华润医药集团有限公司风风 风险管理的作用险管理的作用风险管理的作用险管理的作用风险管理的作用 区分优先顺序，首先找出高风险部分 决议降低风险应采取的行动 决议能否可以接受风险 阐明采取的行动能否充分 衡量风险降低的行动能否有效21Prio

9、ritize 区分优先顺序，首先找出高风险部分 方案用自动延续监控系统替代目前的人工温湿度监控系统。需求优先思索的位置是那些？ 决议降低风险应采取的风险控制手段 在多种类的厂房中消费某个高效能产品。他应该找出防止交叉污染的最有效方法Acceptable Risk 决议风险能否可以接受 纯化水系统中超出了行动限，他应该确定对相关批次产品的风险能否可接受 为某项行为或缺乏行为解释理由 他希望降低D级区的微生物监控频次。可以阐明理由吗？Principles of Quality Risk Management质量风险管理的原那么质量风险管理的原那么质量风险管理的根本原那么质质量量风险风险的的评评价价

10、应应基于科学性和基于科学性和维护维护患者的出患者的出发发点点质质量量风险风险管理程序管理程序实实施施的力度、方式和文件要的力度、方式和文件要求求应应与所与所对应对应的的风险风险程程度相一致度相一致25Pharmaceutical Development (Q8) 过过去：数据去：数据转转移移/结结果可果可变变现现状：知状：知识转识转移移/基于科学基于科学/结结果恒定果恒定Pharmaceutical Quality Systems (Q10) 过去：过去：GMP检查清单检查清单未来：根据产品生命周期的质量系统未来：根据产品生命周期的质量系统Quality Risk Management (Q9

11、) 过去：不论定义多差，运用过去：不论定义多差，运用现状：有时机运用系统性的工艺思索现状：有时机运用系统性的工艺思索Changing ourThinking改动我们的想法改动我们的想法Q8 Q9Q1026质量管理体系与产品生命周期质量管理体系与产品生命周期华润医药集团有限公司28工艺了解资料递交，当局监管同意后变卦风险GMP当局监管公司质量系统资料递交，当局监管GMP当局监管公司质量系统同意后变卦到继续改良风险资料递交GMP公司质量系统继续改良风险Q8 & Q9AddQ10Quality Risk Management Process Quality Risk Management P

12、rocess 质量风险管理过程质量风险管理过程 风险管理过程 根据已定根据已定义义的步的步骤骤，按，按顺顺序操作，能序操作，能经过对风险经过对风险的的更深化了解从而做出更好的决策更深化了解从而做出更好的决策30 风险管理过程 风险识别风险识别 ：识别潜在问题：识别潜在问题 风险定级风险定级 ：问题发生的能够性，如发生其影响如：问题发生的能够性，如发生其影响如何何 风险的控制风险的控制 ：我们应该怎样做：我们应该怎样做 风险的监控风险的监控 ：我们如何监控风险才干确保能够性：我们如何监控风险才干确保能够性降低降低3132Risk Management Process风险管理步骤发起 定义质量管理

13、的问题和疑问 组织背景信息并对危害源、危害和安康相关数据做评价 定义决策者怎样运用评价信息和结论33 定义问题 存储区温度监控的频次应是怎样？ 仓库 中间体储存 稳定性箱 培育箱 冰箱 冷柜34华润医药集团有限公司35存放的什么物品？存放时间？温度？设备的可靠性？ASK THE RIGHT QUESTIONS问对问题问对问题华润医药集团有限公司36 定义必要的资源，有相关专业人员组成的团队，并且要明确担任人 问对正确的风险评价问题 明晰列出风险评价的假设 评价相关数据的质量和充分性 明确风险评价的假设和可交付成果INITIATE 发起发起风险识别 识别危害源 什么能够出错？ 出错的能够性? 出

14、错的后果严重性？ 37什么能够出错 设备能够超出设定温度，导致储存条件不符合规定参数定性或定量分析事件发生的能够性与危害严重性之间的联络 38Risk AnalysisProbabilitySeverity常温常温库库42冷冷库库24 稳稳定性箱定性箱14一般一般实验实验室用冰箱室用冰箱21中中间间体体储储存存32实验实验室室对对照品照品2439风险评价 将已识别和分析的风险与风险规范相比较 风险可以给出分数或定性 高，中，低 40Risk Ranking风险分级Medium中等中等Critical关关键键Low低低High高高43214321SeverityProbabilItyAmbien

15、t WarehouseStability Chambers41风险控制 风险需求降低还是可以接受？ 风险能否高于接受限？ 降低或消除风险有什么措施？ 怎样恰当的平衡利益、风险和资源？ 控制知风险能否会导致引发新的风险？ 42风险控制 风险越高，需求检测频次越高，例如： 低风险：人工每天一次读数 中风险：人工每天两次读数 高：延续监控 关键风险：延续监控，非任务时间有报警43风险监控 一切风险管理过程都是动态/反复的。运用质量风险 管理应从每次决策循环得到的新知识中受害，并用 于加强未来的决策才干从而继续改良44什么时候需求QRM 当我们需求作出会影响患者的决议，没有明确的答案，也没有法规规定时

16、能否有法规要求 青霉素和非青霉素厂房分开 无菌消费的干净度要求 对起始物料和产品留样的要求能否影响患者安康？能否有明确的处理措施？法规能否有明确要求？YESNONOYESYESNO质量风险管理不适用Use QRMUse of QRM质量风险管理运用基于EU GMP和FDA质量系统，以下方面可以/必需运用质量风险管理方法：确定干净房间和干净空气设备的监控位置对C级和D级区域的监控力度设定消费的规范和工艺参数评价变卦的影响确定偏向调查和纠正措施的程度评价工艺的薄弱或高风险区确定趋势分析的频次Risk Management ToolsRisk Management Tools风险管理工具风险管理工具

17、工具 工具可以分为几类： 便利工具 统计支持工具 风险分级工具便利工具 以下并不会对风险分级，包括： 流程图 检查清单 过程图 因果分析图鱼骨图 头脑风暴便利工具 利用这些工具来了解过程，想象危害源情形，确定能够的缘由和关键控制点 鱼骨图因果分析图 用于对某问题鉴别出能够的缘由 不会对问题排序 也不会丈量缓和方法的有效性华润医药集团有限公司首先划一条程度首先划一条程度线线，其末端代表，其末端代表问题问题效果效果 Problem54ISHIKAWA 鱼骨图鱼骨图华润医药集团有限公司然后找出然后找出4-64-6个主要影响要素以斜个主要影响要素以斜线线方式方式标标出。很多运用中，主要出。很多运用中，

18、主要缘缘由会由会总结为总结为：人：人员员， ，设备设备，物料，丈量，物料，丈量，环环境境Effect 效果People 人员Machines设备Methods方法Environment 环境Materials 物料Measurements丈量55ISHIKAWA 鱼骨图鱼骨图华润医药集团有限公司最后一步包括思索最后一步包括思索导导致每个主要要素的致每个主要要素的问题缘问题缘由，并在由，并在图图表中划出。最表中划出。最终终的的缘缘由由应该应该是是详细详细、可衡量、可控的。、可衡量、可控的。 EffectPeopleMachinesMethodsEnvironmentMaterialsMeasur

19、ements56ISHIKAWA统计支持工具 运用这些工具分析数据来确定数据组的显著特征 控制表 实验设计 帕雷托图 过程才干分析风险分析工具 风险陈列和过滤风险陈列和过滤RRF)RRF) 事先危害分析事先危害分析PHAPHA 失败方式效果分析失败方式效果分析FMEA)FMEA) 危害分析及主要控制点危害分析及主要控制点HACCP)HACCP) 缺点树分析缺点树分析FTA)FTA) 这些工具协助对风险分级，能够会有助于鉴别这些工具协助对风险分级，能够会有助于鉴别出缓和风险的适当措施出缓和风险的适当措施 这些工具有其局限性并不适用于一切类型的分这些工具有其局限性并不适用于一切类型的分析析华润医药

20、集团有限公司 FMEA经过在能够性，严重性外引入另一变量“可测定性，建立了一种简单的风险分级方法可测定性：假设失败发生，有何机制可以检测出？FMEA目的是对潜在不合格缘由评价，来确定可降低严重性，降低能够性并提高可测定性行动的优先顺序。61失败方式效果分析FMEA效果分析E MODES AND EFFECT ANALYSIS失败方式效果分析FMEA华润医药集团有限公司 为每一种变量建立一个评分表例如，严重性一个评分表，能够性一个评分表，可测定性一个评分表，其中对每个级别定义62FAILURE MODES AND EFFECT ANALYSIS失败方式效果分析失败方式效果分析FMEA63 严严重

21、性重性Value得分 描述 标准1不相关 不影响产品质量4 轻微不影响产品质量9 重要 对产品质量有显著影响，但可以通过再处理恢复16 关键 对产品质量有明确的影响可能需要返工25 灾难性的 批次不合格，不能通过返工补救64 Probability可能性可能性Value得分 描述 标准1 事件几率基本没有从未失败过但理论上有可能性3事件几率很小仅出现过一两次失败5 事件几率偶尔发生 出现了失败的可能性。如果遵照程序失败的可能性会降到最低7 事件几率中等出现了失败的可能性。可能需要额外的过程控制来避免失败9事件几率大 出现了失败的可能性。可能需要积极的非常规反馈控制循环。 65 可可测测定性定性

22、Value得分描述标准1 可测定性很高A: 有经过验证的自动测定系统直接测量失败 B: 有两个或更多经过验证的人工测定系统，直接或间接3 可测定性较高单一的经过验证的人工测定系统，直接测量失败5很可能检测出 单一的经过验证的人工测定系统，间接测量失败7有可能检测出未经过验证的测定 （人工或自动）9 很低或不可检出 无法测定失败华润医药集团有限公司例如，某工艺的风险分析首先描画工艺的操作步骤，然后将操作步骤分解。建议运用详细的工艺流程图。操作的分步应该将工艺细化扩展到足够详细，以助于对每步操作进展准确的风险评价，从而准确评价整个消费链66FAILURE MODES AND EFFECT ANAL

23、YSIS失败方式效果分析失败方式效果分析华润医药集团有限公司 每步操作的综合风险得分由产品的三个要素评分组成：严重性，能够性，和可测定性。这个综合风险称为风险优先系数RPN RPN = S x P x D RPN提供了采取行动的顺序RPN值越大，其评价的相关风险越重要67FAILURE MODES AND EFFECT ANALYSIS失败方式效果分析失败方式效果分析68FMEA Form Process Functions/Requirements工工艺艺功能功能/要求要求Potential failure mode潜在的失潜在的失败败模式模式Effect of Failure失失败败的影的

24、影响响SEV严严重重性性Cause of failure失失败败原因原因PROB可可能能性性Controls控制控制DET可可测测定定性性RPN风风险险优优选选系系数数ABCDEFGHI(What is the function of each step每个步骤的功能是什么(DescribeWhat could go wrong描述可能出错的内容(Howdoes thefailureaffect thefunctionof theStep如果失败会怎样影响该步骤的功能(What is the rootcause orreasonfor theFailure失败的根本原因或理由是什么(Whatc

25、ontrolsarecurrentlyin placeto catchor preventthisFailure）目前有哪些控制能找出或防止失败步骤总结工艺描画审核工艺流程图把工艺分解为假设干部分或步骤，并将每个步骤列在A栏 识别每个工艺步骤潜在的失败方式并列入B栏描画每个列出的潜在方式影响并列入C栏评价每个影响的严重性，并将严重性级别列入D栏识别每个失败方式的潜在缘由，并列入E栏量化失败方式每个缘由的发生概率并列入F栏 识别一切现有的能防止或检测失败方式缘由事件的控制方法，并列入G栏69FAILURE MODES AND EFFECT ANALYSIS失败方式效果分析失败方式效果分析确定列出

26、的能防止或检测失败方式或其缘由的控制方法的测定才干，在H栏内列出每项控制可测定性的分数计算风险优先系数 PRN= 严重性x能够性x可测定性并列入I栏识别处置高RPN的潜在风险方式行动对已定义的行动指定执行担任人及方案完成时间行动执行终了后必需重新评价失败方式的整体效果，并重新计算RPN根据新的PRN确定能否需求采取进一步措施每次工艺发生艰苦变卦时都应更新FMEA表70FMEA按照定义FMEA关注的是“失败方式，例如什么能够出错危害源并不是失败。失败能够来源于危害源，例如，操作人员失误，设备缺点或工艺本身特点，如，敞开式工艺、产品暴露的危害源要大于密闭工艺因此，当“失败不是质量风险的主要缘由时假

27、设要确定问题的优先顺序和纠正行动，那么FMEA并不是最正确工具缺点树分析 运用基于团队的方法确定产生失效方式或危害的因果关系链影响通常被忽略 FTA描画了能够导致失效方式的能够事件的序列和组合 一旦确认，就要采取预防行动 由事件和门组成 事件：缘由或影响 门：定义缘由和影响之间的条件关系以及X和Y之间的条件关系什么事件发生才产生这样的影响 FTA的运用 新工厂或设备 疑心一个失效方式中存在多个缘由 疑心缘由相互作用 局限： 耗费大量时间和精神 需求对研讨的课题有专业知识 可导致分析瘫痪无穷尽的因果链 作为预防问题的工具没有处理问题的工具有效Case Study 1Case Study 1Des

28、ign PrinciplesDesign Principles案例一案例一 设计原那么设计原那么Sterile Powder For Injection facility 无菌粉针车间 简单工艺 购买无菌原料药无菌分装 风险是污染Product Contamination 产品污染 产品污染是无菌消费中最大的风险 有4种产品暴露方式能够导致污染 机械转移 空气传播 清洁消毒和灭菌 混淆Mechanical Transfer 机械转移 物料转移的情形 从人到产品 从设备到产品外表 经过物料 包装，容器，密封件 经过工具 取样工具，工程工具 经过“清洁 经过媒介人或物从一个外表传至另一外表Airb

29、orne Transfer 空气传播 经过空气途径的污染 从非干净区到干净区 经过不合格的高效过滤器 经过不正确的压差 经过不正确的气流 经过开放工艺 经过不良设计 例如 非干净和干净道路交叉Cleaning, Disinfection and sterilization 清洁消毒和灭菌 由于不充分的清洁消毒或灭菌呵斥的污染 清洁不到位会影响消毒剂作用 消毒剂无效 设备/设备设计难于清洁/消毒/灭菌 清洁/消毒/灭菌后再污染 清洁/消毒/灭菌的规程不到位Mix-Up 混淆 假设是由于混淆呵斥污染 运用了超越同意存放时间的物品 该用无菌物品而错用了非无菌物品 规程不明晰导致产品暴露机械转移 设计

30、防止机械的转移 思索人员活动 进出干净区，在干净区内 思索物料流动 西林瓶，胶塞，API, 工具，清洁设备，设备部件 思索操作 装原料，加胶塞，加西林瓶空气传播 设计防止空气传播 思索房间等级，压差，流型 思索层流维护的需求 思索操作，清洗，灭菌，储存，装载，卸载，安装，分装 思索区域之间的相互影响 更衣间，互锁，传送窗Cleaning, Disinfection and sterilization 清洁消毒灭菌 设计方便清洗，消毒和灭菌 思索外表抛光，材质，可接触 思索设备设备的清洗/消毒/灭菌 思索清洗灭菌设备的设计 湿热灭菌柜，胶塞清洗机，洗瓶机 思索设备清洗和储存场所的设计Mix-up

31、 混淆 设计防止交叉污染 思索干净和非干净分别 思索无菌和非无菌存放 思索不同操作分开 先思索设计方案再思索程序Process Flow 工艺流程 部件 接纳非干净部件 清洗 枯燥 消毒/灭菌 储存 安装Process Flow 工艺流程 胶塞 接纳 拆包 清洗 灭菌 存放 装入分装机Process Flow 工艺流程 西林瓶 接纳 拆包 清洗 灭菌 传入分装机Process Flow 工艺流程 铝盖 接纳 拆包 放入压盖机Process Flow 工艺流程 原料药 接纳 加料Process Flow 工艺流程 消费工艺 分装 加塞 压盖 中控取样 外包装Exercise 练习 定义降低污染风险需求的设计要素。包括： 建筑方面 空调系统 公用工程 设备Case Study 2Case Study 2Process RiskPro