胡必杰-肺部感染的治疗难点

1、2021-12-2112021-12-21Dr.HU Bijie1复旦大学附属中山医院复旦大学附属中山医院胡必杰胡必杰2021-12-2122021-12-21Dr.HU Bijie2PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）（耐青霉素肺炎链球菌）一、一、PRSP定义与检测定义与检测CLSI 2009- M100- S19 苯唑西林纸片法苯唑西林纸片法 抑菌圈直径抑菌圈直径 20mm：敏感；敏感； 抑菌圈直径抑菌圈直径 19mm：中间中间、耐药耐药或敏感或敏感，不能区分，不能区分 青霉素青霉素MIC测定测定 敏感敏感S 中敏中敏I 耐药耐药R 非脑膜炎菌株非脑膜炎菌株(mg/L) 2 4 8 脑膜炎菌株脑

2、膜炎菌株(mg/L) 0.06 - 0.12 口服青霉素口服青霉素V(mg/L) 0.06 0.12-1 2肺炎链球菌的鉴定肺炎链球菌的鉴定 草绿色溶血？草绿色溶血？ Optochin试验：试验：敏感敏感（ =14mm，5 g ）青霉素耐药的肺炎链球菌（青霉素耐药的肺炎链球菌（PRSPPRSP） 青霉素结合蛋白（青霉素结合蛋白（PBPPBP）与青霉素的亲和）与青霉素的亲和力及速率发生变化，与质粒介导的力及速率发生变化，与质粒介导的betabeta内酰胺酶无关内酰胺酶无关 对其他对其他-内酰胺类的敏感性也有所降低内酰胺类的敏感性也有所降低 对其他抗菌药物表现出多重耐药，包括对其他抗菌药物表现出多

3、重耐药，包括四环素、大环内酯类、氯霉素和复方磺四环素、大环内酯类、氯霉素和复方磺胺等胺等二、二、PRSP肺部感染的流行病学肺部感染的流行病学美国青霉素不敏感肺炎链球菌检出率变迁美国青霉素不敏感肺炎链球菌检出率变迁全球肺炎链球菌对青霉素耐药率分布1、PROTEKT study HMR 3647A/ v001 - 2000/2001.2、song AAC 2004美国美国33.3%墨西哥墨西哥16.3%德国德国2.5%西班牙西班牙30.1%加拿大加拿大8.6%日本日本30.9%中国中国23.4%*Penicillin resistant (MIC 2 mg/L).法国法国38.7%我国肺炎链球菌耐

4、药现状我国肺炎链球菌耐药现状 青岛地区青岛地区107107株肺炎链球菌耐药性分析，株肺炎链球菌耐药性分析，PNSPPNSP为为41.1%41.1%，PRSPPRSP和和PISPPISP各占各占20.05%20.05% 杭州地区杭州地区331331株肺炎链球菌耐药性分析，株肺炎链球菌耐药性分析，PNSPPNSP为为55%55%，其中其中16.6%16.6%为为PRSP,38.4%PRSP,38.4%为为PISPPISP 20052005中国细菌耐药监测研究组（中国细菌耐药监测研究组（CHINETCHINET）细菌耐药性）细菌耐药性监测结果显示监测结果显示8484株肺炎链球菌中株肺炎链球菌中PNS

5、PPNSP约占约占6161 青霉素中介青霉素耐药耐药率（耐药率（%）N=214N=564N=410我国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势王辉等，中华结核和呼吸杂志 2004年3月第27卷第3期，155-1602005.9-2006.92005.9-2006.9我国我国9 9家医院家医院413413肺炎链球菌对青霉素耐药性肺炎链球菌对青霉素耐药性结果分析（结果分析（PRSRPRSRPISPPISP） 1-10 % 10-25% 25-50% 50-70% 细菌株数70% 细菌株数2560.032-512头孢曲松22.220.057.80.540.016-32克林霉素84.4015.61282560

6、.064-256红霉素91.108.92562560.125-512氯霉素28.9071.14160.5-16四环素95.62.22.2321280.25-128左氧氟沙星00100120.5-2莫西沙星001000.1250.250.064-0.25TMPCO68.911.120.08160.064-32万古霉素001000.250.250.064-0.25替加环素001000.0640.0640.032-0.1252021-12-2116三、三、PRSP肺部感染的治疗肺部感染的治疗肺炎链球菌肺炎链球菌治疗首选治疗首选备选药物备选药物对青霉素对青霉素G耐药耐药(MIC0.1但但1.0)？头孢

7、曲松或头头孢曲松或头孢噻肟孢噻肟亚胺培南、头孢吡肟、头亚胺培南、头孢吡肟、头孢泊肟、头孢呋辛、莫西孢泊肟、头孢呋辛、莫西沙星、左氧氟沙星等沙星、左氧氟沙星等对青霉素对青霉素G耐药耐药(MIC2.0)？万古霉素万古霉素利利福平福平头孢曲松、大剂量头孢噻头孢曲松、大剂量头孢噻肟、大剂量氨苄西林、亚肟、大剂量氨苄西林、亚胺培南、莫西沙星、左氧胺培南、莫西沙星、左氧氟沙星等氟沙星等对青霉素、红霉素、四对青霉素、红霉素、四环素、氯霉素、复方磺环素、氯霉素、复方磺胺耐药胺耐药万古霉素万古霉素利利福平福平莫西沙星、加替沙星、左莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星等；氧氟沙星等；60-80%菌株菌株对克林霉素敏感对

8、克林霉素敏感Ref: Sanford Guide 2007-20082021-12-2117几种主要革兰阳性菌及耐药问题几种主要革兰阳性菌及耐药问题 葡萄球菌属葡萄球菌属 金葡菌金葡菌 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 肠球菌属肠球菌属 粪肠球菌粪肠球菌 屎肠球菌屎肠球菌 链球菌属链球菌属 肺炎链球菌肺炎链球菌 其他链球菌其他链球菌 葡萄球菌属葡萄球菌属 对甲氧西林耐药对甲氧西林耐药MRSA，MRCoNS 肠球菌属肠球菌属 对万古霉素耐药：对万古霉素耐药：VRE 链球菌属链球菌属 对青霉素耐药对青霉素耐药PISP，PRSP 对大环内酯类耐药对大环内酯类耐药MLS耐药耐药2021-12-21

9、182021-12-21Dr.HU Bijie18MRSA（耐甲氧西林金葡菌）（耐甲氧西林金葡菌）一、一、MRSA定义与检测定义与检测CLSI 2009- M100- S19 苯唑西林苯唑西林 敏感敏感S 中敏中敏I 耐药耐药R 抑菌圈抑菌圈 (mm,1ug) 13 1112 10 MIC 2 4 头孢西丁头孢西丁 敏感敏感S 中敏中敏I 耐药耐药R 抑菌圈抑菌圈 (mm,30ug) 22 21 MIC 4 8CA-MRSACA-MRSA和和MRSAMRSACA-MRSAHCA-MRSASCCmec，PVL+-Resistant-lactamMDR金葡菌耐药性的发展历程金葡菌耐药性的发展历程S

10、. aureusPenicillin-resistantS. aureusMethicillin-resistantS. aureus (MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus (VRE)Vancomycin (glycopeptide)-Intermediate-ResistantS. Aureus （VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS. Aureus（VRSA）Vancomycin19401960s1990s19962002VISA与与VRSA 万古霉素万古霉素 敏感敏感S 中敏中敏I

11、 耐药耐药R 金葡菌金葡菌 MIC 2 48 16 CoNS MIC 4 816 32 替考拉宁替考拉宁 敏感敏感S 中敏中敏I 耐药耐药R 葡萄球菌葡萄球菌 MIC 8 16 32 利奈唑胺利奈唑胺 敏感敏感S 中敏中敏I 耐药耐药R 抑菌圈抑菌圈 (mm,30ug) 21 - MIC 4 -VRSA：vanA基因的基因的MRSA二、二、MRSA肺部感染的流行病学肺部感染的流行病学2021-12-2124ICUICU患者患者MRSAMRSA感染占院内金葡菌感染的比例，感染占院内金葡菌感染的比例，1995-20041995-2004* *MRSA在全球日益播散在全球日益播散协和医院协和医院 6

12、1.9%北京医院北京医院 73.7%华山医院华山医院 84.4%瑞金医院瑞金医院 68.8%儿童医院儿童医院 13.8%儿科医院儿科医院 12.4% 浙大一附院浙大一附院54%广医一附院广医一附院 63%武汉同济医院武汉同济医院 58.5%重医一附院重医一附院 63.2%结果分析（结果分析（MRSAMRSA）华北地区华北地区59.1%59.1%东北地区东北地区62.0%62.0%华东地区华东地区60.0%60.0%中南地区中南地区42.8%42.8%西南地区西南地区50.4%50.4%西北地区西北地区47.3%47.3%全国全国56.1%56.1%我国不同地区我国不同地区MRSAMRSA比较比

13、较MohnarinMohnarin，2006-20072006-2007结果分析（结果分析（MRSAMRSA）我国不同省市区我国不同省市区MRSAMRSA发生率分布图发生率分布图 1-10 % 10-25% 25-50% 50-70% 70% 未上报数据MohnarinMohnarin，2006-20072006-20072021-12-21Dr.HU Bijie282021-12-21Dr.HU Bijie28医院内肺炎病原医院内肺炎病原2021-12-21Dr.HU Bijie29 医院内肺炎病原菌医院内肺炎病原菌（Meta分析，全国分析，全国19901998年，年，6062株菌）株菌）

14、病原体病原体菌株菌株构成构成绿脓杆菌绿脓杆菌124120.6克雷伯菌克雷伯菌60810.1大肠杆菌大肠杆菌3565.9肠杆菌属肠杆菌属2784.6不动杆菌不动杆菌2754.6嗜麦芽窄食单胞嗜麦芽窄食单胞1001.7流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌500.8金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌3585.9肠球菌肠球菌831.4肺炎链球菌肺炎链球菌611.02021-12-21Dr.HU Bijie30SICU64例例VAP病原谱构成病原谱构成（20032005年复旦大学附属中山医院）年复旦大学附属中山医院）病原菌种类病原菌种类早发且无早发且无MDR(n=8)MDR(n=8)晚发或有晚发或有MDRMDR（n=48

15、n=48）合计合计株数株数构成构成% %株数株数构成构成% % 株数株数构成构成% %金葡菌金葡菌MRSAMRSA1 12.12.1131327.727.7141429.829.8鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌2 24.34.39 919.119.1111123.423.4假单胞菌假单胞菌121225.525.5 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌7 714.914.97 714.914.9 其他假单胞其他假单胞1 12.12.14 48.58.55 510.610.6肠杆菌科肠杆菌科6 612.812.8 大肠埃希菌大肠埃希菌1 14.34.31 12.12.12 24.34.3 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌2

16、 24.34.32 24.34.3 催产克雷伯菌催产克雷伯菌1 12.12.11 12.12.1 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌1 12.12.11 12.12.1洋葱伯克霍尔德洋葱伯克霍尔德2 24.34.32 24.34.3其他其他0 00 02 24.34.32 24.34.3合计合计5 58.98.9424291.191.147471001002021-12-2131MRSA流行病学特点正在发生变化：流行病学特点正在发生变化：医院获得性和社区获得性医院获得性和社区获得性MRSA感染感染 MRSA流行病学特点正在发生变化流行病学特点正在发生变化以往以往MRSA感染多限于为在医院内发生感染多限于为在

17、医院内发生最近几年，社区获得性最近几年，社区获得性MRSA感染在美国感染在美国1、法国、法国2 、澳大利亚、澳大利亚3和日本和日本4越来越受到关注越来越受到关注 CA-MRSA与与HA-MRSA感染菌株存在差异感染菌株存在差异1缺乏典型的与缺乏典型的与MRSA定植或感染有关的高危因素定植或感染有关的高危因素社区获得性社区获得性MRSA感染菌株通常仅对感染菌株通常仅对-内酰胺类抗生素耐药内酰胺类抗生素耐药通过脉冲场凝胶电泳分类发现：社区获得性通过脉冲场凝胶电泳分类发现：社区获得性MRSA感染菌株的基感染菌株的基因类型与典型的医院获得性因类型与典型的医院获得性MRSA感染菌株不同感染菌株不同中国对

18、中国对CA-MRSA的研究的研究 2003-2006年年1366株株MRSA研究研究 PVL(杀白细胞毒素杀白细胞毒素)阳性阳性5株株 0.37% Sccmec III型型 1株株 IV型型1株株 V型型2株株 未分型未分型1株株 来源：来源：2株皮肤软组织感染、株皮肤软组织感染、2株肺部感染、株肺部感染、1株是株是尿道感染尿道感染上海华山医院上海华山医院2005-2007年中国革兰阳性球菌年中国革兰阳性球菌的耐药监测的耐药监测(GPRS)研究报告研究报告全国多中心监测(12家医院)Gram-Positive Resistance Surveillance in China0507年年GPRS

19、 MSSA敏感性敏感性药药菌数菌数%R%I%SMIC50MIC90平均平均MIC 范围范围替考拉宁替考拉宁426001000.510.7.125 - 8万古霉素万古霉素42600100110.7.25 - 2利奈唑胺利奈唑胺19200100121.1.064 - 2达托霉素达托霉素16001000.50.50.5.25 - 1BPR1920.50.50.4.032 - 2替加环素替加环素1920.250.250.2.064 - .5利福平利福平4251.91.996.20.0080.0320.001.002 - 512苯唑西林苯唑西林426001000.510.4.125 - 2头孢西丁头孢西

20、丁9503.296.8443.1.25 - 16左氧氟沙星左氧氟沙星42611.70.587.80.2540.3.064 - 128莫西沙星莫西沙星4268.72.3890.06410.07.016 - 16头孢唑林头孢唑林4260.9099.10.510.5.125 - 512派拉西林派拉西林/三唑三唑1390.7099.3120.78.125 - 16庆大霉素庆大霉素426162.881.20.25320.67.064 - 512药药菌数菌数%R%I%SMIC50MIC90平均平均MIC 范围范围替考拉宁替考拉宁41400100241.7.125 - 8万古霉素万古霉素41400.599.

21、5110.8.25 - 4利奈唑胺利奈唑7.064 - 2达托霉素达托霉素15001000.50.50.5.5 - 1BPR188221.7.25 - 32替加环素替加环素1880.250.50.3.125 - .5利福平利福平41445.71.452.90.0642561.1.002 - 512苯唑西林苯唑西林41410000128 2561264 - 512头孢西丁头孢西丁9889.8010.2256 256136.5.25 - 4256左氧氟沙星左氧氟沙星41495.20.54.3166417.1.125 - 128莫西沙星莫西沙星41486.79.24.141

22、63.9.016 - 128头孢唑林头孢唑林41494.70.25.1256256181.6.25 - 512庆大霉素庆大霉素41483.66.310.112825681.5.064 - 5120507年年GPRS MRSA敏感性敏感性2021-12-21362021-12-21Dr.HU BijieMRSAP aeruginosaAcinetobacterS maltophilia三、三、MRSA肺部感染的治疗肺部感染的治疗2021-12-2137 MRSA感染可能感染可能增加死亡风险增加死亡风险1增加患病率增加患病率2,3延长延长住院时间住院时间2,3增加增加住院费用住院费用1,2,41.

23、 Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36.3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108.4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411.5. Cosgrove SE et al. Clin

24、 Infect Dis. 2003;36:53-59.死亡率相关性比较死亡率相关性比较5 5： MRSA vs MSSAMRSA vs MSSA0.10.51510O O d dd ds s r ra at ti io o2021-12-21Dr.HU Bijie38VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例铜绿假单胞菌MRSA不动杆菌属Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 20002021-12-2139呼吸机相关肺炎的经验治疗呼吸机相关肺炎的经验治疗针对针对MRSA进行经验治疗能降低病死

25、率进行经验治疗能降低病死率*病原菌病原菌首选治疗首选治疗备选治疗备选治疗多种多样，包括：多种多样，包括：肺炎链球菌肺炎链球菌金葡菌金葡菌军团菌军团菌肠道杆菌肠道杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌窄食单胞菌窄食单胞菌不动杆菌不动杆菌厌氧菌厌氧菌万古霉素万古霉素1.0 IV q12h + (左氧氟沙星或莫西左氧氟沙星或莫西沙星沙星)或者或者亚胺培南或美罗培南亚胺培南或美罗培南+左氧氟沙星或莫西左氧氟沙星或莫西沙星沙星怀疑有军团菌时加用怀疑有军团菌时加用氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物利奈唑胺利奈唑胺+ (左氧氟沙左氧氟沙星或莫西沙星星或莫西沙星)或者或者头孢吡肟或大剂量哌头孢吡肟或大剂量哌拉西林拉西林/三唑

26、巴坦三唑巴坦+妥妥布霉素布霉素怀疑有军团菌时加用怀疑有军团菌时加用氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物Ref: Sanford Guide 2007-2008; *CCM 34:2069, 2006万古霉素 是微生物发酵产生的天然抗生素是微生物发酵产生的天然抗生素 是第一个临床应用的糖肽类抗生素是第一个临床应用的糖肽类抗生素 也是糖肽类抗生素的代表药物也是糖肽类抗生素的代表药物 有有50年临床应用经验年临床应用经验 治疗治疗MRSA/MRCNS感染有效感染有效 迄今迄今国内国内未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌Reports of Six Patients with VISA

27、 (MIC, 8 g/ml) Infection in the USPatient no./Source VancomycinTherapyOutcomeAge exposure (wk)1 (59)Peritonitis 18TMP-SMZ, RIF IC (died)2 (66)Bacteremia 18GM, RIF IC (died)3 (79)Bacteremia 6VAN, TOB Died4 (63)Bacteremia, IE 3.5VAN, TOB, RIF Died5 (56)Bacteremia, OM 18VAN, NAF, GM IC (died)6 (27)Hepa

28、tic abscess 10LIN, TMP-SMZ, ICDOXFridkin SK. Clin Infect Dis 2001;32;108-15.IC, infection cleared5 with renal failure, dialysisMRSA, VISA Vancomycin MIC CreepBlood Isolates, 20012005Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother 2007;60:78894.%随着随着MIC增加，万古霉素增加，万古霉素AUC/MIC值降低值降低替考拉宁替考拉宁 在体外抗菌活性是万古霉素的在体外抗

29、菌活性是万古霉素的4倍倍 肾毒性小：肾毒性小： 剂量在剂量在6mg/kg/d，毒性反应发生率低，毒性反应发生率低 大剂量（大剂量（1218mg/kg/d），毒性相同），毒性相同 治疗严重感染，是否能提高疗效？治疗严重感染，是否能提高疗效？替考拉宁替考拉宁 安全性提高安全性提高 药理性能的进一步提高药理性能的进一步提高脂肪酸侧链封闭潜脂肪酸侧链封闭潜 在的毒性集团在的毒性集团蛋白结合率高，蛋白结合率高，血药浓度波动小血药浓度波动小脂肪酸侧链脂肪酸侧链降低大分子的致敏源性降低大分子的致敏源性细胞毒性降低细胞毒性降低致敏性降低致敏性降低替考拉宁组织刺激性小，耳、替考拉宁组织刺激性小，耳、肾毒性显著低

30、于万古霉素肾毒性显著低于万古霉素与氨基糖苷类药物合用时对与氨基糖苷类药物合用时对肾功能的影响也明显低于万肾功能的影响也明显低于万古霉素古霉素一般无需常规血药浓度检测一般无需常规血药浓度检测替考拉宁过敏反应发生替考拉宁过敏反应发生率率2.6%，明显低于万古，明显低于万古霉素，甚少发生霉素，甚少发生“红人红人综合症综合症”利奈唑胺利奈唑胺(斯沃斯沃)是一种全新类别的是一种全新类别的噁唑烷酮类合成抗菌药物噁唑烷酮类合成抗菌药物化学结构式化学结构式体外研究和临床应用结果均已证实，利体外研究和临床应用结果均已证实，利奈唑胺对下列绝大多数致病菌显示出抗奈唑胺对下列绝大多数致病菌显示出抗菌活性菌活性下列菌株

31、下列菌株MIC90至少低于或等于利至少低于或等于利奈唑胺的敏感范围奈唑胺的敏感范围屎肠球菌屎肠球菌(仅指万古霉素耐药菌株仅指万古霉素耐药菌株)粪肠球菌粪肠球菌(包括万古霉素耐药菌株包括万古霉素耐药菌株)金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌(包括包括MRSA)屎肠球菌屎肠球菌(万古霉素敏感菌株万古霉素敏感菌株)无乳链球菌无乳链球菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌(包括包括MRSA)肺炎链球菌肺炎链球菌(包括多重耐药菌株包括多重耐药菌株嗜血葡萄球菌嗜血葡萄球菌化脓性链球菌化脓性链球菌草绿色链球菌草绿色链球菌SMZ/TMP。斯沃斯沃(利奈唑胺利奈唑胺)是一种是一种可用于治疗严重可用于治疗严重MRSA感染的抗菌药物感

32、染的抗菌药物 对对MRSA有很强的体外抗菌活性有很强的体外抗菌活性 独特的抗菌作用机制独特的抗菌作用机制与糖肽类不产生交叉耐药与糖肽类不产生交叉耐药 口服生物利用度口服生物利用度100，达峰时间为达峰时间为1-2hr 静脉静脉-口服序贯给药无需调整剂量口服序贯给药无需调整剂量 强大的组织强大的组织/体液穿透能力体液穿透能力 轻轻-中度肝功能不全中度肝功能不全/肾功能不全患者无需调整剂量肾功能不全患者无需调整剂量组织浓度比较组织浓度比较（% of serum concentration）斯沃斯沃在肺组织中的浓度在肺组织中的浓度实验室检查异常实验室检查异常与替考拉宁比较，治疗与替考拉宁比较，治疗I

33、CU中革兰阳性菌感染中革兰阳性菌感染P = NSP = NSP = 0.002(71/90)(67/92)(49/70)(45/68)(23/45)(8/43)斯沃斯沃治疗是治疗是MRSA所致呼吸机相关肺所致呼吸机相关肺炎患者生存的重要预测指标炎患者生存的重要预测指标利奈唑胺推荐应用指征利奈唑胺推荐应用指征 免疫力极度低下，病情危重者免疫力极度低下，病情危重者 高高MRSA发生率且糖肽类发生率且糖肽类“疗效疑问疗效疑问”的院内感染的院内感染 潜在或已有肾功能损害，或血流动力学改变如休克等潜在或已有肾功能损害，或血流动力学改变如休克等可能影响肾功能的病理状态可能影响肾功能的病理状态 需要或预计需

34、要联合肾毒药物者需要或预计需要联合肾毒药物者(如如AMG、AmpB等等) MRSA对对Van MIC1mg/l MRSA肺炎，特别是肺炎，特别是VAP2021-12-21Dr.HU Bijie55HAP或或VAP初期经验性抗生素治疗初期经验性抗生素治疗 （早发、无（早发、无MDR危险因素），危险因素），ATS2005可能的病原体可能的病原体 推荐的抗生素推荐的抗生素 肺炎链球菌肺炎链球菌头孢曲松，或头孢曲松，或流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌左氧，莫西，环丙，或左氧，莫西，环丙，或 MSSAMSSA 氨苄西林氨苄西林/ /舒巴坦舒巴坦 ，或，或抗生素敏感肠杆菌科抗生素敏感肠杆菌科欧他培南欧他培南 大肠

35、埃希菌大肠埃希菌 肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌 变形菌属变形菌属 沙雷氏菌属沙雷氏菌属 2021-12-21Dr.HU Bijie56HAP、VAP、HCAP初期经验性治疗初期经验性治疗 （晚发、（晚发、MDR危险因素）危险因素）可能的病原体可能的病原体 推荐的抗生素推荐的抗生素 上述病原体上述病原体 抗假单孢菌头孢类，或抗假单孢菌头孢类，或 MDRMDR病原体病原体 抗假单孢菌碳青霉烯类，或抗假单孢菌碳青霉烯类，或 绿脓杆菌绿脓杆菌 -内酰胺类内酰胺类/ /酶抑制剂，联合酶抑制剂，联合 肺炎克雷白菌肺炎克雷白菌ESBL+ ESBL+ 抗假单孢菌氟喹诺酮类，或抗假单孢菌氟喹诺酮类，或 不动杆菌

36、不动杆菌 氨基糖甙类，联合（必要时）氨基糖甙类，联合（必要时） MRSA MRSA 利奈唑胺或万古霉素利奈唑胺或万古霉素 嗜肺军团菌嗜肺军团菌 2021-12-21572021-12-21Dr.HU Bijie57MDR-GNB（耐多药革兰阴性杆菌）（耐多药革兰阴性杆菌）一、一、MDR-GNB定义与检测定义与检测 ESBLs, AmpC, SSBL MDR, PDR, CR, XDR- AB/PA KPC Bad Bugs: ESKAPEE Enterococcus faecium;nterococcus faecium;S Staphylococcus taphylococcus aureu

37、s; ESBL aureus; ESBL K Klebsiella; lebsiella; A Acinetobacter; cinetobacter; P Pseudomonas; seudomonas; E Enterobacter nterobacter Bad Gram Negative Rods Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Klebsiella: ESBL, KPC Acinetobacter: MRD, PDR, XDR Pseudomonas: MRD, PDR, XDR Enterobacter: SSBL 2021-1

38、2-21Dr.HU BijieDr.HU Bijie60二、二、 MDR-GNB肺部感染的流行病学肺部感染的流行病学医院内肺炎的病原构成医院内肺炎的病原构成病原体病原体构成比构成比GNBGNB（绿脓杆菌，肠杆菌科）（绿脓杆菌，肠杆菌科）50705070金葡菌金葡菌15301530厌氧菌厌氧菌10301030流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌10201020肺炎链球菌肺炎链球菌10201020军团菌军团菌4 4病毒（病毒（CMVCMV，流感，流感，RSVRSV，SARS SARS ）10201020真菌真菌112021-12-21622021-12-21Dr.HU Bijie62 病原构成病原构成治疗不足

39、治疗不足绿脓杆菌绿脓杆菌31%37%金葡菌金葡菌18%29%不动杆菌不动杆菌10%50%VAP/NP病人病人最初经验性抗菌治疗不足最初经验性抗菌治疗不足的病原体的病原体 Alvarez-Lerma,et al. Recent Data in Antimicrobial Resistance in HAI 30 % P. aeruginosa resistant to fluoroquinolones Carbapenem-resistant A. baumannii 37% in VAP 29% in CLABSI 26% in CAUTI Carbapenem-resistant K. pn

40、eumoniae 10% in CLABSI and CAUTI2021-12-21Dr.HU BijieDr.HU Bijie63Hidron et al. SHEA Annual Meeting, April 20082021-12-21Dr.HU Bijie644. 汪复汪复. 2005年中国年中国CHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测.中国抗感染与化疗杂志中国抗感染与化疗杂志. 2006;6(5):289-295.5. 汪复汪复. 2006年中国年中国CHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志. 2008;8(1): 1-9. 克雷伯菌属克雷伯菌

41、属ESBLs发生率：发生率：CHINET，中国，中国ESBLs(+) 39.1%ESBLs(-) 60.9% ESBLs(+) 45.2%ESBLs(-) 54.8%在中国在中国ESBLs发生率逐年上升发生率逐年上升2005年年 4,c2006年年 5,D2006年产年产ESBLs的肠杆菌的肠杆菌科科对常用抗菌对常用抗菌药耐药药耐药情况情况：CHINET，中国，中国 5. 汪复. 2006年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(1): 1-9. 耐药率耐药率(%)2021-12-21Dr.HU Bijie6610533株肺炎克雷伯菌株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的

42、耐药率对常用抗菌药物的耐药率耐药率耐药率(%)亚胺亚胺培南培南头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦头孢头孢曲松曲松环丙环丙沙星沙星左氧左氧沙星沙星头孢头孢吡肟吡肟头孢头孢呋辛呋辛头孢头孢唑啉唑啉卫生部全国细菌耐药监测卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin) 2006-2007(Mohnarin) 2006-2007年度报告年度报告上海地区铜绿假单胞菌对抗菌药耐药率的变迁铜绿假单孢菌亚洲铜绿假单孢菌亚洲药物药物敏感率敏感率 2002敏感率敏感率 2007阿米卡星阿米卡星7783头孢他啶头孢他啶7565环丙沙星环丙沙星6469亚胺培南亚胺

43、培南8170PIP/TAZ8280SENTRY上海地区不动杆菌属的耐药性变迁上海地区不动杆菌属的耐药性变迁抗菌药物抗菌药物9598990001020304050607亚胺培南亚胺培南4.65.43.63.03.31.93.74.29.615.521美罗培南美罗培南4.23.52.24.75.711.21722.5头孢吡肟头孢吡肟30.6 28.7 28.635.737.2 42.5 50.746头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦2.44.86.38.29.013.8 11.57.6哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦他唑巴坦18.8 24.3 19.8 26.629.831.8 36.5 43.6 46.4

44、头孢他啶头孢他啶33.340.4 39.9 45.7 40.2 38.142.745.2 50.0 47.6 52.7阿米卡星阿米卡星34.925.8 30.5 32.6 30.7 30.832.736.1 41.1 43.7 41.9环丙沙星环丙沙星47.631.9 37.0 44.0 37.1 37.442.445.5 50.0 50.5 54.9不动杆菌属亚洲不动杆菌属亚洲药物药物敏感率敏感率 2002敏感率敏感率 2007Amp/Sulbactam2829阿米卡星阿米卡星2627头孢他啶头孢他啶2319环丙沙星环丙沙星2118碳青霉烯碳青霉烯9247PIP/TAZ4526SENTRY三

45、、三、 MDR-GNB肺部感染的治疗肺部感染的治疗产产ESBL肠杆菌科细菌，耐肠杆菌科细菌，耐3GCs或氨曲南或氨曲南 重症感染：碳青霉烯类、重症感染：碳青霉烯类、FQAG 尿路感染：尿路感染：SMZ-TMP、AM-CL、呋喃妥因、呋喃妥因、FQ 备注备注 头孢吡肟、头孢吡肟、TC/CL、PIP/TAZ体外具有活性，但动物实验效体外具有活性，但动物实验效果差，部分高产果差，部分高产ESBLs菌株对菌株对TC/CL、PIP/TAZ原发耐药原发耐药 注意部分产注意部分产ESBLs菌株体外可对菌株体外可对2、3GCs敏感，但对头孢他啶敏感，但对头孢他啶耐药；此类菌株所致感染用耐药；此类菌株所致感染用

46、2、3GCs治疗无效治疗无效 如对如对FQ敏感，可能有效敏感，可能有效 注意注意KPC菌株菌株 少数菌株仅对多粘菌素敏感少数菌株仅对多粘菌素敏感Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae Organisms that produce KPC have similar resistance profiles to most ESBLs, but with the addition of carbapenem resistance. Treatment options Tigecycline Polymyxins Other tetracycline

47、s (at times) Aminoglycosides (at times)Pharmacotherapy. 2008;28(2):235-249 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 治疗选择治疗选择 抗假单胞菌青霉素类抗假单胞菌青霉素类 哌拉西林、哌拉西林哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸克拉维酸 抗假单胞菌头孢菌素类抗假单胞菌头孢菌素类 头孢他啶、头孢哌酮、头孢哌酮头孢他啶、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟舒巴坦、头孢吡肟 碳青霉烯类碳青霉烯类 亚胺培南、美罗培南、帕尼培南亚胺培南、美罗培南、帕尼培南 氨基糖苷类氨基糖苷类 庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星

48、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 环丙沙星、左氧氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星 除尿路感染外通常联合用药，除尿路感染外通常联合用药，内酰胺类（内酰胺类（AG或或FQ）耐药菌感染的治疗耐药菌感染的治疗铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌: 耐亚胺培南及美罗培南耐亚胺培南及美罗培南 选用药物选用药物 环丙沙星（根据药敏）环丙沙星（根据药敏） 氨基糖苷类（根据药敏）氨基糖苷类（根据药敏） 粘菌素静脉给药粘菌素静脉给药 备注备注 许多菌株仍对氨曲南和头孢他啶或许多菌株仍对氨曲南和头孢他啶或AP Pen敏感敏感 AP Pen+AG、或头孢他啶、或头孢他啶+AG可能有效可能有效鲍曼不动杆菌鲍曼

49、不动杆菌 治疗选择治疗选择 碳青霉烯类碳青霉烯类 氨苄西林氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 (舒巴坦对不动杆菌舒巴坦对不动杆菌具高度活性具高度活性) , 或或 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 (环丙沙星环丙沙星, 左氧氟沙星左氧氟沙星) 联合氨基糖苷类以预防耐药并获协同作用联合氨基糖苷类以预防耐药并获协同作用 体外具有活性体外具有活性 米诺环素米诺环素/多西环素多西环素 替加环素替加环素 多粘菌素多粘菌素鲍曼不动杆菌感染的治疗鲍曼不动杆菌感染的治疗鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌: 耐亚胺培南、耐亚胺培南、AP Pen或或cef、AG、 FQ 选用药物：含舒巴坦制剂（舒巴坦单用对部分鲍曼

50、不选用药物：含舒巴坦制剂（舒巴坦单用对部分鲍曼不动杆菌有效）动杆菌有效） 黏菌素有效黏菌素有效 备注：备注： 6/8例鲍曼不动杆菌脑膜炎例鲍曼不动杆菌脑膜炎AM/SB治疗痊愈，其中治疗痊愈，其中7例对亚胺培南耐药例对亚胺培南耐药 FQ+AG、泰能、泰能+AG或或RFP、或、或AP Pen或或AP Cef+AG对部分泛耐药株具有活性对部分泛耐药株具有活性 体外活性：黏菌素体外活性：黏菌素+泰能泰能+RFP, 替加环素替加环素2021-12-21Dr.HU Bijie77ATS/IDSA关于关于MDR病原体的病原体的治疗要点和推荐治疗要点和推荐 如绿脓杆菌肺炎明确，推荐联合用药如绿脓杆菌肺炎明确，

51、推荐联合用药，因单药耐药率很高。虽然联合不一定能因单药耐药率很高。虽然联合不一定能预防耐药发生，但可避免不合理和无效预防耐药发生，但可避免不合理和无效治疗（治疗（IIII） 不动杆菌感染最有效药物是碳青霉烯类不动杆菌感染最有效药物是碳青霉烯类、舒巴坦和多粘菌素、舒巴坦和多粘菌素。现尚无资料表明。现尚无资料表明联合治疗可改善临床结果（联合治疗可改善临床结果（IIII）2021-12-21Dr.HU Bijie78 如如ESBL(+)ESBL(+)肠杆菌科细菌，最有效的药物肠杆菌科细菌，最有效的药物是碳青霉烯类是碳青霉烯类, ,应避免单一使用三代头孢应避免单一使用三代头孢（IIII）；）； 对对M

52、DRMDR的的G-G-杆菌肺炎，可吸入氨基糖甙类杆菌肺炎，可吸入氨基糖甙类或多粘菌素或多粘菌素，尤其全身用药无改善者（，尤其全身用药无改善者（IIII）但此治疗还需更多研究；）但此治疗还需更多研究；20072007年泛耐药菌株的检出率年泛耐药菌株的检出率弗劳地柠檬酸杆菌克雷伯菌属铜绿假单胞菌检出率范围总检出率030.8%5.9%01.5 %0.3%鲍曼不动杆菌08.9%3.2%05.3%2.8% (华山) ( 重医) (华山) (浙医) 泛耐药菌株指的是对第三、四代头孢菌素、酶抑制剂复方制剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类均耐药的菌株。但对多粘菌素敏感菌株数3258株3988株3157株2

53、22株2021-12-21Dr.HU Bijie802005年年ATS/IDSA指南指南抗生素经验性治疗成人剂量抗生素经验性治疗成人剂量 晚发性或具晚发性或具有有MDR感染危险因素的感染危险因素的HAP/VAP患者患者Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 1

54、71(4): 388-416抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌头孢菌素 头孢他啶头孢他啶 2 g/8 h 头孢吡肟头孢吡肟 12 g/812 h抗假单胞菌碳青霉烯类抗假单胞菌碳青霉烯类 亚胺培南亚胺培南 500 mg/6 h或或1 g/8 h 美罗培南美罗培南 1 g/8 h-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦他唑巴坦 4.5 g/6 h抗假单胞菌喹诺酮抗假单胞菌喹诺酮类类环丙沙星环丙沙星 400 mg/8 h左氟沙星左氟沙星 750 mg/d氨基糖苷类氨基糖苷类 阿米卡星阿米卡星 20 mg/kg/d 庆大霉素庆大霉素 7 mg/kg/d 妥布霉素妥布霉素 7

55、 mg/kg/d万古霉素万古霉素 15 mg/kg/12 h利奈唑胺利奈唑胺 600 mg/12 h抗生素抗生素剂量剂量 2021-12-21Dr.HU Bijie81碳青霉烯类抗菌药物碳青霉烯类抗菌药物在新的治疗方案中的作用在新的治疗方案中的作用 经验治疗经验治疗 晚发医院获得性肺炎晚发医院获得性肺炎 怀疑为产怀疑为产ESBL和和AmpC酶的多药耐药的病原菌酶的多药耐药的病原菌 近期住院或者住疗养院或接受抗菌药物治疗的患者近期住院或者住疗养院或接受抗菌药物治疗的患者 存在多药耐药细菌感染的高风险性存在多药耐药细菌感染的高风险性 二线治疗二线治疗 先前应用头孢菌素、氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗菌先

56、前应用头孢菌素、氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗菌药物治疗失败药物治疗失败Kollef et al. Respir Care 2004;49:15301541MDR-GNB感染治疗感染治疗 联合治疗？ 优化PK/PD？ 老药新用-多粘菌素？ 特殊状况下药物治疗？ 其他噬菌体治疗？密度感知系统抑制？生物被膜？鲍曼不动杆菌泛耐株的治疗鲍曼不动杆菌泛耐株的治疗Treatment of pan-drug resistant Acinetobacter baumannii 方法：方法：89例例PDRAB感染用不同方案治疗：感染用不同方案治疗：A组组(n=39)：carbapenem sulbactam；B组组(n=30)：2/3 代代cephalosporins, antipseudomonas penicillins, or fluoroquinolones + aminoglycosides 结果：两组临床结果无差异：感染吸收结果：两组临床结果无差异：感染吸收(25/59, 42% vs 12/30,40%)或存活或存活(35/59, 59% vs 17/30, 57%)。但。但48株株细菌中有细菌中有16株对株对imipenem/sulbactam敏感，单独对敏感，单独对imipenem敏感仅