杂环化学课件

1、杂 环 化 学杂环化学与其他学科的关系杂环化学与其他学科的关系 量子化学 无机化学 分子生物学 有机合成化学 医药化学 配位化学 染料化学 高分子化学 农药化学脂杂环：饱和环烃脂杂环：饱和环烃芳杂环：非饱和环烃，即不饱和环烃芳杂环：非饱和环烃，即不饱和环烃大大 环：冠醚、环番、环糊精、杯芳烃和环：冠醚、环番、环糊精、杯芳烃和C60等等1.1 杂环化合物的分类杂环化合物的分类第一章 概述三元杂环三元杂环四元杂环四元杂环五元杂环五元杂环七元杂环七元杂环(氮杂环丙烷氮杂环丙烷)(-丙内酯丙内酯)(-丙内酰胺丙内酰胺)(顺丁烯二酸酐顺丁烯二酸酐)(氧杂氧杂)(1H-氮杂氮杂)OHN(环氧乙烷环氧乙烷)

2、OONHOOOOONH1、脂杂环、脂杂环 没有芳香特征的杂环化合物称为脂杂环。没有芳香特征的杂环化合物称为脂杂环。小环小环中环中环八元杂环八元杂环十二元杂环十二元杂环大环大环超大环超大环大于十三元杂环大于十三元杂环2 、芳杂环、芳杂环 具有芳香特征的杂环化合物称为芳杂环具有芳香特征的杂环化合物称为芳杂环苯并杂环苯并杂环杂环并杂环杂环并杂环五元杂环五元杂环六元杂环六元杂环呋喃呋喃噻吩噻吩吡咯吡咯噁唑噁唑噻唑噻唑咪唑咪唑吡唑吡唑吡啶吡啶嘧啶嘧啶吡喃吡喃吲哚吲哚喹啉喹啉异喹啉异喹啉嘌呤嘌呤OSNHNONSNNHNNHNNNONHNNNNNHN3. 大环SOOOOOOOOOOOHHOOHOOOHHOO

3、HOOOHOHOHOOOHOHOHOOOHOHHOOOOHOHHOOOOHHOHOO冠醚冠醚环糊精环糊精杯芳烃杯芳烃环番环番C601.2 杂环化合物的命名命名原则命名原则: 杂环的命名常用音译法，是按外文名词音译杂环的命名常用音译法，是按外文名词音译成带成带“口口”字旁的同音汉字。字旁的同音汉字。 当环上有取代基时，取代基的位次从杂原子当环上有取代基时，取代基的位次从杂原子算起依次用算起依次用1,2,3, (或或,)编号。编号。 如杂环上不止一个杂原子时，则从如杂环上不止一个杂原子时，则从O、S、N顺序依次编号。编号时杂原子的位次数字之和应顺序依次编号。编号时杂原子的位次数字之和应最小最小。

4、五元杂环五元杂环五元杂环苯并体系五元杂环苯并体系呋喃呋喃(furan)噻吩噻吩(thiophene)吡咯吡咯(pyrrole)苯并呋喃苯并呋喃(benzofuran)苯并噻吩苯并噻吩(benzothiophene)苯并吡咯苯并吡咯吲哚吲哚 (indole)实例实例:六元杂环六元杂环吡啶吡啶(pyridine)吡喃吡喃(pyran)-吡喃酮吡喃酮(-pyrone)哒嗪哒嗪(pyridazine)嘧啶嘧啶(pyrimidine)吡嗪吡嗪(pyrazine)杂环并杂环杂环并杂环喹啉喹啉(quinoline)异喹啉异喹啉(isoquinoline)苯并吡喃苯并吡喃(benzopyran)苯并苯并- -

5、吡喃酮吡喃酮(benzo- -pyrone)嘌呤嘌呤(purine)六元杂环苯并环系六元杂环苯并环系第二章第二章 五元杂环化合物 含有一个杂原子的五元环体系含有一个杂原子的五元环体系 呋喃、噻吩、吡咯呋喃、噻吩、吡咯含两个杂原子的五元杂环含两个杂原子的五元杂环2.1 2.1 含有一个杂原子的五元环体系含有一个杂原子的五元环体系芳香性：芳香性：4n+2体系体系 0.70D0.51D1.81DONHS呋喃、噻吩、吡咯在结构上具有共同点，即构成环的五个原子都为呋喃、噻吩、吡咯在结构上具有共同点，即构成环的五个原子都为sp2杂化，故成环的五个原子处在同一平面，杂原子上的孤对电子杂化，故成环的五个原子处

6、在同一平面，杂原子上的孤对电子参与共轭形成共轭体系，其参与共轭形成共轭体系，其电子数符合休克尔规则电子数符合休克尔规则（电子数电子数 = 4n+2），），故它们都具有芳香性。故它们都具有芳香性。吡咯的结构吡咯的结构孤电子对在孤电子对在p轨道上。轨道上。吡吡 咯咯结构：吡咯结构：吡咯N是是sp2杂化，孤电子对参与共轭。杂化，孤电子对参与共轭。反应：环易发生亲电取代反应，环上相当反应：环易发生亲电取代反应，环上相当 有一个邻对位定位基。有一个邻对位定位基。共轭效应是给电子的。诱导效共轭效应是给电子的。诱导效应是吸电子的。应是吸电子的。呋喃、噻吩、吡咯的结构呋喃、噻吩、吡咯的结构1 电子结构及芳香性

7、电子结构及芳香性物理性质：诱导效应和共轭效应相反物理性质：诱导效应和共轭效应相反 键长未完全平均化键长未完全平均化都能溶于有机溶剂都能溶于有机溶剂,水溶解度都小于六元杂环吡啶水溶解度都小于六元杂环吡啶溶解度顺序为：吡咯呋喃噻吩溶解度顺序为：吡咯呋喃噻吩 吡咯几乎不显碱性吡咯几乎不显碱性, 相反具有弱酸性相反具有弱酸性呋喃、噻吩、吡咯在结构上具有共同点，即构成环的五个原子都为呋喃、噻吩、吡咯在结构上具有共同点，即构成环的五个原子都为sp2杂化，故成环的五个原子处在同一平面，杂原子上的孤对电子杂化，故成环的五个原子处在同一平面，杂原子上的孤对电子参与共轭形成共轭体系，其参与共轭形成共轭体系，其电子

8、数符合休克尔规则（电子数符合休克尔规则（电子数电子数 = 4n+2），），所以，它们都具有芳香性。所以，它们都具有芳香性。 化学性质化学性质易发生亲电取代反应：反应活性易发生亲电取代反应：反应活性芳香性芳香性NHOSSNHO（一）合成方法（一）合成方法2.1.1 2.1.1 呋喃及衍生物呋喃及衍生物2.1.1.12.1.1.1呋喃呋喃A：1,4-环合法环合法HOOHOOH3PO4-H2O-H2B：Pacl-knorr合成法OORRHORHHOHRORRP2O5-H2O(TsOH)OH HORROORR烯醇式酮式C：1,4-丁二醇衍生物OH HOCOOHHOOCHOOHOHOOHCOOHHOOC

9、ORR/H-H2O-H2OD：-卤代羧基化合物-H2O,-HClORClRCOOEtO+NORCH3COOEtROHRClRCOOEtHOH（二）化学反应（二）化学反应A：加氢反应：加氢反应OH2CATOB：Anti-pacl-knorr反应反应ORRH /H2OOORRC：Diels-Alder反应（双稀合成）O+OOOOOOOOO+76 %O+O呋喃容易发生呋喃容易发生Diels-Alder反应反应D：安息香反应（Aldol缩合）OCHO2OCHCOOOHE：砍尼扎罗反应（歧化反应）OCHO2NaOHOCH2OHOCOOH+OCHO(CH3CO)2OCH3COONaOCHCHCOOHPer

10、kin反应：脂肪酸酐在相应的脂肪酸碱金属盐的催化作用下与杂环芳醛（或不含-H的脂肪醛）缩合生成-芳基丙烯酸类化合物。反应历程：酸酐对醛的亲核取代反应历程G：脱羧反应OCOOHO-CO2H：亲电取代反应X+ EXEHXEHXEHXEHXEH23位ONHS亲电反应活性顺序a：硝化反应OAcONO2ONO22呋喃呋喃, , 噻吩和吡咯易氧化噻吩和吡咯易氧化, , 一般不用硝酸直接硝化一般不用硝酸直接硝化; ; 通常用比较温和的非质子硝化试剂，如：硝酸乙酰酯。通常用比较温和的非质子硝化试剂，如：硝酸乙酰酯。反应在低温下进行。反应在低温下进行。CH3COCCH3 + HNO3O OCH3CONO2 +

11、CH3COOHOSAcONO2O oCAc2O/AcOHSNO2SNO2+NHAcONO2O oCAc2O/AcOHNHNO2NHNO2+60 %10 %51 %13 %b：磺化反应N+ SO3NSO3ONSO3+OSO3HOSO3HHO3S225+吡咯、呋喃不太稳定，所以须用温和的磺化试剂磺化。吡咯、呋喃不太稳定，所以须用温和的磺化试剂磺化。常用的温和的非质子的磺化试剂有：吡啶与三氧化硫的常用的温和的非质子的磺化试剂有：吡啶与三氧化硫的加合化合物。加合化合物。c：卤化反应：卤化反应：反应强烈，易得多卤取代物。为了得一卤代反应强烈，易得多卤取代物。为了得一卤代(Cl, Br)产物，要采用低温、

12、产物，要采用低温、溶剂稀释等温和条件。溶剂稀释等温和条件。d：F-C反应O+ CH3COOCOCH3OCH3O2 OOOClClClCl2-40+OBrOOBr2, 0稀释(86 %)86%2.1.1.2 2.1.1.2 呋喃衍生物呋喃衍生物Oab123Oabc苯并呋喃苯并b呋喃苯并c呋喃（一）合成方法（一）合成方法OH+OClHR-HClOROORORHOH-卤代酮A：B：Perkin 重排OCOOHOHCHO(CH3CO)2OAcONaOHCOOHOHBrHCOOHBrHBr2-2HBrO+ E23位OEHOHEOE只有一个稳定共振式两个主要共振式二位被取代的呋喃衍生物，发生亲电取代反应是

13、，先进入三位，三位被占时，进入二位，二三为均被占，进入苯环。（二）化学反应（二）化学反应2.1.1.32.1.1.3天然存在的活性呋喃及衍生物天然存在的活性呋喃及衍生物OCOOHOOCOOHOCH3CH2COCH2CHCH3CH3OCH2SHORRSSORROH3COHOOCH3OOCH3苯并呋喃衍生物呋喃香料面包香料烤肉香料链状呋喃萜-呋喃甲酸2.1.22.1.2噻吩及衍生物噻吩及衍生物2.1.2.12.1.2.1噻吩噻吩（一）合成方法（一）合成方法A：Paal-knorr法OORRP4S6SRRB：Hinsberg法SH3CH2COOCCOOCH2CH3RRROOR+SCOCH2CH3OH

14、3CH2COCO-H2OC：Gewald法机理：O+S8CNY+SNH2YY=-CN,-COR,-CONH2OSHCYN+OSHNYOSNHHYOHSNHHYH-H2OSNHHYOSNHYOHa）H迁移b)SNH2YH迁移D：Fisselmann反应(与Gewald生成物方位相反)OHCNCl2CNClClSHCH2COOEt(-HCl)CNClSCH2COOEtSNH2COOEtCNClSCH2COOEtHCSCH2NCOOEt-HClOHCSCH2NCOOEtCSCHNCOOEtH迁移CSCHNHCOOEtSNH2COOEt（二）化学反应（二）化学反应对取代位置的解释对取代位置的解释 取代

15、在取代在位位AE+AEAEAE满满足足八八隅隅体体贡贡献献大大中中间间体体有有三三个个主主要要共共振振式式较较稳稳定定 取取代代H- H+AEAEAE满满足足八八隅隅体体贡贡献献大大AE+- H+AEH中中间间体体只只有有二二个个主主要要共共振振式式较较不不稳稳定定 取代在取代在位位A：卤化SSBrSIBr2AcOHI2, HgOC6H6, 0(78 %)碘不活泼，要用催化剂才能发生一元取代碘不活泼，要用催化剂才能发生一元取代SBrBrSISSO2Cl2SClSBrSBrBrBrSBrBrBrBrSBrBrZn/AcOHSSZn/AcOHSBrBrBrBrSBrSLiBuLiSBrBuLiLD

16、ASBrLiSBrBuLiSLiCO2/HSCOOHSBrMgSMgBrCO2/HSCOOHSBrMgSMgBrHCOORSCHOSBrBuLiSLiDMFSCHOLiNH2OSCHOHNSCHO-HN(CH3)2B：酰化反应SAc2O 与 AlCl3 的混合体系SCCH3OSAc2O 与 AlCl3 的混合体系SCCH3OAc2O/AlCl3NaBH4SCH3COCCH3 + HNO3O OCH3CONO2 + CH3COOHOSAcONO2O oCAc2O/AcOHSNO2SNO2+NHAcONO2O oCAc2O/AcOHNHNO2NHNO2+60 %10 %51 %13 %C：硝化反应

17、22E：还原反应SNO2Zn/AcOHAc2OSNH2SBrBrZn/AcOHSF：脱硫反应SR1R2R3R4Ni/H2R1R2R3R4D：乙腈化反应SBrRCu(CN)2NSCNR260 - 120SCH3H3C+ NC-CC-CN-SSCH3H3CCNCNCH3CNCNCH3此外，噻吩基本上不发生双烯加成，即使在个别情况下生成也是此外，噻吩基本上不发生双烯加成，即使在个别情况下生成也是一个不稳定的中间体，直接失硫转化为别的产物。一个不稳定的中间体，直接失硫转化为别的产物。2.1.2.22.1.2.2噻吩衍生物噻吩衍生物SSNa+ROClSORSHOR-H2OSR苯并噻吩苯并噻吩硫代硫代-3

18、-吲哚吩吲哚吩SOSO氨基苯并噻吩衍生物氨基苯并噻吩衍生物SOYNH2SNH2COORO+CNCOY+SOYNH2CNSH+COORClKOH-HClCNSCOORNaOEtSNH2COORS82.1.2.32.1.2.3天然存在的具有生物活性的噻吩化天然存在的具有生物活性的噻吩化合物合物三噻嗯三噻嗯SSS四氢噻吩四氢噻吩SSSSS过硫醚香料过硫醚香料2.1.3吡咯及衍生物2.1.3.1吡咯及衍生物的合成吡咯及衍生物的合成A：工业合成法：工业合成法ONH3PNHB：Paal-knorr合成法合成法O ORRNH3R-NH2NHRRC：knorr合成法合成法H3COEtOOHNO2H3COEtO

19、ONOH3COEtOONOHCH3OOEtOHHCOOEtEtOOCNOCH3H3CHOZn/AcOHAc2OCOOEtEtOOCNH2OCH3H3C-H2OCOOEtEtOOCCH3H3CNNaOH/H2OCOOHHOOCCH3H3CNHNHCH3H3C2,4-2,4-二取代吡咯二取代吡咯2.1.3.2吡咯及衍生物的反应吡咯的性质与苯酚类似，都具有酸性，但吡咯的酸性比吡咯的性质与苯酚类似，都具有酸性，但吡咯的酸性比苯酚小。吡咯与苯胺也有类似性质。苯酚小。吡咯与苯胺也有类似性质。吡咯成盐后，使环上电荷密度增高，亲电取代反应更易进行。吡咯成盐后，使环上电荷密度增高，亲电取代反应更易进行。pKa=

20、10OH-OOHNHNK+Na 或 K或浓NaOHpKa 17.5特殊性：吡咯的特殊性：吡咯的N N原子上也可以发生亲电取代反应原子上也可以发生亲电取代反应NHEHNHEHNHEH八隅体结构最稳定八隅体结构最稳定 取代反应主要发生在取代反应主要发生在-C上上NHCHONHCOO-NH4+NHN=N-C6H5NCOOHNMgXHCON(CH3)2 POCl3CHCl3 25%NaOH(NH4)2CO3 130oCC6H5N2+X- C2H5OH-H2O AcONaRMgX1 CO22 H2OCO2 加热加热 加压加压RCOClRXNHENHEsp2杂化杂化sp3杂化杂化碳上酰化，正电荷处在离域范

21、碳上酰化，正电荷处在离域范围内，较稳定。围内，较稳定。氮上酰化，正电荷不处在离域氮上酰化，正电荷不处在离域范围内。范围内。呋喃、噻吩的酰化反应在呋喃、噻吩的酰化反应在 -C上发生，而吡咯的酰化反应（不用催化上发生，而吡咯的酰化反应（不用催化剂）既能在剂）既能在 -C上发生，又能在上发生，又能在N N上发生。在上发生。在 -C上发生比在上发生比在N上发上发生容易。生容易。酰化反应酰化反应(60 %)NH+ Ac2O150 - 200 NHCCH3O(70 %)NHNa或 NaOH(浓)PhCClNNa+ONCOPhA：亲电取代反应：亲电取代反应卤化反应卤化反应Br2, 0NHNHClNHBrBr

22、BrBrEtOHSOCl2 (1 mol)Et2O, 0(80 %)硝化反应硝化反应CH3COCCH3 + HNO3O OCH3CONO2 + CH3COOHOSAcONO2O oCAc2O/AcOHSNO2SNO2+NHAcONO2O oCAc2O/AcOHNHNO2NHNO2+60 %10 %51 %13 %NHAc2O/AcOHAcONO20。CNHNO2NH+NO251%13%磺化反应磺化反应NH+ NSO3100 oCNHSO3-NHHClNHSO3HN+ SO3N SO3F-C烷基化反应烷基化反应NHCHCl3KOHNHCHCl2H2ONHCHOHOH-H2ONHCHOB：与金属的

23、反应：与金属的反应NHKNKRXNR200。CNHRCO2NHCOOHC：聚合反应：聚合反应NHNHHHNHHHNHNHNHNHR1R2NH2NH2+R2R1ONHNR1R2HNHNHR1R2Cope NHNHR1R2NH2NHR1R2SN2NHNH2R1R2-NH3Cope重排是重排是1,5-二稀及其衍生物在加热条件下的二稀及其衍生物在加热条件下的3,3碳迁移反应。是通过环状过渡态的协同反应。碳迁移反应。是通过环状过渡态的协同反应。对于链状体系，其历程被认为是通过椅式的环状对于链状体系，其历程被认为是通过椅式的环状过渡态。过渡态。2.1.3.3吲哚衍生物吲哚衍生物3-羟基吲哚的合成羟基吲哚的

24、合成NH2+NHHOONaNH2。C200NHOClCOOHNHOHNHOH重要的染料中间体重要的染料中间体NH2COOH+ClCOOHNHCOOHCOOHNHOCOOH-CO2NHOH路线一：路线一：路线二：路线二：2.1.3.4天然存在的具有生物活性的吡咯化合物单吡咯化合物单吡咯化合物NHCOOCH3H3CNHCH2COOHNHCOCH3NCOCH3CH3NCH2ONHCOOH吡咯香料吡咯香料昆虫激素昆虫激素植物激素植物激素-吲哚乙酸吲哚乙酸多吡咯化合物多吡咯化合物卟啉卟啉NNNNFeH3CCH2CH3H3CCH3CHCH3HOOCH2CH2CCH2CH2COOHH2CNNHNHN血红素血

25、红素2.2含有两个杂原子的五元杂环体系NHNNHNONSNSN咪唑咪唑吡唑吡唑噻唑噻唑异噻唑异噻唑恶恶口口唑唑异异4-咪唑啉咪唑啉3-咪唑啉咪唑啉咪唑烷咪唑烷恶恶口口唑唑烷烷恶恶口口唑唑ONNHNHNHNNHNHONH恶恶口口命名：杂环命名按照命名：杂环命名按照O、S、N的顺序，含的顺序，含O的称为的称为 含含N称为唑，含称为唑，含S称为噻。部分双键的称为啉，饱和的称为称为噻。部分双键的称为啉，饱和的称为烷。烷。结构结构（1）互变异构NNHNNNNHNHNH3CH3CN-N(单键单键)N=N(双键双键)5-甲基咪唑甲基咪唑4-甲基咪唑甲基咪唑4(5)-甲基咪唑甲基咪唑(因为因为4-甲基咪唑和甲

26、基咪唑和5-甲基咪唑不可分离甲基咪唑不可分离)（2）结构）结构NHNNNHNSNO吡咯吡咯N(孤电子对参与孤电子对参与共轭，所以碱性较弱共轭，所以碱性较弱)吡啶吡啶N(孤电子对不参与共孤电子对不参与共轭，所以碱性较强轭，所以碱性较强)吡咯吡咯N的孤电子的孤电子对处于对处于p轨道轨道R1NR2R3一般胺中的一般胺中的N是是sp3杂化。杂化。N 的孤电子对处于的孤电子对处于sp3杂化轨道杂化轨道sp3轨道轨道碱性：碱性：N 的孤电子对处于的孤电子对处于sp2杂化轨道杂化轨道吡啶吡啶N与吡咯与吡咯N均为均为sp2杂化。杂化。物理性质物理性质（2）碱性）碱性1. 1. 1,2-唑与唑与1,3-唑都有吡

27、啶唑都有吡啶N，所以都有碱性。所以都有碱性。 2. 1,3-2. 1,3-唑的碱性比唑的碱性比1,2-1,2-唑强。唑强。 因为两个杂原子互相影响大。因为两个杂原子互相影响大。 3. 3. 咪唑的碱性噻唑的碱性咪唑的碱性噻唑的碱性噁噁唑的碱性唑的碱性 由综合电子效应决定。由综合电子效应决定。(1) 熔沸点熔沸点2.2.1吡唑A：3C+2X（肼和（肼和,-不饱和醛酸的反应不饱和醛酸的反应）CHONH2H2N+NHN-HBrNHNBr2RCCH+ RCH2N2RHCNHCNCRNNRRNHNRRB：Pechman反应（佩希曼反应）反应（佩希曼反应）（一）合成方法（一）合成方法NHNNNHNNHBr

28、Br2AcOH - H2O（二）化学反应（二）化学反应反应活性反应活性：唑的反应性比呋喃、噻吩、吡咯差，这是因为分子中多：唑的反应性比呋喃、噻吩、吡咯差，这是因为分子中多了一个吡啶了一个吡啶N，使共轭体系的电子云密度降低，所以亲电试剂不易使共轭体系的电子云密度降低，所以亲电试剂不易进攻。进攻。进攻位置进攻位置：亲电取代发生在：亲电取代发生在N N原子的间位，亲核取代发生在原子的间位，亲核取代发生在N原子邻原子邻位。位。A：卤化反应：卤化反应B：硝化反应：硝化反应NHNHNO3NHNO2NH2SO4（三）吡唑衍生物及其应用（三）吡唑衍生物及其应用A：芳基取代的吡唑啉化合物具有优良的光导性质：芳基

29、取代的吡唑啉化合物具有优良的光导性质NHNC6H5H2CH2CnB：药物中间体：药物中间体NNCH3OCH3C：颜料中间体：颜料中间体NNCH3ON2.2.2咪唑NHN（一）合成方法（一）合成方法A：3C+3X（-卤代酮与脒的反应卤代酮与脒的反应）BrONH2CNHR+NHNRRCNNH3脒脒B：-羟基酮与氨基醛的反应羟基酮与氨基醛的反应OHOH2NCHO+ 2NHHNCHOCHONNHCHOOHH-H2O-CHONHNC：类类Paal-knorr反应反应PhCHHNCPhOCOPhCH3COONH4CH3COOHPhCHHNCPhOCNH2PhOHNHNHHOPhOHPhPhNHNPhPhP

30、h（二）化学反应（二）化学反应A：质子化反应：质子化反应氮原子上的孤对电子易于质子酸成盐氮原子上的孤对电子易于质子酸成盐B：烷基化反应：烷基化反应NHN+ CH3INHNCH3NHNCH3INNCH3CH3INNCH3CH3-HC：酰化反应：酰化反应NHN+RCXONNCOR（三）咪唑衍生物及其应用（三）咪唑衍生物及其应用NHN+ClCClOTHFNNCONN二咪唑酮，是实验室常用二咪唑酮，是实验室常用的酯化反应的催化剂的酯化反应的催化剂A ：N,N-羧基二咪唑羧基二咪唑NHNCH2NPhCH2PhNHNHONH2H2CNH2H2CH2NCONH2+CC2H5HNONOCH3治疗癫痫病的药物治

31、疗癫痫病的药物B ：氢化咪唑（咪唑啉）：氢化咪唑（咪唑啉）C ：氢化咪唑酮（咪唑烷酮）：氢化咪唑酮（咪唑烷酮）D ：咪唑烷衍生物：咪唑烷衍生物2.2.3噻唑（一）合成方法（一）合成方法SNClONH2CSH3C+SOCNHCH3SNH3CCH3H3C2C+3X环合反应环合反应（二）化学反应（二）化学反应A：卤化反应：卤化反应(63 %)NSCH3H3CNSCH3H3CBrBr2CHCl3 ,硝化、卤化须有给电子取代基硝化、卤化须有给电子取代基B：硝化化应：硝化化应SNH3CHNO2SNH3CO2NC：磺化反应：磺化反应(65 %)NSNSHO3S发烟 H2SO4 , HgSO4250磺化须强烈

32、条件磺化须强烈条件D：亲核取代反应：亲核取代反应SNH3CNaNH2SNH3CNH2D：亲核置换反应：亲核置换反应SNBrSNOCH3CH3ONa（三）咪唑衍生物及其应用（三）咪唑衍生物及其应用SNCH3CH3COOHOHNROSNHCCHSNOSCH2COOH青霉素青霉素太阳能电池的一部分太阳能电池的一部分2.2.4恶恶口口唑唑恶恶口口唑唑（一）合成方法（一）合成方法ONA：类类paal-knorr反应反应H3CCH2NHOCCH3OH2SO4(AcO)2ONH3CCH3C：Fischer 恶恶口口唑唑合成法合成法RHCOHCN+HOHClONRPh(EtO)2B：-卤代酮与甲酰胺的反应卤代

33、酮与甲酰胺的反应（2C+3X）BrRRO+H2NHOONRR（二）化学反应（二）化学反应A：亲电取代反应亲电取代反应ONPhCH3Br2CH3OHONPhCH3H3COOCH3B：双稀加成反应双稀加成反应ONH3C+CN150。CNOH3CNCNCNH3C（三）（三） 衍生物衍生物恶恶口口唑唑ONONONH2-恶恶口口唑啉唑啉 3-恶恶口口唑啉唑啉 4-恶恶口口唑啉唑啉 ONH2OHOCH2CH2NHCHO2.2.5天然存在的重要生物活性化合物A：咪唑化合物咪唑化合物SO2Cl2NHNClH2CNaCCNNHCOCH3COOC2H5NCCCOOC2H5NHCH2H3COCNHN*HOOCNH2

34、NHNH2SO4拆分拆分H2CCOHOH2COH+ NH3+ HCHONNHOH2CNHNHOH2CB：噻唑噻唑化合物化合物 SNCH3CH3SNH3CCH2HOSNCOCH3噻唑香精化合物噻唑香精化合物第三章 六元杂环化合物 含有一个杂原子的六元环体系含有一个杂原子的六元环体系 含两个杂原子的六元杂环含两个杂原子的六元杂环3.1 吡啶吡啶共轭效应和诱导效应都是吸电子的共轭效应和诱导效应都是吸电子的孤电子对在孤电子对在sp2杂化轨道杂化轨道上。上。 电子结构电子结构结构：吡啶结构：吡啶N是是sp2杂化，杂化，N原子含有两个孤对电子，并且孤对电子不参与杂化原子含有两个孤对电子，并且孤对电子不参与

35、杂化反应：碱性较强。环不易发生亲电取代反应但易发生亲核取代反应。发生亲电反应：碱性较强。环不易发生亲电取代反应但易发生亲核取代反应。发生亲电取反应时，环上取反应时，环上N其间位定位基的作用。发生亲核取代反应，环上其间位定位基的作用。发生亲核取代反应，环上N其邻位对为其邻位对为定位的作用定位的作用3.1.1 结构与物性结构与物性物理性质物理性质氮原子的电负性较大氮原子的电负性较大,使吡啶有较大极性使吡啶有较大极性,其偶极距数值较大其偶极距数值较大. =2.20D =1.17D吡啶能与水以任意比例混溶吡啶能与水以任意比例混溶,又能溶解大多数极性或非极性又能溶解大多数极性或非极性有机化合物有机化合物

36、,甚至许多无机盐类甚至许多无机盐类,是一个良好的溶剂。是一个良好的溶剂。 碱性碱性吡啶吡啶N是是sp2杂化，孤电子对不参与共轭，可以与质子杂化，孤电子对不参与共轭，可以与质子结合或给出电子，显弱碱性。利用它的碱性，可从混结合或给出电子，显弱碱性。利用它的碱性，可从混合物中分离吡啶类化合物，在化学反应中还可用作催合物中分离吡啶类化合物，在化学反应中还可用作催化剂和除酸剂。化剂和除酸剂。3.1.2 合成方法合成方法A：工业法合成工业法合成副产物多副产物多HCHO+2CH3CHONH3+NHCHO+CH3CHOCHCHOH2CCHCHOH2C+CH3CHONH3+NHCHO+CH3CHOCHCHOH

37、2CCHCHOH2C+CH3CHONH3+N历程：历程：NB：韩奇法韩奇法(Hantzsch) )ROOCOR+CH3CHO+ROOCORNCH2ROOCRRCOORNH3两分子两分子-羰基化合物与一分子醛，在通氨气的条件下反羰基化合物与一分子醛，在通氨气的条件下反应，生成对称取代的吡啶化合物的反应成为应，生成对称取代的吡啶化合物的反应成为Hantzsch法。法。ROOCORNaOCH3ROOCORCH3CHOROOCORCH2CH3ROOCOR-H2O-H2OROOCORCOORROCH3NH3ROOCORCOORRHNCH3-H2ONCH3ROOCRRCOOR三次脱水的过程三次脱水的过程3

38、.1.3 化学反应化学反应A：亲电取代反应亲电取代反应 吡啶环上氮原子为吸电子基，故吡啶环属于缺吡啶环上氮原子为吸电子基，故吡啶环属于缺电子的芳杂环，而且由于氮原子上有未参与杂化的电子的芳杂环，而且由于氮原子上有未参与杂化的孤对电子，所以吡啶上的孤对电子，所以吡啶上的N原子比环上更容易进行原子比环上更容易进行亲电取代反应。与苯环上亲电取代反应。与苯环上NO2的定位规则类似，其的定位规则类似，其环上的亲电取代反应很不活泼，反应条件要求很高，环上的亲电取代反应很不活泼，反应条件要求很高，不起傅不起傅- -克烷基化和酰基化反应。亲电取代克烷基化和酰基化反应。亲电取代 反应主反应主要在要在-位上。位上

39、。 NCl2, AlCl3100。CNClNBrNNO2HNO3/H2SO4300。C300。CNSO3HH2SO4HgSO4,220。CBr2-位取代位取代 由吡啶的共振式分析由吡啶的共振式分析: :NNNNNN 结论结论: 1. : 1. 环上带正电环上带正电, , 不利于亲电取代不利于亲电取代 2. 2. 位的正电荷密相对较低。位的正电荷密相对较低。原因原因: :由取代反应的中间体稳定性分析由取代反应的中间体稳定性分析取代在取代在位位NE 位位NENENEHHH-H+NE正正电电荷荷在在电电负负性性大大的的原原子子上上, ,不不稳稳定定E 位位NNEHNEHNEH正正电电荷荷在在电电负负

40、性性大大的的原原子子上上, ,不不稳稳定定 取代在取代在 b b 位位Eb b 位位NNEHNEHNEH中间体较为稳定中间体较为稳定取代在取代在 位位实验事实：钝化和实验事实：钝化和取代取代N发发烟烟 H2SO4发发烟烟 HNO3 /无无反反应应发发生生发发烟烟 H2SO4发发烟烟 HNO3 /NNO2取取代代在在 b b 位位N(CH3)3发发烟烟 H2SO4发发烟烟 HNO3 /N(CH3)3NO2起起吸吸电电子子基基作作用用300oC / 24h其它反应现象其它反应现象NNSO3HNBr浓浓 H2SO4 / HgSO4220oC300oCBr2 / 浮浮石石无无反反应应发发生生Fried

41、el-Crafts 反反应应环上有给电子基时反应相对较易进行环上有给电子基时反应相对较易进行NKNO3 / 浓浓 H2SO4110oCNNO2H3CCH3H3CCH3NNH220oCBr2 / HOAcNNH2BrB：亲核取代反应亲核取代反应置换氢的亲核取代反应置换氢的亲核取代反应NNNH2+NaNH2H2NH3 或或 PhNMe2NPhLiNPhO2 or PhNO2,( (氧氧化化) )置换易离去基团的亲核取代反应置换易离去基团的亲核取代反应NClNOHNaOHNHO - -吡吡啶啶酮酮异异构构化化NClNOHCl-ClNOHOHNHO（仍仍有有芳芳香香性性）NNH2(1)NaNO2, H

42、Cl(2)H2O,NOHNHO异异构构化化NNaNH2机机理理：其其他他制制备备 - -吡吡啶啶酮酮的的方方法法B：氧化反应氧化反应 由于吡啶的性质与硝基苯类似，其不易被氧化开环，其氧化反应由于吡啶的性质与硝基苯类似，其不易被氧化开环，其氧化反应主要发生在侧链和主要发生在侧链和N原子上。原子上。NCH3KMnO4NCOOHNNCH3NCOOH尼尼古古丁丁( (烟烟碱碱) )烟烟酸酸HNO3 氧化在侧链上氧化在侧链上 氧化在氧化在N原子上原子上NH2O2HOAcNON-氧氧化化吡吡啶啶 N-氧化吡啶的性质：氧化吡啶的性质： 吡啶被氧化后吡啶被氧化后O负的供电性，使吡啶环比吡啶易与亲电试剂和亲负的

43、供电性，使吡啶环比吡啶易与亲电试剂和亲核试剂发生反应，但是反应的位置为核试剂发生反应，但是反应的位置为，位。位。NO发发烟烟HNO3发发烟烟H2SO490oCNONO2主主要要产产物物NNO2POCl3+PCl3NO(1) PhMgX(2) H2ONOHPhHAc2ONPh(a) 与亲电试剂的亲电取代与亲电试剂的亲电取代(b) 与亲核试剂的亲核加成与亲核试剂的亲核加成为什么为什么N-氧化吡啶氧化吡啶既有亲电性又有亲核性既有亲电性又有亲核性(a) 由共振结构分析（有两种形式的共振式）由共振结构分析（有两种形式的共振式）NONONONOO有苯氧基负离子特点，环上的有苯氧基负离子特点，环上的 2,

44、4, 6 三个位置负电荷密度较大三个位置负电荷密度较大NONONONON保留吡啶的特点，氧负离子使环上的保留吡啶的特点，氧负离子使环上的正电荷密度增大正电荷密度增大(b) 由反应过程分析（中间体的稳定性分析）由反应过程分析（中间体的稳定性分析）亲电取代及进一步的反应过程亲电取代及进一步的反应过程NONOHNO2NOHNO2满满足足八八隅隅体体NONO2-H+NONO2PCl3NNO2+OPCl3NO2PCl3NNO2NNO2HNNO2H对比：对比：吡啶的吡啶的直接亲直接亲电取代电取代不稳定不稳定D：侧链侧链-H的酸性的酸性NNH2/PtC：还原反应还原反应NCH3+ONaNH2NCH2OH2

45、3.1.4 天然存在的吡啶衍生物天然存在的吡啶衍生物A：烟酸烟酸NONCH3COOHNNCH3HNO3NCOOH烟碱烟碱NCOOC2H5NCH3O+C2H5ONaNONCH3OHClNONHCH3Zn/EtOHNOHNHCH31)HI2)NaOHNNCH3B：维生素维生素B6ClCH2COOC2H5C2H5ONaC2H5OCH2COOC2H5CH3COCH3C2H5OCH2COCH2COCH3CNCH2COOEt氨氨水水NCH2OC2H5CNH3COHHNO3NCH2OC2H5CNH3COHO2NPCl3NCH2OC2H5CNH3CClO2NNCH2OC2H5CNH3CClO2NHNCH2OC

46、2H5CH2NH2H3CH2N1)HCl2)HNO2NCH2OHCH2OHH3CHONCH2OHCH2OHH3CHOC：生物碱生物碱NCH3NCH3NCH3CHONNCH3槟榔碱槟榔碱 毒芹碱毒芹碱 石榴皮碱石榴皮碱 烟碱烟碱arecoline coniine pelletierine nicotine3.2 喹啉和异喹啉喹啉和异喹啉喹啉和异喹啉：喹啉和异喹啉：N喹喹啉啉12345678N12345678异异喹喹啉啉苯并苯并b吡啶吡啶 苯并苯并c吡啶吡啶喹啉在常温时是无色油状液体，有类似吡啶的恶臭，喹啉在常温时是无色油状液体，有类似吡啶的恶臭，沸点沸点238，异喹啉为低熔点的固体，气味类似于，

47、异喹啉为低熔点的固体，气味类似于苯甲醛，熔点苯甲醛，熔点26，沸点，沸点243。物理性质：物理性质：结构：结构： * *杂环部分性质象吡啶杂环部分性质象吡啶( (碱性和亲和性、亲电取代、碱性和亲和性、亲电取代、 亲核取代、氧化反应、还原反应、支链上的反应亲核取代、氧化反应、还原反应、支链上的反应) ) * *碳环部分性质象萘碳环部分性质象萘( (亲电取代及其取代定位作用亲电取代及其取代定位作用) )碱性强弱：喹啉吡啶异喹啉碱性强弱：喹啉吡啶异喹啉3.2.1结构与物理性质结构与物理性质3.2.2.1喹啉的喹啉的合成方法合成方法A：Skraup法法芳胺与醛的芳胺与醛的Michael加成加成NCH3

48、NNH3CNO2NOH类似物：类似物：B：Combes(康布斯康布斯)反应反应芳胺与芳胺与-二羰基化合物的缩合二羰基化合物的缩合NH2+H3COH3COCH3OOH3CNHH3COH3COCH3CH3ONCH3CH3H3COH3COH2SO4类似物：类似物：NHOCH3NHCH3OC：Friedlnder反应反应邻氨基苯甲醛或酮与含有活泼亚甲基醛酮邻氨基苯甲醛或酮与含有活泼亚甲基醛酮(及其衍生物及其衍生物)在酸或碱催化下的反应在酸或碱催化下的反应NH2OPh+H3CCOCH2CH3CH3COOH/H2SO4C2H5OH/KOHNCH3PhCH3NC2H5Ph不同催化剂条件下生成的产物结构不同不

49、同催化剂条件下生成的产物结构不同（1） 亲电取代反应亲电取代反应:反应产物受介质的影响。若反应在酸性介质中进行，取代反应产物受介质的影响。若反应在酸性介质中进行，取代主要在苯环上发生。喹啉主要发生在主要在苯环上发生。喹啉主要发生在C-5与与C-8位，而异喹位，而异喹啉以啉以C-5产物为主。产物为主。NHO3S(54%)N浓H2SO4, 220烟 H2SO4, 90或发NSO3H浓H2SO4300重排2 化学反应化学反应喹啉的化学反应喹啉的化学反应 亲电亲电取代，进入苯环的取代，进入苯环的5 5，8-8-位（位（异环异环）NEE5-位8-位NENE* * 两两个个主主要要的的共共振振式式* *

50、保保留留一一个个芳芳香香环环NENENE两两中中间间体体稳稳定定性性相相差差不不大大从反应中间体的稳定性解释反应结果：从反应中间体的稳定性解释反应结果：（2） 亲核取代反应亲核取代反应 亲核取代反应主要在吡啶环上发生，喹啉的反应位置亲核取代反应主要在吡啶环上发生，喹啉的反应位置 在在2位和位和4位位(2位为主位为主)，异喹啉在，异喹啉在1位；位；NNNNaNH2NNH2(1)n-BuLi(2)H2ONBu-nNPhNaNH2H2OH2ONPhNH2PhNO2NNNH2H2ONLiBu-nH2ONBu-nKNH2NH3PhNO2实例：实例：（3） 氧化反应氧化反应*1 喹啉和异喹啉与绝大多数氧化

51、剂不发生反应；喹啉和异喹啉与绝大多数氧化剂不发生反应；*2 与高锰酸钾能发生反应：与高锰酸钾能发生反应： 100NKMnO4 水溶液HOOCHOOCNNHOOCHOOCNCOOHCOOH+KMnO4, OH-*3 喹啉与异喹啉在过酸的作用下均可形成喹啉与异喹啉在过酸的作用下均可形成N-氧化物。氧化物。NRCO3HNORCO3HNNO（4） 还原反应还原反应H2 / NiNNHor I2Hg(OAc)2, 130NNH2, Pt, AcOH, 40NHNH+HHHH反十氢喹啉反十氢喹啉顺十氢喹啉顺十氢喹啉(5) 光化学反应光化学反应NO+hvPhHNO3 喹啉及其衍生物的合成喹啉及其衍生物的合成

52、 1 斯克劳普斯克劳普(Skraup, Z.H.)反应：苯胺、甘油、反应：苯胺、甘油、硫酸和氧化剂一起作用，生成喹啉的反应称为斯硫酸和氧化剂一起作用，生成喹啉的反应称为斯克劳普反应。克劳普反应。实实 例例(73 %)NH2+ CH2=CHC CH3OZnCl2FeCl3NCH3100浓H2SO4NH2+ 2CH3CHONCH3(32 %)eg 2eg 1eg 4eg 3H+, 氧化剂NH2(主)H3CO+CHOHCH2OHCH2OHNH3CO甘油NH2NO2H3CONH3CONO2NHH3CONO2 氧化剂 2 弗里德伦德弗里德伦德(Friedlander)反应：反应：180哌啶(80%)N

53、H2CCH3O+OPhHHNCH3Ph100110(90%)N H2CCH3OHClOHH+NCH3eg 1eg 2 芳香族邻氨基羰基化合物发生缩合反应，得到喹芳香族邻氨基羰基化合物发生缩合反应，得到喹啉或它的衍生物，这称为弗里德伦德反应。啉或它的衍生物，这称为弗里德伦德反应。（2）异喹啉）异喹啉异喹啉比较重要的衍生物异喹啉比较重要的衍生物罂粟碱、黄连素罂粟碱、黄连素罂粟花罂粟花NOMeOMeMeOMeO罂 粟 碱ONMeHOHO吗 啡(三）三） 含二个氮原子的六元杂环含二个氮原子的六元杂环含有两个氮原子的六元杂环体系称作二嗪类，因氮原子含有两个氮原子的六元杂环体系称作二嗪类，因氮原子在环中的

54、相对位置不同，二嗪类有三种异构体：哒嗪、在环中的相对位置不同，二嗪类有三种异构体：哒嗪、嘧啶、吡嗪。嘧啶、吡嗪。哒嗪哒嗪(pyridazine)嘧啶嘧啶(pyrimidine)吡嗪吡嗪(pyrazine)1 结构与物理性质结构与物理性质二嗪类环上的两个氮原子，其电子构形与吡啶中的氮原子二嗪类环上的两个氮原子，其电子构形与吡啶中的氮原子相同，各有一对未共用电子对，位于相同，各有一对未共用电子对，位于sp2杂化轨道上，能与杂化轨道上，能与水经氢键缔合。水经氢键缔合。哒嗪与嘧啶因结构的不对称性，分子有一哒嗪与嘧啶因结构的不对称性，分子有一定的极性，可与水混溶，吡嗪因分子极性小而水溶性略小。定的极性，

55、可与水混溶，吡嗪因分子极性小而水溶性略小。二嗪类化合物都是一元碱二嗪类化合物都是一元碱,而且碱性都比吡啶弱而且碱性都比吡啶弱.2 化学反应（1）. 亲电取代反应亲电取代反应NHNCl-+Br2160 oCNNBr66 %NNCH3Cl2， CCl440 oCNNClCH367 %NNNH2Br280 oC41 %NNNH2BrNNNH2NH2NNNH2NNClN2+ClH2ONNOHH3COHHNO3, HOAc20 oCNHNHOOH3CNHNHOOH3CO2N85 %反应最易在反应最易在2位发生，其次是位发生，其次是4,6位位NNCH3NaNH2130 - 160NNCH3NNCH3NH2

56、H2N+取代卤素要比取代负氢更容易取代卤素要比取代负氢更容易NNClClNH3100NNNH2NNClCl+NH2NH3160NNNH2NH2（2）. 亲核取代反应亲核取代反应利用亲核取代反应可制取烃基取代的二嗪。利用亲核取代反应可制取烃基取代的二嗪。NNKMnO4NLiNHC4H9-n+ CH3CH2CH2CH2Li乙醚丙酮NNC4H9-n二嗪不易被氧化。若用过酸氧化，得嘧啶单二嗪不易被氧化。若用过酸氧化，得嘧啶单N-氧化物氧化物NNNNOH2O2AcOH（3） 氧化氧化（4） 侧链侧链-H反应反应NNCH3H3CCH3NNCH3H3CCH=CHPhPhCHOZnCl2NNCH=CHPhPh

57、CH=CHCH=CHPh2PhCHOZnCl2羟醛缩合型羟醛缩合型NNCH2CH3H3CCH3CH3I烷基化反应烷基化反应PhLiNNCH2LiH3CCH3NNCH3H3CCH3二嗪的制备二嗪的制备OOR1R2H2NNH22H2OONNR2R1OOR4R3HR2NH2HNR1-2H2ONNR2R3R4R1OR2R2OR1H2NHR1H2NH-2H2OONNR2R2R1R1OR1HR2NH2HR2H2NR1O-2H2OONNR1R2R1R2NNROMe食 品 的 香 味 成 分NHNHNNEtMe(CH2)3NHONH2NH赛 普 里 啶 赞 光 素NNMeEtMe蚁 粽 信 息 素NN(CH2)3CH(NH2)CO2HH2NOCCl哒 嗪 玛 新 （ 链 霉 菌 属 的 真 菌 代 谢 物 ）NNNH2NH2MeOMeOOMe三 甲 氧 苄 二 胺 嘧 啶 （ 抗 菌 ）良好的离去基团被取代良好的离去基团被取代NNXNNXNNXNNXNNXNXNXNNClPhCH2CN,NaNH2NNCHCNPhNNClOKDMFNNONNClClNH3NNClNH2NNNH2Cl2:3H2ONHNNH2O胞 嘧 啶NNClClClMeONaNNOMeClClH2,Pd/CNNOMeNNIIMe2NHNNIMe2NPhB(OH)2Pd(PPh3)4NNPhMe2N氧代