浅析HIT心外科术后隐性杀手

1、浅析HIT：心外科术后隐性杀手华中科技大学附属协和医院心血管外科华中科技大学附属协和医院心血管外科 我们的监护室我们的监护室n患儿男性，患儿男性，1岁岁8月，体重月，体重9kg n诊断：复杂先心病，室间隔缺损诊断：复杂先心病，室间隔缺损型肺动脉闭锁、动脉导管未闭型肺动脉闭锁、动脉导管未闭n停机后低心排，经手术切口行右停机后低心排，经手术切口行右房房-主动脉主动脉ECMO辅助，延迟关胸。辅助，延迟关胸。n第第13d脱离脱离ECMO，辅助，辅助290hnICU内输注血制品、腹膜透析、内输注血制品、腹膜透析、抗感染、强心、利尿、营养支持，抗感染、强心、利尿、营养支持，第第41天转出第天转出第62天出

2、院。天出院。HIT释义 英译汉英译汉vt.& vi. 打，打击； 碰撞 vt. 击（球）；（在精神上）打击（某人）； 猜中； 迎合 n. 打，打击； 碰撞；（演出等）成功； 批评，讽刺 vi. （风暴、疾病等）袭击； 抨击；（偶然）碰上；（突然）想到（与 on，upon 连用） Heparin-Induced Thrombocytopenia 肝素诱导血小板减少症肝素诱导血小板减少症肝素抗凝治疗过程中，血小板计数较基础值下降肝素抗凝治疗过程中，血小板计数较基础值下降50%或绝对值或绝对值低于低于 150109/L，停用肝素后血小板计数恢复正常，停用肝素后血小板计数恢复正常 专业术语专业

3、术语肝素诱导血小板减少症肝素诱导血小板减少症n多见于肝素治疗第多见于肝素治疗第5-14天，血小板计数相对值下降天，血小板计数相对值下降50或或绝对值降至绝对值降至50-80109/L，停药后，停药后4-14天恢复正常。天恢复正常。n主要危害并非出血，而是血栓栓塞。主要危害并非出血，而是血栓栓塞。n若合并血栓形成，称作若合并血栓形成，称作肝素诱导血小板减少症伴血栓形成肝素诱导血小板减少症伴血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT），可致深静脉血栓形成、肺栓塞、），可致深静脉血栓形成、肺栓塞、肢体坏疽、急性心梗、脑卒中等致命

4、性并发症。肢体坏疽、急性心梗、脑卒中等致命性并发症。n与免疫相关与免疫相关药物副反应药物副反应，产生针对血小板因子（，产生针对血小板因子（PF）-4和肝素复合物的抗体，可视作和肝素复合物的抗体，可视作医源性损害医源性损害之一。之一。U.S. Estimated Causes of Accidental DeathsDeaths per yearMedical errors percent流行病学n既往认为罕见，容易被忽视，确诊有难度，但实际发生率并非很既往认为罕见，容易被忽视，确诊有难度，但实际发生率并非很低，除停用肝素外尚无特异性治疗。低，除停用肝素外尚无特异性治疗。n国内暂无流行病学调查，

5、国外最早国内暂无流行病学调查，国外最早1970年报道，年报道， 1990年后呈上年后呈上升趋势。升趋势。肝素治疗人群肝素治疗人群HIT发病率发病率0.5-5%，病死率可达，病死率可达30%。n美国每年约美国每年约1200万人（万人（1/3住院患者）因心血管手术；动静脉留住院患者）因心血管手术；动静脉留置管、置管、SwanGanz导管、导管、PCI或或IABP或或ECMO；防治深静脉血栓、；防治深静脉血栓、肺栓塞、急性冠脉综合症等行肝素治疗，约肺栓塞、急性冠脉综合症等行肝素治疗，约36万人罹患万人罹患HIT，12万人伴血栓症，万人伴血栓症，3.6万人死亡。万人死亡。N Engl J Med 19

6、95;332:1330-5Blood 2005;111(20):2671-83流行病学 实际发生率实际发生率应用牛肝素应用牛肝素猪肝素猪肝素应用普通肝素应用普通肝素低分子量肝素低分子量肝素磺达肝癸钠（磺达肝癸钠（fondaparinux）静脉注射静脉注射皮下注射皮下注射外科外科内科内科产科产科使用剂量大且长者更多见（第使用剂量大且长者更多见（第5d始，第始，第10-14d为高峰）为高峰）病重（如败血症）、高龄患者多见病重（如败血症）、高龄患者多见黑人黑人白人，女性白人，女性男性男性Annu Rev Med 2010;61:77-90普通肝素 UFHn1916年Mclean首先从肝脏发现而得名。

7、n人或动物体内一种天然抗凝物质，由肝、肺、肠粘膜、网状内皮系统等肥大细胞分泌。n主要从牛肺（肝素钙）或猪小肠黏膜（肝素钠）提取。异质性物质，平均相对分子质量约15,000。 n由氨基葡聚糖、葡萄糖醛酸、硫酸等聚合的酸性黏多糖。体内最强的有机酸，带较强负电荷。n当静脉或动脉血栓形成时需迅速抗凝，仍是首选。普通肝素 UFHn主要通过与抗凝血酶AT结合，形成AT-肝素复合物，加强AT反应1000倍，抑制FaFa（共同通路），抑制aaa（内源途径）。n由于全身抗凝起效迅速、容易被鱼精蛋白拮抗、ACT监测方便、ACT延长与肝素剂量呈线性关系等，故UFH适合心脏外科体外循环。nACT、APTT及TT是监测

8、肝素效果主要指标。n主要副作用自发性出血、血小板减少。低分子量肝素LWMHn提取UFH小分子部分，平均分子质量约5,000。n很少与血小板结合，对因子a抑制比对a强3-5倍，生物利用度达100，皮下注射t1/2长达4-7h，故副作用较UFH小。nWHO 规定LMWH抗a/抗a活性比值2.5。n由于抑制凝血酶活性不如UFH、难以监测、不能鱼精蛋白拮抗等，故LWMH不适合体外循环。HIT发病机制凝血级联反应凝血级联反应肝素作用机制肝素作用机制Eur Heart J 1998; Suppl 19:8N Engl J Med 1996; 334:724 HIT发病机制n血小板活化脱血小板活化脱颗粒，颗

9、粒，PF-4被释放入血被释放入血与肝素结合，构象改变形成抗原，以与肝素结合，构象改变形成抗原，以T细胞依赖方式诱导细胞依赖方式诱导抗抗PF-4 /肝素抗体肝素抗体（又称（又称HIT抗体）抗体）（80为为IgG）。）。nPF-4 /肝素肝素-抗体免疫复合物抗体免疫复合物与邻近血小与邻近血小板板FcIIa受体结合，导致更多血小板活受体结合，导致更多血小板活化、聚集，更多化、聚集，更多PF-4和促凝促炎微颗粒和促凝促炎微颗粒（如血清素、组胺、血小板生长因子及（如血清素、组胺、血小板生长因子及Ca2+）释放，凝血酶大量产生。此过程）释放，凝血酶大量产生。此过程周而复始，一方面使血小板数量急剧下周而复始

10、，一方面使血小板数量急剧下降，另方面导致矛盾性血栓形成。降，另方面导致矛盾性血栓形成。nPF-4 /肝素肝素-抗体免疫复合物抗体免疫复合物还损伤、活还损伤、活化内皮细胞，并作用单核细胞，释放组化内皮细胞，并作用单核细胞，释放组织因子，增加血栓形成风险。织因子，增加血栓形成风险。nPF-4本身减弱肝素抗凝作用致高凝。本身减弱肝素抗凝作用致高凝。Ann Thorac Surg 2003;76:2121-31HIT发病机制n血小板减少原因：活化血小板寿命缩短；血小板聚集形成血栓时被消耗；血小板减少原因：活化血小板寿命缩短；血小板聚集形成血栓时被消耗；聚集血小板结合内皮细胞、白细胞后被清除。聚集血小板

11、结合内皮细胞、白细胞后被清除。 n心脏手术后心脏手术后25-51HIT抗体，只有抗体，只有1-2%临床临床HIT（血小板减少合并或不（血小板减少合并或不合并血栓形成），再次手术和心脏移植发生率提高。合并血栓形成），再次手术和心脏移植发生率提高。n发病与高浓度发病与高浓度PF-4高滴度高滴度IgG、血小板、血小板Fc受体密度和多型性增高等相受体密度和多型性增高等相关。关。n非免非免疫可诱发免疫反应，疫可诱发免疫反应，HIT抗抗体活体活动期达动期达50 天天，抗原存在期抗原存在期达达85 天。天。HIT临床特点血清HIT抗体阳性者分型 隐性隐性HIT：产生HIT抗体，但无血小板减少症。 HIT：产

12、生HIT抗体，同时伴有血小板减少症。 HITT：产生HIT 抗体，同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症，即HITT。HITTHIT 隐性隐性HITHIT临床特点临床分为两型n型型最常见，非免疫介导，主要在初次最常见，非免疫介导，主要在初次UFHUFH后后1-31-3天，天，由大剂量肝素引起血小板、纤维蛋白原结合，表现为由大剂量肝素引起血小板、纤维蛋白原结合，表现为血小板计数一过性轻微减少。可自行恢复（血小板计数一过性轻微减少。可自行恢复（3 3天内），天内），预后较好。预后较好。n型型属于自身免疫反应，多发生在肝素治疗后属于自身免疫反应，多发生在肝素治疗后5-145-14天，天，表现为明显血小板减

13、少（表现为明显血小板减少（10010010109 9/L/L），持续时间），持续时间较长，可引起四肢血管闭塞或动静脉血栓栓塞，预后较长，可引起四肢血管闭塞或动静脉血栓栓塞，预后较差较差。n 血小板计数进行性下降往往首发症状， 常见于应用肝素5天后，停药 5-7天以上恢复正常。n 动脉栓塞常见于脑、外周动脉或留置导管，导致卒中、四肢或器官缺血和梗死。静脉血栓形成更常见，多见下肢深静脉、肺动脉，可因坏疽截肢。n 10-20肝素注射部位痛性红斑、硬结或皮肤坏死。n 2-3HIT出血性肾上腺坏死。型型HIT型型HIT发生频率发生频率10-202-30发生时间发生时间1-4d（大剂量肝素）（大剂量肝素）

14、4-14d（各剂量各途径）（各剂量各途径）血小板计数血小板计数100-150109/L50-80109/L抗体存在抗体存在否否是是血栓形成血栓形成无无30-80%出血表现出血表现无无罕见罕见处理原则处理原则观察观察停肝素，选择其他停肝素，选择其他抗凝药物替代抗凝药物替代HIT临床特点特殊类型n速发型速发型指近期肝素接触史并指近期肝素接触史并HIT抗体阳性者（约抗体阳性者（约25），再次肝素治），再次肝素治疗后疗后24h内（甚至数小时数分钟），血小板计数急剧下降。可在内（甚至数小时数分钟），血小板计数急剧下降。可在UFH静脉注射静脉注射2-30min或皮下注射或皮下注射2h后，后，发热寒战、低血

15、压和发热寒战、低血压和/或心动过速、或心动过速、肺高压、头痛、腹泻等急性全身反应。肺高压、头痛、腹泻等急性全身反应。n迟发型迟发型指停用肝素后数天或指停用肝素后数天或3周以上，血小板计数中度下降。患者可周以上，血小板计数中度下降。患者可能已出院，因为血栓症返院。能已出院，因为血栓症返院。n自发型自发型指临床症状和血清学均提示，但无明显肝素接触史。指临床症状和血清学均提示，但无明显肝素接触史。 疑诊症状疑诊症状 轻至中度血小板减少，通常合并血栓形成轻至中度血小板减少，通常合并血栓形成 肾上腺出血性坏死（肾上腺出血性坏死（2-3） 华法林诱导静脉栓塞性下肢坏疽华法林诱导静脉栓塞性下肢坏疽 静脉注射

16、肝素静脉注射肝素5-30min后发热、寒战、潮红、后发热、寒战、潮红、 一过性健忘等一过性健忘等 肝素注射部位皮损（肝素注射部位皮损（10-20） 既往既往3月内肝素治疗者出现血小板计数迅速下降月内肝素治疗者出现血小板计数迅速下降 肝素治疗肝素治疗5天出现血小板计数下降天出现血小板计数下降50%，即使，即使 绝对值绝对值150 x 109/LHIT实验室检查n血小板计数监测（先测基础血小板计数，应用肝素24 h内测1次；若30min内急性全身反应或呼吸循环神经等症状，测血小板计数与基础值比较；UFH 期间隔日测1次直至停用；预防剂量UFH、LMWH、由UFH换LMWH、UFH冲洗留置管时，每2

17、-3d测1次）n功能性测试： 肝素诱导血小板聚集试验肝素诱导血小板聚集试验（heparin-induced platelet aggregation, HIPA）较简单，敏感性特异性均不足 ； 5- 羟羟色胺释放试验色胺释放试验（serotonin release assay, SRA）敏感度90-98%特异度达95%，被视为“金标准”。n免疫学检测：ELISA和PaGIA法检测HIT抗体IgG IgA IgM，敏感度97-100特异度74-86，对心脏手术者阴性预测率95。Mayo Clin Proc 2005;80:988-90. Eur J Cardiothorac Surg 2005;

18、27:138-49.HIT诊断接受肝素治疗时，血小接受肝素治疗时，血小板板50%或绝对值下降或绝对值下降20-100109/L相对值降低相对值降低30-50%或绝对值下降或绝对值下降10-19109/L相对值降低相对值降低30%或绝对值下降或绝对值下降10d或或1d（在过（在过去去30-100d内接触内接触过肝素）过肝素）1d但无近期肝素但无近期肝素接触史）接触史）血栓形成血栓形成thrombosis新发血栓、皮肤新发血栓、皮肤坏疽、静注后急坏疽、静注后急性全身反应性全身反应血栓再发或加重，血栓再发或加重，非坏死性皮肤损伤、非坏死性皮肤损伤、可疑血栓可疑血栓无血栓形成无血栓形成其他致血小板其他

19、致血小板减少原因减少原因other causes无无疑诊疑诊确定确定4T4T评分系统评分系统 6-8分高度可能；分高度可能；4-5分中度可能；分中度可能；0-3分低度可能分低度可能HIT鉴别诊断n假性血小板减少（如血液稀释）n血小板生成减少（如骨髓抑制）n血小板破坏增加（如抗磷脂综合症、VAD及其他药物诱导性血小板减少、弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、输血后紫癜）HIT治疗n高度警惕，早诊早治高度警惕，早诊早治n停用停用UFH和和LMWH，避免一切潜在肝素来源，避免一切潜在肝素来源n抗血小板聚集，应用凝血酶直接抑制剂（抗血小板聚集，应用凝血酶直接抑制剂（DTIDTI）和）和抗抗XaX

20、a制剂以降低血栓形成风险制剂以降低血栓形成风险n不提倡输注血小板，避免早期使用华法林不提倡输注血小板，避免早期使用华法林n对单纯血小板减少者，治疗至血小板计数恢复后对单纯血小板减少者，治疗至血小板计数恢复后2-4周；对血栓形成者则持续周；对血栓形成者则持续3-6月月HIT治疗目前推荐替代药物n来匹卢定来匹卢定Lepirudin（重组水蛭素）（证据（重组水蛭素）（证据1C）n阿加曲班阿加曲班Argatroban（证据（证据1C）n比伐卢定比伐卢定Bivalirudin（证据（证据2C）n磺达肝癸钠磺达肝癸钠Fondapafinux（证据（证据2C）n达那肝素达那肝素Danaparoid （证据（

21、证据1B）阿加曲班（阿加曲班（argatroban）nDTI代表性药物。n竞争性、可逆性地结合凝血酶催化部位使灭活，使纤维蛋白原不能与凝血酶结合而抑制凝血，不依赖体内AT水平，抑制血小板聚集却不影响生成。n20ml/100mg/支，推荐剂量2g/kgmin静注，目标APTT延长至基线1.5-3.0倍。n美国FDA 批准用于预防、治疗HIT和HITT。n为降低出血风险，主张降低剂量并监测APTT。Can J Hosp Pharm 2009;62:290-7维生素维生素K拮抗剂（拮抗剂（VKA）nVKA应用初期，蛋白C、蛋白S下降易致一过性高凝状态，若诊断HIT应停用且VitK 5-10 mg拮抗

22、。nHIT血小板明显下降阶段不能应用VKA。nDTI治疗后血小板上升150109/L，可加口服华法林，但首剂不加量。同时满足以下条件方可停DTI单用VKA：血小板计数恢复正常并达平台期；INR达标后48 h；DTI等与华法林重叠最少5 d。n总抗凝时间最少2-3月。HIT治疗对重症对重症HITT者血浆置换者血浆置换去除血循环免疫复合物（PF-4 /肝素-抗体）、HIT抗体及血小板促聚集凝血因子，很快停止血栓形成；立即发挥作用，代偿应用非肝素抗凝药物起效时间；血小板可很快恢复正常。HIT预防u倾向选择猪源性而非牛源性肝素。倾向选择猪源性而非牛源性肝素。u倾向选择倾向选择LMWH而非而非UFH。u

23、尽早开始口服抗凝药物，减少肝素应用时间。尽早开始口服抗凝药物，减少肝素应用时间。u尽可能减少留置导管肝素冲洗。尽可能减少留置导管肝素冲洗。u密切监测血小板计数，尤其肝素治疗密切监测血小板计数，尤其肝素治疗10000IU/d或超过或超过5天。天。uHIT敏感抗体检测阴性后短暂使用肝素，复发敏感抗体检测阴性后短暂使用肝素，复发HIT危险性较小。危险性较小。HIT在心脏手术的处理n术前确诊或高度怀疑者术前确诊或高度怀疑者应用肝素联合抗血小板药物，如阿斯匹林、应用肝素联合抗血小板药物，如阿斯匹林、PGI2；应用非肝素抗凝药物替代，如达那肝素重组水蛭素、阿加曲班；应用非肝素抗凝药物替代，如达那肝素重组水

24、蛭素、阿加曲班；术前应用纤维蛋白原降解药物，如蛇毒蛋白酶。术前应用纤维蛋白原降解药物，如蛇毒蛋白酶。n急性急性HIT心脏手术时使用非肝素抗凝药物有报道，但缺心脏手术时使用非肝素抗凝药物有报道，但缺乏大样本、前瞻、随机、对照研究，结论不肯定，抗乏大样本、前瞻、随机、对照研究，结论不肯定，抗凝效果监测困难，无有效拮抗剂。凝效果监测困难，无有效拮抗剂。nHIT抗体转阴后非肝素抗凝药物致抗体转阴后非肝素抗凝药物致出血并发症远大于再出血并发症远大于再次使用肝素致次使用肝素致HIT风险。因此，风险。因此，建议体外循环建议体外循环术中肝素术中肝素抗凝抗凝，术毕鱼精蛋白拮抗，术前、术后可考虑非肝素，术毕鱼精蛋

25、白拮抗，术前、术后可考虑非肝素抗凝药物。抗凝药物。心脏移植防治HITn需明确心脏移植受者有无需明确心脏移植受者有无HIT抗体。抗体。n应用应用UFH仅限于手术过程，不建议仅限于手术过程，不建议LMWH，因，因t1/2更更长，且不能被鱼精蛋白完全中和。长，且不能被鱼精蛋白完全中和。n有有HIT病史者若血小板计数恢复但病史者若血小板计数恢复但HIT抗体存在，可抗体存在，可在术前、术后选用非肝素抗凝药物。在术前、术后选用非肝素抗凝药物。肝功异常而肾功正常，可选来匹卢定、达那肝素或磺达肝癸钠；肝功异常而肾功正常，可选来匹卢定、达那肝素或磺达肝癸钠；肾功异常而肝功正常，可选常规剂量阿加曲班或减量来匹卢定；肾功异常而肝功正常，可选