肺癌精准诊断驱动下的精准医学发展

1、肺癌精准诊断驱动下的精准医学发展教授医院近半个世纪以来，肺癌的治疗发生了翻天覆地的变化肺癌治疗的进展肺癌治疗的进展手术手术放疗放疗化疗化疗化疗联合化疗联合靶向治疗靶向治疗靶向治疗靶向治疗+化疗化疗新一代新一代靶向治疗靶向治疗免疫治疗免疫治疗目前目前近20年来，随着对肺癌分子机制的深入研究，靶向和免疫治疗的相继问世，NSCLC的治疗取得了巨大的进展Herbst RS, et al. Nature 2018 01;553 (7689): 446-454.化疗EGFR抗血管生成ALK或ROS1基因组分析免疫治疗克唑替尼（第1个ALK抑制剂）被证实在ALK阳性NSCLC中有效克唑替尼被证实在ALK阳性

2、NSCLC一线治疗中优于细胞毒疗法多西他赛在NSCLC二线治疗中有获益EGFR抑制剂进入临床研发贝伐单抗联合细胞毒疗法在一线治疗NSCLC中证实有效在LUAD中发现对吉非替尼和厄洛替尼敏感的EGFR突变在NSCLC中鉴定出ALK重排培美曲塞在LUAD一线治疗中证实有效LUAD中吉非替尼被证实较细胞毒疗法疗效更好LUAD的TCGA基因特征化完成纳武单抗被证实治疗NSCLC有效奥希替尼被证实在EGFR（T790M）突变中有效LUAD中描述了RET和ROS融合奥希替尼被证实在经治的EGFR（T790M）突变中优于细胞毒疗法突变负荷与免疫检查点抑制剂疗效的相关性克唑替尼被证实在ROS1阳性NSCLC中

3、有效免疫检查点抑制剂在NSCLC二线治疗中被证实优于多西他赛派姆单抗在PD-L1高表达NSCLC一线治疗中被证实优于细胞毒疗法阿来替尼在ALK阳性NSCLC一线治疗中优于克唑替尼LUSC的TCGA基因特征化完成主要内容基于肺癌驱动基因分子诊断学的进步，揭开了晚期肺癌精准治疗时代的序幕基于肿瘤免疫学机制的探索，迎来了晚期肺癌免疫治疗的新纪元传统形态和组织病理学分型，开启了晚期肺癌的药物治疗晚期肺癌精准诊断驱动精准治疗的展望传统形态和组织病理学分型开启了晚期肺癌的药物治疗肺癌的组织病理学分型Martin Edelman, et al. 2014 ASCO. 大细胞肺癌大细胞肺癌5-10%NOS10

4、-30%小细胞肺癌小细胞肺癌 (15%)鳞状细胞癌鳞状细胞癌(25%)腺癌腺癌(45%)BAC(5-10%)非小细胞肺癌和小细胞肺癌1. Ignacio I. Wistuba et al. J Lung Cancer. 2012 Jun;11(1):12-20.2. David M Jackman et al. The Lancet 2005 366, 1385-1396.3. NCI SEER Cancer Statistics Review 1975-2015.0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%1975-19771978-19801

5、981-19831984-19861987-19891990-19921993-19951996-19981999-20012002-20042005-20072008-20145年相对生存率年相对生存率(%)SCLCNSCLCNSCLC vs. SCLC 预后的差异2014年数据：NSCLC: 5年生存率(%) : 23.3%2014年数据：SCLC: 5年生存率(%) : 6.2%SCLC的5年生存率远低于NSCLC的5年生存率小细胞肺癌 （约占15%）非小细胞肺癌 （约占85%）腺癌腺癌鳞癌鳞癌基于传统形态学的分型，看NSCLC和SCLC不同的治疗策略SCLC (小细胞肺癌) 依托泊苷+

6、铂类的EP方案联合同期放疗，作为局限期SCLC的标准一线方案 伊立替康+铂类的IP方案和依托泊苷+铂类的EP方案，均可作为广泛期SCLC的治疗方案INT0096研究：奠定EP方案同期放疗在局限期SCLC治疗的一线的地位4个周期EP方案同期放疗（45Gy/15f 1.5Gy bid）使局限期SCLC 2年OS达 44%，5年OS达 23%EP对比IP治疗广泛期SCLC疗效相当 年份作者分期方案NOS(月)2002Noda et al.(日本)3I-60 mg/m2 d1, 8, 15 P-60 mg/m2 d1, q4wE-100 mg/m2 d1-3 P-80 mg/m2 d1, q3w777

7、712.8 vs. 9.4P=0.0022006Hanna et al.(美国)3I-65 mg/m2 d1, 8 P-30 mg/m2 d1, 8, q3wE-120 mg/m2 d1-3 P-60 mg/m2 d1, q3w2211109.3 vs.10.2 P =0.742008Hermes A et al.(德国)3I-175 mg/m2 d1 CBP-AUC 4 d1, q3wE(P.O)-120 mg/m2 d1-5 CBP-AUC 4 d1, q3w1051048.5 vs. 7.1P=0.042009Lara et al.(美国)3I-60 mg/m2 d1, 8, 15 P-

8、60 mg/m2 d1, q4wE-100 mg/m2 d1-3 P-80 mg/m2 d1, q3w3243279.9 vs.9.1P =0.712010Zatloukal P et al.(捷克)3I-65 mg/m2 d1, 8 P-80 mg/m2 d1,8, q3wE-100 mg/m2 d1-3 P-80 mg/m2 d1, q3w20220310.2 vs 9.7P = 0.062013Dong-Wan Kim,et al(韩国)3I-65 mg/m2 d1, 8 P-70 mg/m2 d1,8, q3wE-100 mg/m2 d1-3 P-70 mg/m2 d1, q3w173

9、18910.9 vs 10.3P=0.1207无论是在西方人群还是亚裔人群，IP与EP方案治疗广泛期SCLC疗效相当生存率每日2次放疗每日1次放疗月1. N Engl J Med.1999 Jan 28;340(4):265-71. 2. N Engl J Med. 2002 Jan 10;346(2):85-91. 3. J Clin Oncol.2006 May 1;24(13):2038-43. 4. J Clin Oncol. 2008 Sep 10;26(26):4261-7. 5. J Clin Oncol. 2009 May 20;27(15):2530-5. 6. Ann On

10、col. 2010 Sep;21(9):1810-6. 7. Cancer Res Treat. 2019 Jan;51(1):119-127. MonthOSp NSCLC (非小细胞肺癌) 含铂两药方案作为一线治疗的标准方案 多西他赛作为二线治疗的标准化疗方案晚期NSCLC一线化疗里程碑意义的临床研究：ECOG 1594：含铂两药方案都可作为一线治疗的标准选择四种含铂双药的化疗方案在总生存上无显著性差异1.Bonomi P, et al. J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):623-31.2.Joan H, et al. N Engl J Med 2002;346:9

11、2-8. 3.Shepherd, FA. et al. J Clin Oncol 2000; 18(10): 2095-2103.4.Fossella, FV. et al. J Clin Oncol 2000; 18(12): 2354-2362.二线单药化疗多西他赛：TAX317和TAX320奠定了多西他赛成为晚期NSCLC二线治疗的标准化疗方案通过这两项研究，多西他赛成为二线治疗的标准化疗方案基于传统形态学的分型，看NSCLC和SCLC不同的治疗策略晚期NSCLC一线化疗的临床研究：ECOG 5592：三代含铂两药方案优于二代方案NSCLC 鳞癌 vs. 非鳞癌治疗模式的差异p 鳞癌 吉

12、西他滨+顺铂作为优选的一线治疗选择基于传统组织病理学分型，看NSCLC中鳞癌和非鳞癌不同的治疗策略p 非鳞癌培美曲塞+顺铂作为优选的一线治疗选择JMDB研究： 吉西他滨+顺铂对鳞癌患者的疗效更优 培美曲塞+顺铂对非鳞癌患者的疗效更优Meta分析显示：培美曲塞+顺铂方案相比含其他三代化疗药物的双药方案，是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择1.Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51. 2.Treat J et al. Lung Cancer. 2012 May;76(2):222-7.OS(OS(非鳞癌非鳞癌) )OS(OS

13、(鳞癌鳞癌) )无事件生存率无事件生存率中位值中位值非鳞癌患者的生存时间（月）鳞癌患者的生存时间（月）与培美曲塞-顺铂相比对比方案总生存分析吉西他滨-卡铂吉西他滨-顺铂吉西他滨-紫杉醇紫杉醇-卡铂长春瑞滨-顺铂非鳞癌亚组吉西他滨-卡铂吉西他滨-顺铂吉西他滨-紫杉醇紫杉醇-卡铂长春瑞滨-顺铂鳞癌吉西他滨-卡铂吉西他滨-顺铂吉西他滨-紫杉醇紫杉醇-卡铂长春瑞滨-顺铂培美曲塞-顺铂更好对照组更好基于肺癌驱动基因分子诊断学的进步揭开了晚期肺癌精准治疗时代的序幕肺癌靶向治疗的发展历程Rotow J, et al. Nat Rev Cancer. 2017 ;17:637-658.以EGFR-TKI为代表

14、的分子靶向治疗的出现，彻底改变了肺癌治疗的现状, 掀起了肿瘤精准治疗的浪潮1977年, EGFR基因首次被发现1984年, KRAS突变被发现1985年, RET基因被发现 1994年,首个 ALK 融合基因发现于EGFR TKI 治疗的淋巴瘤the 1990s2010-201220152000-20082013-20142016-20172002年, BRAFV600E 突变被发现2003年, FDA批准Gefitinib用于二线治疗; 2004年, FDA批准 Erlotinib 的二线治疗；EGFR突变和EGFR-TKI的有效性被首次证实；HER2 突变在肺癌中被发现2005年, EGF

15、RT790M耐药突变被发现；MET14外显子突变被发现2006年, 化疗联合trastuzumab 治疗HER2 突变 2007年，EML4ALK 融合基因发现；ROS1 融合基因发现2008年， Crizotinib用于治疗ALK 融合的临床前研究启动 2010年, ALK 继发耐药突变发现；2011年，Crizotinib被FDA批准用于ALK 融合突变的一线治疗2012年, Crizotinib用于治疗 ROS1 融合基因的临床前研究启动BRAF 抑制剂用于治疗BRAFV600E突变; HER2 TKI用于治疗HER2突变；RET 融合基因发现2013年, FDA 批准 Erlotini

16、b 和 Afatinib一线治疗EGFR突变；三代 EGFR TKI用于治疗 EGFR T790M突变；ROS1 耐药突变发现；RET TKI用于治疗RET基因突变; NTRK 融合基因在肺癌中发现 2014年, FDA 批准 Ceritinib用于 ALK 融合基因的二线治疗Crizotinib用于治疗 MET 扩增2015年, FDA 批准 Osimertinib 用于 EGFR T790M耐药突变；三代EGFR-TKI的耐药机制：C797S被发现FDA 批准 Alectinib 二线治疗 ALK 融合BRAF 抑制剂用以治疗BRAFV600E; MET TKI用以治疗MET14外显子点突

17、变; NTRK TKI 用以治疗 NTRK 融合2016年, FDA 批准 Crizotinib 一线治疗ROS1 融合基因Ceritinib用于 ROS1 融合基因Dabrafenib 和 Trametinib联合治疗BRAFV600EFDA 批准 EGFRT790M ctDNA 检测2017年, FDA 批准 Ceritinib 一线治疗 ALK 融合FDA 批准 Brigatinib 二线治疗 ALK 融合FDA 批准 Dabrafenib 联合 Trametinib 治疗BRAFV600E 突变阳性患者2017 年11月，FDA 批准 Alectinib 一线线治疗 ALK 融合201

18、7-20182018.4.19, FDA批准 Osimertinib 作为EGFR突变患者的一线治疗药物2018年9月29日 FDA批准了Dacomitinib一线治疗EGFR突变2018年11月2日，FDA批准了Lorlatinib治疗ALK阳性转移性NSCLC患者后线治疗EGFR-TKI已经成为EGFRm+晚期NSCLC的一线标准治疗试验TKI化疗突变mPFS（TKI vs 化疗）PFS HR（95%CI）ORR%（TKI vs 化疗）mOSHR（95%CI）G3 TKI毒性（%）IPASS吉非替尼卡铂-紫杉醇所有9.5 vs 6.3 p0.0010.48（0.36-0.64）71 vs

19、4718.80.933NEJ002吉非替尼卡铂-紫杉醇L858R，Del1910.8 vs 5.4 p0.0010.30（0.22-0.41）74 vs 3127.70.89(0.63-1.24)41WJTOG3405吉非替尼顺铂-多西他赛L858R，Del199.2 vs 6.3 p0.0010.49（0.34-0.71）62 vs 3234.81.25(0.88-1.78)NROPTIMAL厄洛替尼卡铂-吉西他滨L858R，Del1913.1 vs 4.6 p0.0010.16（0.10-0.26）83 vs 3622.81.19(0.83-1.71)17EURTAC厄洛替尼含铂双药L85

20、8R，Del199.7 vs 5.2 p0.0010.37（0.25-0.54）58 vs 1522.90.92(0.63-1.35)46LUX-3阿法替尼顺铂-培美曲塞L858R，Del1913.6 vs 6.9 p0.0010.47（0.34-0.65）56 vs 2331.60.78(0.58-1.06)49LUX-6阿法替尼顺铂-吉西他滨L858R，Del1911.0 vs 5.6 p0.0010.28（0.20-0.39）67 vs 2323.60.83(0.62-1.09)36LUX-7阿法替尼 vs.吉非替尼/L858R，Del1911.0 vs 10.9 p0.050.73（0

21、.20-0.39）70 vs 5627.90.86(0.66-1.12)28ARCHER-1050Dacomitinib vs.吉非替尼/L858R，Del1914.7 vs 9.2 p0.050.59（0.47-0.74）75 vs 7234.1 0.76(0.58-0.99)42FLAURAOsimertinib vs.吉非替尼/厄洛替尼/L858R，Del1918.9 vs 10.2 p0.0010.46（0.37-0.57）80 vs 76阳性结果，超过三年？32Herbst RS, et al. Nature 2018 01;553 (7689): 446-454.奥希替尼作为EGF

22、Rm+晚期NSCLC新的一线治疗地位的确立FLAURA研究FLAURA data cut-off: 12 June 2017J C. Soria, et al. NEJM 2018, Jan. (2) 378: 113-125.PFS（研究者评估）556例患者，141事件数：25% 成熟度; 奥希替尼: 58例死亡 (21%), 标准治疗: 83死亡(30%)1.迄今最长的一线mPFS (18.9个月，最长达21.4个月)2.允许二线T790M突变患者交叉换组的情况下降低37%死亡风险3.OS KM曲线在第6周时(第一次评估)已完全分开且从未交叉4.8月9日 阿斯利康官方宣布FLAURA研究

23、OS 为阳性结果中位PFS，月无进展生存率自随机化后时间（月）总生存率自随机化后时间（月）未达到未达到中位总生存OS 556例患者，342事件数： 62% 成熟度; 奥希替尼: 136 事件 (49%), 标准治疗: 206 事件 (74%)泰瑞沙：将成为首个一线使用延长OS至三年以上的EGFR-TKI1.Mok TS,et al.N Engl J Med.2009;361(10):94757. 2.Fukuoka M,et al.J Clin Oncol. 2011 Jul 20;29(21):2866-74. 3. Zhou C,et al.Lancet Oncol. 2011 Aug;1

24、2(8):735-42. 4. Zhou C,et al.Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1877-83. 5.Shi YK,et al.Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2443-2450 6.Park K,et al.Lancet Oncol.2016;17(5):57789. 7.Paz-Ares L,et al.Ann Oncol. 2017 Feb 1;28(2):270-277. 8.Wu YL,et al.Lancet Oncol.2017;18(11):145466. 9.Mok TS,et al.J Clin Oncol. 2018

25、 Aug 1;36(22):2244-2250. 10.Soria JC,et al.N Engl J Med. 2018;378(2):11325. 11.Planchard D, et al. Clin Cancer Res. 2019 Apr 1;25(7):2058-2063.IPASSOPTIMALCONVINCELUX-LUNG7FLAURAARCHER1050(排除脑转移)易瑞沙紫杉醇+卡铂厄洛替尼吉西他滨+卡铂埃克替尼培美曲塞+顺铂阿法替尼易瑞沙达可替尼易瑞沙易瑞沙/厄洛替尼一代/二代/三代EGFR-TKI一线治疗EGFRm+晚期NSCLC患者中位PFS/OS中位PFS18.9

26、个月中位OS=?个月注：阿斯利康已于8月宣布FLAURA研究OS获得阳性结果, *FDA认定达可替尼比易瑞沙OS没有显著改善n一代EGFR-TKIn二代EGR-TKIn三代EGFR-TKI深色=PFS深色+浅色=OS泰瑞沙2019年8月9日阿斯利康公司官宣奥希替尼III期FLAURA研究OS取得阳性结果时隔三十年非小细胞肺癌终于有了显著延长所有患者OS的EGFR-TKI泰瑞沙有望成为首个一线使用OS超过三年的EGFR-TKI！1.JC Yang, et al. ELCC 2019 AURA: 奥希替尼80mg一线治疗，延长中位PFS达22.1个月PFS, % 奥希替尼80mg 奥希替尼160m

27、g月月奥希替尼中位PFS, 月(95%, CI)80 mg22.1 (12.3-30.2)160 mg19.3 (11.1-26.0)总体20.5 (13.7-26.1)奥希替尼80mg剂量组，可将EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中位PFS延长至22.1个月；奥希替尼治疗EGFRm+晚期NSCLC耐药机制的探索观察到的奥希替尼1线和2线耐药机制的改变截至目前，奥希替尼用于一线治疗获得性耐药机制的报道，十分有限奥希替尼一线治疗，潜在的获得性耐药机制*不论治疗线数，观察到的，潜在获得性耐药机制* EGFR C797S MET扩增, EGFR 扩增和 KRAS扩增 KRAS, HER2, PIK3

28、CA, TP53, RB1, CTNNB1, PTEN, SMAD4, BRAF变异 其他 EGFR 变异 (例如，L792X, L718Q, C797G) HER2, PIK3CA, FGFR1扩增 MET, TET2, BRCA2, FLT4, KMT2B, GRIN2A, APC, KMT2A, RECQL4, DNMT3A, EMSY, FGFR1, MAPK1, AKT3, AXL变异CCDC6-RET, FGFR3-TACC3, ESYT2-BRAF, AGK-BRAF, EML4-ALK, PLEKHA7-ALK, TRIM24-RET融合 SCLC 转化 SqCC 转化奥希替尼

29、二线或后线治疗，潜在的获得性耐药机制 MEK, JAK2, NOTCH, NF2, PDGFRA, IDH2 变异 (全部 n=1 检测)*患者可能有一种以上耐药机制Oxnard et al. JAMA Oncol 2018 ePub; Piotrowska et al. J Clin Oncol 2017;35:(Suppl) abs 9020; Yang et al. Clin Cancer Res 2018;24:3097107;Ramalingam et al. J Clin Oncol 2018;36:84149; Ortiz-Cuaran et al. Clin Cancer Re

30、s 2016;22:483747; Lin, et al. Lancet Respir Med 2018;6:10716;Bersanelli et al. J Thorac Oncol 2016;11:e121e123; Menon et al. J Thorac Oncol 2016;11:e105e107; Ou et al. Lung Cancer 2016;98:5961; Planchard et al. Ann Oncol. 2015;26:207378; Kim et al. J Thorac Oncol 2015;10:173644; Ou et al. Lung Cance

31、r. 2017;111:6164.; Ham et al. J Thorac Oncol 2016;11:e1e4; Minari et al. J Thorac Oncol 2018;13:e89e91; Schrock et al. J Thorac Oncol 2018 ePub; Zhang et al. J Thorac Oncol 2018 ePub.“奥希替尼+”联合治疗是重要的潜在抗耐药策略 多种联合已进入临床试验阶段Sullivan I, Planchard D. Front Med (Lausanne). 2017 Jan 18;3:76. 三代EGFR TKI试验，NCT

32、编号联合治疗方案作用机制人群和设计主要终点状态OsimertinibNCT02143466TATTONb期DurvalumabSavolitinibSalumetinib抗PD-L1抗体MET抑制剂MEK抑制剂晚期EGFR突变NSCLC在EGFR-TKI治疗时发生进展A：安全性和耐受性B：安全性、耐受性和疗效暂停招募中招募中OsimertinibNCT02454933CAURAL期Osimertinib单药EGFR突变T790M+ NSCLC在EGFR-TKI治疗时发生进展PFS暂停Durvalumab抗PD-L1抗体OsimertinibNCT02496663期Necitumumab抗EGF

33、R抗体晚期EGFR突变NSCLC在EGFR-TKI治疗时发生进展安全性和耐受性招募中OsimertinibNCT0280203/期Bevacizumab抗VEGF抗体一线治疗的晚期EGFR突变NSCLC期：MTD期：PFS招募中OsimertinibNCT02789345期NecitumumabRamucirumab抗EGFR抗体抗血管内皮生成因子受体2抗体EGFR突变/T790M+ NSCLC在一线EGFR-TKI治疗时发生进展ORR即将进行Necitumumab+RamucirumabOsimertinibNCT02520778b期NazartinibBcl-2家族抑制剂晚期EGFR突变N

34、SCLC在EGFR-TKI治疗时发生进展安全性和耐受性招募中OsimertinibNCT02523722/期SapanisertibTOR1/2抑制剂晚期EGFR突变NSCLC在EGFR-TKI治疗时发生进展安全性和推荐的期剂量(RP2D)T790M人群中的安全性和疗效招募中NazartinibNCT02335944b/期INC280MET抑制剂b/期1组：晚期EGFR突变NSCLC在G/E/A治疗时发生进展期2组：既往未接受任何EGFR-TKI治疗，且伴有原发T790M突变的晚期NSCLCb期：nazartinib的MTD或RP2D期：ORR招募中NazartinibNCT02323126期

35、Nivolumab抗PD-L1抗体EGFR突变/T790M+ NSCLC在一线EGFR- TKI治疗时发生进展PFS暂停EGFR突变NSCLC全程管理所面临的挑战和方向优化治疗策略(联合治疗，潜在抗耐药，提高疗效)3扩大适应症(辅助、新辅助、III期)三代TKI原发耐药(罕见突变/de novo T790M)1特殊人群的疗效(脑转移)5针对TKI耐药的真实世界研究(探索机制、研发新药)42ALEX：阿来替尼对比克唑替尼显著改善PFS，OS并未明显获益ALTA-1L： Brigatinib (布加替尼) 对比克唑替尼在ALK阳性NSCLC一线治疗布加替尼组中位无进展生存期未达到，1年无进展生存率

36、67%，克唑替尼组中位无进展生存期9.8个月，1年无进展生存率43%Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive NonSmall-Cell Lung Cancer.NEJM.2018Brigatinib(ALTA-1L)的中位PFS和OS尚未达到，最佳治疗模式并不明朗 二代ALK-TKI阿来替尼（ALEX)一线PFS比一代+二代序贯更长，因此也获得了指南的优选推荐，但在研究方案不允许交叉的情况下，OS并未明显获益3代ALK-TKI Lorlatinib一线对比克唑替尼研究正在进行中（NCT 03052608），未来还留有期许ALK抑制剂一线治疗AL

37、K+的NSCLC患者0 3 6 9 12 15 18 211009080706050403020100中位PFS值(95% CI)1年时无进展生存率(95% CI)BrigatinibCrizotinib月NR9.8(9.0-12.9)67(56-75)43(32-53)BrigatinibCrizotinib疾病进展或死亡疾病进展或死亡HR,0.49(95%CI,0.33-0.74)P0.001无进展生存无进展生存(患者患者%)月月No.at RiskBrigatinib 137 114 90 64 26 3 1Crizotinib 138 117 75 50 18 3 2ALEX: 更新分

38、析结果更新分析结果 2018 ASCO治疗药物治疗药物阿来替尼阿来替尼克唑替尼克唑替尼中位中位PFS, mo(95% CI)34.8 (17.7-NR)10.9 (9.1-12.9)HR (95% CI)Long rank p value0.43 (0.32-0.58)P0.0012. Peters S et al. 2018 ASCO. 3. Camidge DR et al. N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2027-2039. 1. Peters S et al. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838. AL

39、K抑制剂治疗后出现耐药的管理EXP4+5 (n=111)ORR, n/N (%) (95% CI)43/111 (39)(30, 49) IC ORR, n/N (%) (95% CI)40/83 (48)(37, 59)中位DOR, 月 (95% CI)NR(5.5, NR)DOR 6月, n/n (%)20/43 (47)中位PFS, 月(95% CI)6.9(5.4, 9.5)基线时83例(75%)患者有脑转移总体a,b706010030205040102030405060708090100自基线的最佳变化(%)停止治疗或发生疾病进展 完全缓解部分缓解疾病稳定疾病进展(PD)不确定Lor

40、latinib II 期临床：EXP4 (ALK+, 2 ALK TKIs CT)，EXP5 (ALK+, 3 ALK TKIs CT) 队列疗效汇总2018年11月，Lorlatinib获批ALK+后线适应症（FDA)二代ALK抑制剂耐药后可更换另一个二代ALK抑制剂三代ALK抑制剂Lorlatinib为一代/二代ALK抑制剂耐药后治疗提供了选择时间（月）自基线的变化(%)无进展生存率(%)治疗持续时间（月）治疗持续时间（月）1. Benjamin J. Solomon et al. WCLC 2017.2. Lin JJ et al. J Thorac Oncol. 2018 Oct;13

41、(10):1530-1538. 克唑替尼、色瑞替尼和Lorlatinib治疗ROS1+的NSCLC患者Benjamin J. Solomon et al. 2017 IASLC. B. Besse et al. 2017 ESMO.色瑞替尼治疗ROS1+的NSCLC患者Lorlatinib治疗ROS1+的NSCLC患者EXP6：ROS1+，此前任何治疗72%的患者此前接受过克唑替尼治疗53%的患者基线有CNS受累克唑替尼治疗ROS1+的NSCLC患者试验 种族诊断缓解率中位PFS，月中位随访期，月回顾性2期1期扩展2期局部FISH局部FISHFDA和EMA批准克唑替尼治疗ROS1+ NSCLC

42、（分别于2016年3月和8月）欧洲法国全球(42%亚洲)亚洲(ASCO更新54%)FISH（韩国全国性期研究）最佳缓解,未评估总体缓解率N(95%CI)疾病控制率缓解持续时间，月中位值（95%CI）总体克唑替尼初治肿瘤直径总和自基线的变化（%）无进展生存率（%）生存期（月）个月总体克唑替尼初治个月Exp6 (n=47)ORR，n/N(%)(95% CI)17/47 (36%) (23,52)IC ORR，n/N(%)(95% CI)14/25 (56%) (35,76)中位DOR，mo（95% CI)13.8 (11.1，NR)DOR6 mo,n0/n（%）12/17 (71)中位PFS, m

43、o(95% CI)9.6 (4.7，NR)15.9Dabrafenib+Trametinib治疗BRAF V600E突变的NSCLC患者的临床获益自基线检测的最小降幅，%自基线检测的最大降幅，%最佳确认缓解情况最佳确认缓解情况Larotrectinib治疗成人和儿童NTRK融合阳性肿瘤的疗效肿瘤大小的最大变化（%）ORR: 75%(95%CI，61-85），独立中心评估ORR: 80%(95%CI，67-90），研究者评估GISTIFS甲状腺肿瘤黑色素瘤结肠肿瘤软组织肉瘤肺癌乳腺癌阑尾肿瘤唾液腺肿瘤胆管癌胰腺癌DoRDrilon A et al. N Engl J Med.

44、 2018 Feb 22;378(8):731-739. 第一年，第一年，71%的患者缓解仍在持续的患者缓解仍在持续第一年，第一年，55%的患者仍维持无进展状态的患者仍维持无进展状态2018年11月26日，FDA批准larotrectinib 用于治疗携带NTRK基因融合、不可手术切除或转移性实体肿瘤NCCN指南 2019 V3驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌治疗的药物推荐NCCN Clinical Practice Guidelines NSCLC 2019 V3. EGFR敏感突变ALK重排ROS1重排BRAF V600E突变NTRKMET扩增/突变*RET重排HER2突变一线治疗奥希替尼(I

45、,A)(优选)阿法替尼(I,A)厄洛替尼(I,A)吉非替尼(I,A)达克替尼(I,A)阿来替尼(I,A)(优选)克唑替尼(I,A)色瑞替尼(I,A)Brigatinib(I,A)克唑替尼（优选）色瑞替尼达拉非尼/曲美替尼Larotrectinib克唑替尼卡博替尼凡德他尼T-DM1#(Ado-trastuzumab emtansine)后续治疗奥希替尼(T790M+)化疗（T790M-)阿来替尼色瑞替尼BrigatinibLorlatinibLorlatinib达拉非尼/曲美替尼Larotrectinib*高水平MET扩增或MET 14外显子跳跃突变FDA已经批准适应症指南中提及，适应症尚未获批

46、#新增，删除了曲妥珠单抗和阿法替尼肺癌是一种在分子水平上存在异质性的疾病，而理解肺癌的生物学机理对开发有效疗法至关重要。激活失活关键增殖，细胞存活，转化氧化应激反应细胞周期进展增殖，细胞存活未知未知腺癌鳞状细胞癌1. Herbst RS, et al. Nature 2018 01;553 (7689): 446-454.2. Ignacio I. Wistuba et al. J Lung Cancer. 2012 Jun;11(1):12-20.晚期肺癌精准诊断技术的进步，正在不断驱动肺癌精准治疗的发展组织形态学诊断生物标记物检测TTF-1 IHC染色p40 IHC染色 腺癌小细胞癌液体活

47、检组织、细胞金标准手术标本补充细胞学标本血液标本结合灵敏度更高的检测技术RT-PCR数字PCRSanger 测序二代测序NGS从“全”或“无”的定性检测到定量检测从单基因耗时的测序到多基因同步高通量检测样本类型诊断方法检测技术123基于肿瘤免疫学机制的探索迎来了晚期肺癌免疫治疗新纪元1. Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1-10.肿瘤免疫循环及免疫检查点抑制剂的作用机制Tumour淋巴结血管肿瘤抗原呈递(树突状细胞/APCs)21抗原释放(肿瘤细胞死亡)启动和活化 (APCs & T 细胞)3T细胞归巢(CTLs)4T细胞

48、浸润肿瘤(CTLs, 内皮细胞) 5识别、结合肿瘤细胞(CTLs, 肿瘤细胞)6杀伤肿瘤细胞(免疫和肿瘤细胞)71-3：抗肿瘤免疫的启动和扩增阶段4, 5：活化效应T细胞进入肿瘤6, 7：活化效应T细胞识别、杀伤肿瘤细胞2. Pardoll DM. Nature Rev Cancer 2012; 12(4):252-264.CTLA-4通路PD-1通路代表药物：Ipilimumab抗CTLA-4抗体代表药物：PD-1抗体：Nivolumab，PembrolizumabPD-L1抗体：Atezolizumab，Durvalumab活化受阻活化受阻功能受限目前FDA批准的PD-1/PD-L1治疗的

49、适应症 /scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphist Data cut-off 2018.12 *包括加速批准和监管部门批准 目前IO单药治疗NSCLC的ORR约在20-30%左右，获益人群有限 如何通过生物标志物驱动精准的诊断，从而实现精准的免疫治疗，是目前研究的热点目前以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂单药治疗晚期NSCLC的疗效，仍有待进一步提高 Herbst RS, et al. Nature

50、2018 01;553 (7689): 446-454.3期随机临床试验：比较ICBs与细胞毒疗法汇总汇总IO vs. IO vs. 多西多西他赛的结果他赛的结果汇总汇总IO vs. IO vs. 一线一线化疗的结果化疗的结果中位中位PFS,月月HR(95% CI)P值值Pembro 10.3化疗 6.00.0010.50 （0.37-0.68）免疫分子标记物-PD-L1PD-L150% 或 PD-L1 1%的疗效预测Keynote 024 & Keynote 042Keynote 024 PD-L150%的生存数据分析1,2Keynote 042 PD-L11%的生存数据分析3100

51、90807060504030201000 3 6 9 12 15 18PFS1(%)62%50%15%48%10090807060504030201000 3 6 9 12 15 18 21OS(%)54.8%70.3%帕博利珠单抗帕博利珠单抗化疗化疗中位中位OS,月月HR(95% CI)P值值Pembro 30.0化疗 14.20.0020.63 （0.47-0.86）风险患者数 时间（月）Pembro 154 104 89 44 22 3 1化疗 151 99 70 18 9 1 0风险患者数 时间（月）Pembro 154 136 121 82 39 11 2 0化疗 151 123 1

52、06 64 34 7 1 0总生存事件月月月中位值总生存事件月中位值月月OS获益1.Reck M et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833.2.Reck M et al. J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37(7):537-546. 3.Gilberto, et al. 2018 ASCO.Atezolizumab二线治疗晚期NSCLC：OAK研究PD-L1 表达与OS改善相关性Rittmeyer A, et al. Lancet. 2017 Jan 21;389(10066):255-265. Atezolizum

53、ab 241 230 215 207 199 190 176 163 150 145 139 133 131 124 119 115 111 104 98 88 71 47 37 28 19 10 3 1Docetaxel 222 200 185 172 161 148 136 124 116 105 96 89 81 74 72 65 62 59 55 51 41 28 18 15 8 3 1 .Atezolizumab 180 173 163 152 139 132 125 112 106 100 93 88 86 81 79 73 64 59 59 53 45 27 17 13 9 5

54、1Docetaxel 199 187 177 161 147 135 124 110 101 8982 79 70 66 60 58 54 45 43 39 29 23 19 13 8 3 2总生存率(%)总生存率(%)TC1/2/3 or IC1/2/3TC0 or IC0处于风险的患者数量处于风险的患者数量人群总生存12个月18个月人群总生存12个月 18个月Atezolizumab 72 69 65 63 61 59 58 55 51 50 49 47 46 46 44 43 43 42 39 34 28 19 16 11 8 6 2Docetaxel 65 59 57 51 45 40

55、 36 32 32 28 25 24 20 15 14 14 14 13 11 11 9 7 4 3 2 . .Atezolizumab 129 124 116 112 108 102 96 91 85 82 79 75 75 72 69 66 64 60 56 49 40 27 22 16 11 7 2Atezolizumab 136 125 114 105 98 90 82 75 71 66 60 57 52 45 44 39 39 37 34 32 24 16 10 8 3 . .总生存率(%)总生存率 (%)处于风险的患者数量TC3 or IC3TC2/3 or IC2/3处于风险的患

56、者数量人群人群总生存12个月18个月总生存12个月 18个月人群人群免疫分子标记物：PD-L1存在的问题及挑战1、目前关于PD-L1检测仍存在问题和挑战： 检测技术方面：如不同的检测抗体、平台及不同抗体的cut-off值不同的问题； 生物学方面：肿瘤病灶内的异质性和肿瘤病灶之间的异质性； 组织来源方面：如细胞学标本、存档标本与新鲜标本、原发部位与转移灶部位等。2、基于PD-L1的检测联合其他的分子标记物检测，可能是未来IO疗效精准预测的方向，仍有待进一步深入探索和研究。免疫分子标记物-TMBTMB的疗效预测？Checkmate 026 & Checkmate 227低/中等TMB水平的

57、PFS探索分析发现，在高 TMB人群，Nivolumab 组的 PFS较化疗组延长CheckMate 227研究基于TMB分层的生存数据分析PD-L11%，在TMB 10 mut/Mb亚组中，纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗组在ORR、PFS上均无统计学差异；在TMB10 mut/Mb亚组人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的ORR达60.5%， 中位PFS达6.2个月，显著长于单纯化疗组。CheckMate 026研究基于TMB分层的生存数据分析1.Peter S, et al. AACR April 2017. 2.Hossein B, et al. ASCO May. 2018 (abs9001

58、). 10090807060504030201000 3 6 9 12 15 18 21 24疾病无进展或死亡患者疾病无进展或死亡患者(%)中位无进展生存中位无进展生存(95% CI)Nivolumab(N=111) 4.1(2.8-5.4)化疗化疗(N=94) 6.9(5.5=8.6)疾病进展或死亡HR 1.82 (95%CI,1.30-2.55)化疗Nivolumab1008060402000 3 6 9 12 15 18 211008060402000 3 6 9 12 15 18 2110090807060504030201000 3 6 9 12 15 18 21Nivolumab(

59、N=47) 9.7(5.1-NR)化疗化疗(N=60) 5.8(4.2-8.5)疾病进展或死亡HR 0.62 (95%CI,0.38-1.00)中位无进展生存中位无进展生存(95% CI)Nivolumab化疗疾病无进展或死亡患者疾病无进展或死亡患者(%)TMB 10 mut/Mb 和和1% 肿瘤肿瘤PD-L1表达表达TMB 10 mut/Mb 和和1% 肿瘤肿瘤PD-L1 表达表达TMB 10 mut/Mb :nivo+化疗组的化疗组的ORR为为60.5%，化疗组为，化疗组为20.8%TMB 10 mut/Mb :nivo+化疗组的化疗组的ORR为为27.8%，化疗组为，化疗组为22.8%P

60、FS (%)PFS (%)Niovlumab+化疗化疗Niovlumab+化疗化疗时间 (月)时间 (月)Nivolumab+化疗化疗 (N=43) 6.2化疗化疗 (N=48) 5.3HR (vs. 化疗) 0.56 (95%CI, 0.35-0.91)Nivolumab+化疗化疗 (N=54) 4.7化疗化疗 (N=59) 4.7HR (vs. 化疗) 0.87 (95%CI, 0.57-1.33)中位无进展生存中位无进展生存, mo中位无进展生存中位无进展生存, mo免疫分子标记物-bTMB本研究选择了不同截点值，包括10，16和20，结果可以看出无论是PFS还是OS，对于bTMB高表达的人群均能看出能够从Atezo