第十九章生物技术药物制剂 ppt课件

1、第十九章第十九章 生物技术药物制剂生物技术药物制剂 主讲教师：杜主讲教师：杜 艳艳山中医科大学药剂教研室山中医科大学药剂教研室 药药 剂剂 学学 pharmaceutics第一节 概 述一、根本概念生物技术是运用生物体或其组成部分，在最适条件下，消费有价值的产物或进展有益过程的技术。现代生物技术是运用基因工程、现代生物技术是运用基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程，细胞工程、发酵工程和酶工程，以生物体为依托开展各种生物以生物体为依托开展各种生物产业的技术。产业的技术。中心是基因工程技术。中心是基因工程技术。二、二、 生物技术药物的特点生物技术药物的特点 剂量小，药理活性高剂量小，药理活性高 稳

2、定性差，极易失活稳定性差，极易失活 分子量大，胃肠吸收少分子量大，胃肠吸收少 半衰期短，作用时间短半衰期短，作用时间短二、 生物技术药物的特点v多肽、蛋白质药物运用剂量小，药理活性高，副多肽、蛋白质药物运用剂量小，药理活性高，副作用少，很少有过敏反响。作用少，很少有过敏反响。v稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活。稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活。v药物分子量大，还时常以多聚体方式存在，很难药物分子量大，还时常以多聚体方式存在，很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层，故吸收很少，不透过胃肠道粘膜的上皮细胞层，故吸收很少，不能口服给药，普通只需注射给药，不方便长期给能口服给药，普通只需注

3、射给药，不方便长期给药的病人；药的病人；v另外很多此类药物的体内生物半衰期较短，从血另外很多此类药物的体内生物半衰期较短，从血中消除较快，因此在体内的作用时间较短，没有中消除较快，因此在体内的作用时间较短，没有充分发扬其作用。充分发扬其作用。三、 蛋白质的构造与性能1. 氨基酸的构造与分类氨基酸的构造与分类 氨基酸是组氨基酸是组成蛋白质的根本成蛋白质的根本单元。单元。 除少数氨基除少数氨基酸为二氨基一羧酸为二氨基一羧基构造外，大多基构造外，大多数氨基酸含一个数氨基酸含一个氨基和一个羧基。氨基和一个羧基。构成蛋白质的氨基构成蛋白质的氨基酸均为酸均为L L型型-氨基氨基酸：酸： H H R - C

4、- R - C- COOHCOOH NH2 NH2根据侧链根据侧链R R构造和性质，氨基酸可分为：构造和性质，氨基酸可分为： 脂肪族脂肪族 极极 性性 正电性正电性 芳香族芳香族 杂环族杂环族 非极性非极性 负电性负电性 根据侧链构造的不同，氨基酸可分为脂肪族、根据侧链构造的不同，氨基酸可分为脂肪族、芳香族和杂环氨基酸。芳香族和杂环氨基酸。根据侧链的亲水性不同，可分为极性含根据侧链的亲水性不同，可分为极性含 -H -H，-OH-OH，-SH-SH，或，或-CONH2-CONH2和非极性氨基和非极性氨基酸。酸。根据电荷不同分为正电性与负电性氨基酸。根据电荷不同分为正电性与负电性氨基酸。2. 肽的

5、构造肽的构造一个氨基酸的羧基与另一氨基酸的氨基脱去一个氨基酸的羧基与另一氨基酸的氨基脱去1 1分子水而生成肽。分子水而生成肽。 H H H -H2O H O HH -H2O H O H H2N-C-COOH + H2N-C-COOH H2N-C- H2N-C-COOH + H2N-C-COOH H2N-C-C-N-C-COOHC-N-C-COOH R1 R1 R2 R2 R1 H R2 R1 H R2 肽键肽键( (共价共价键、酰胺键键、酰胺键两个氨基酸组成的肽称为二肽，两个氨基酸组成的肽称为二肽，1010个以上氨个以上氨基酸组成的肽称为多肽。基酸组成的肽称为多肽。3. 蛋白质的构造蛋白质的构

6、造蛋白质是由蛋白质是由2020多种多种L L型型-氨基酸经过肽键氨基酸经过肽键相连而组成。相连而组成。蛋白质的分子量普通在蛋白质的分子量普通在5 510351035106106。蛋白质构造中的化学键包括蛋白质构造中的化学键包括: :肽键肽键二硫键二硫键(-S-S-键键) 氢键氢键疏水键疏水键 离子键离子键 范德华力范德华力 配位键配位键共价键共价键非共价键非共价键一级构造是指蛋白质多肽链中氨基酸的组成与陈一级构造是指蛋白质多肽链中氨基酸的组成与陈列顺序，是由共价键相连的。一级构造是区别不列顺序，是由共价键相连的。一级构造是区别不同蛋白质最根本、最重要的标志。同蛋白质最根本、最重要的标志。二级构

7、造为多肽链的有规律或无规律的折叠方式，二级构造为多肽链的有规律或无规律的折叠方式，包括包括螺旋与螺旋与折叠构造等。折叠构造等。三级构造是指螺旋或折叠的肽链的空间陈列组合三级构造是指螺旋或折叠的肽链的空间陈列组合方式；每条多肽链都具备固有的三级构造，称为方式；每条多肽链都具备固有的三级构造，称为蛋白质的亚基。蛋白质的亚基。四级构造那么是指两个以上的亚基经过非共价键四级构造那么是指两个以上的亚基经过非共价键衔接而构成的空间陈列组合方式。衔接而构成的空间陈列组合方式。 蛋白质的四级构造蛋白质的四级构造4. 蛋白质的理化性质蛋白质的理化性质 旋光性旋光性 紫外吸收紫外吸收 两性电解质两性电解质 胶体性

8、质胶体性质蛋白质的不稳定性蛋白质的不稳定性1、蛋白质中的共价键破坏引起不稳定性、蛋白质中的共价键破坏引起不稳定性蛋白质的水解：蛋白质在酸、碱、酶的催化下可发蛋白质的水解：蛋白质在酸、碱、酶的催化下可发生肽键的水解与脱酰氨基作用，产生多肽片段、生肽键的水解与脱酰氨基作用，产生多肽片段、氨基酸或氨基酸残基等；氨基酸或氨基酸残基等；蛋白质的氧化：在氧化剂存在下，蛋白质中的某些蛋白质的氧化：在氧化剂存在下，蛋白质中的某些氨基酸侧链如氨基酸侧链如-SH和和-SCH3很容易被氧化，很容易被氧化，结果使蛋白质失活，或引起聚集等；结果使蛋白质失活，或引起聚集等；消旋化作用：蛋白质在碱水解中常伴有某些氨基酸消旋

9、化作用：蛋白质在碱水解中常伴有某些氨基酸的消旋化作用，使氨基酸成为非代谢方式；的消旋化作用，使氨基酸成为非代谢方式；二硫键断裂及交换：加热可引起二硫键的断裂或交二硫键断裂及交换：加热可引起二硫键的断裂或交换，而二硫键的破坏可严重影响蛋白质的生物活换，而二硫键的破坏可严重影响蛋白质的生物活性。性。 2、蛋白质中非共价键的破坏可导致蛋白量变性。、蛋白质中非共价键的破坏可导致蛋白量变性。 在某些物理、化学的条件下，蛋白质分子的高级构造遭到破坏但一级构造在某些物理、化学的条件下，蛋白质分子的高级构造遭到破坏但一级构造未被破坏，结果引起蛋白质生物活性的损失和理化性能的改动，这就是未被破坏，结果引起蛋白质

10、生物活性的损失和理化性能的改动，这就是蛋白质的变性。蛋白质的变性。 蛋白量变性要素：温度、蛋白量变性要素：温度、pH值、盐类、有机溶剂、外表活性剂、机械应力、值、盐类、有机溶剂、外表活性剂、机械应力、超声波、光照等。超声波、光照等。蛋白质药物评价方法蛋白质药物评价方法v理化分析和检测理化分析和检测v 紫外和荧光；紫外和荧光； 液相色谱液相色谱(HPLC)(HPLC)v 圆二色谱圆二色谱(CD) (CD) 红外光红外光谱谱(IR)(IR)v 电泳技术电泳技术 质质谱谱v DSC DSC和和X X射线粉末衍射射线粉末衍射v生物学方法生物学方法v免疫学方法免疫学方法第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺蛋白质类药物 普通处方组成液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 稳定剂包括：缓冲液、外表活性剂、糖和多元醇、盐类、聚乙二醇类、大分子化合物、组氨酸等、金属离子固体形状蛋白质药物的稳定性与工艺高分子聚合物中蛋白质药物的稳定化第三节 蛋白质类药物新型给药系统新型注射给药系统 控释微球制剂 脉冲式给药系统非注