牙周炎症中各类病原与宿主的相互作用

1、牙周炎症中各类病原与宿主的相互作用Interactions between the pathogens and host in periodontitis揭颖慧1束为2南京医科大学口腔医学院江苏省中医院口腔科【摘要】 牙周病是由菌斑微生物引起的牙周组织炎症破坏性疾病。炎症反应和过度的免疫应答是引起牙周组织破坏的主要原因。本文主要探讨致病菌与宿主间的相互作用。致病菌侵入牙周组织后，宿主启动免疫防御应答， 清除致病菌。然而，某些致病菌能够逃避宿主的防 御机制，引起慢性炎症反应和过度免疫应答，最终导致牙周组织的损伤和破坏。【关键词】牙龈炎，牙周炎，牙菌斑，免疫防御，免疫逃逸牙周病是由菌斑微生物引起的

2、牙周组织炎症破坏性疾病，包括牙龈炎和牙周炎两大类。牙龈炎是发生在牙龈组织的炎症，主要表现为红、肿、探诊出血、病变可逆，不存在牙槽骨的破坏。牙龈炎在人群中广泛存在，超过90%的成年人患有不同程度的牙龈炎症1。牙周炎病理情况则较为严重，表现为牙周组织的损伤，牙槽骨的破坏。牙周炎不仅是发病率较高 的口腔疾病，也是全身其他系统疾病如糖尿病，心血管疾病，肺部疾病，早产等的危险因素3,4。牙周病的病因牙周病是由多因素造成的。 菌斑微生物是牙周炎症产生的始动因子。口腔中有750种菌斑微生物5,6,究竟哪一种或者哪一群微生物是牙周病的致病菌仍不是很清楚。关于牙周病的病因，近年来形成了三大主要学说7,8。最早提

3、出的非特异性菌斑学说认为牙周病是由于非特异性细菌数量增多，微生物毒力增大引起的。之后，Loesche等提出了特异性菌斑学说，认为口腔中大多数微生物群是正常菌群，只有少数具有毒力和能够逃逸宿主的防御反应的菌群对牙周病的发生发展起到关键作用。1999年Socransky等对龈下细菌进行鉴别， 按照它们的聚集特性以及与牙周状况的关系，分为6个主要微生物复合体，分别以红、橙、黄、 绿、紫、蓝表示。其中红色复合体包括福赛拟杆菌、牙龈吓咻单胞菌、齿垢密螺旋体；橙色复合体包括具核梭杆菌的牙周亚种、中间普氏菌、变黑普氏菌、微小消化链球菌等与牙周病密切相关10。生态菌斑学说57认为非特异性细菌数量增多引起炎症反

4、应，从而改变了龈 下微环境使其更适合特异性菌群的生长，引起进一步的炎症反应和组织微环境的变化，最终导致牙周组织的破坏性损伤。其他因素如遗传、吸烟饮酒、压力、糖尿病和AIDS等也会间接引起牙周炎症11。研究表明虽然牙周炎的始动因子是牙菌斑，但是牙周破坏并不是主要 由细菌直接引起的，而是由持续存在的免疫应答和慢性炎症反应所导致12。机体的防御反应细菌依靠菌毛与牙龈上皮细胞表面整合素向亚基相结合黏附在牙龈上皮表面，并入侵牙龈组织13。完整的牙龈上皮屏障是牙周组织的第一道防御线14,15。牙龈上皮处于不断脱落和修复的过程中。当牙龈上皮表面的衰老细胞以较快的速度脱落时，附着在上皮表面的细菌也随之脱落，这

5、是牙龈上皮防御机制之一。同时，牙龈上皮分泌超过45种、有直接抗菌作用的抗微生物多肽(antimicrobial peptides, AMPs) 16,例如防御素、IL-37。AMPs是第一线抗菌免疫防御的重要组成部分，AMPs的缺失可以引起和加重牙龈炎和牙周炎。例如在柯士文症候群的患者中，除了经过骨髓移植的患者口腔牙周状态正常，其他患者因为中性粒细胞缺乏IL-7而伴有严重的牙周炎17,18。细菌及其毒力因子如脂多糖、菌毛等与牙龈上皮细胞的相应受体结合，激活细胞内信号通路，启动AMPs、趋化因子和炎症细胞因子等的表达。牙龈上皮细胞表达的模式识别受体(pattern recognition rec

6、eptors , PRRs)包括 Toll样受体(Toll-like receptor , TLR ), NOD样受 体(NOD like receptor, NLR ),清道夫受体等。TLR信号通过髓木分化因子 88 (myeloid differentiation factor88, MyD88 )依赖途径和 MyD88非依赖途径19,20向胞内传递。除了 TLR3 ,其他TLRs都通过MyD88依赖通路激活细胞。MyD88与TLR胞内段结合，形成TIR-MyD88复合物，随之招募IL-1受体相关激酶(IRAK )复合体。IRAK4将IRAK1磷酸化 使其与TNF受体相关因子6 (TRAF

7、6)结合形成复合物，IRAK1- TRAF6复合物脱离并且激活 蛋白激酶 TGF-P活化激酶 1 (TAK1 ) 。 TAK1 能够激活 NF- K B (nuclear factor- K B)和 MAPK 信号通路，通过转录、翻译促进炎症因子的合成和分泌。MyD88非依赖途径是某些TLR特有的信号通路：TRIF (TIR-domain-containing adapter-inducing in terferon- 3)是 TLR4胞内接头蛋 白，通过激活TANK结合激酶1从而激活干扰素调节因子3 (IRF-3)。TRIF信号通路对1型干扰素的表达至关重要21。牙周炎中主要发挥作用的TLR

8、s是位于细胞表面的TLR2和TLR4 。TLR2识别革兰阳性菌肽聚糖，TLR4识别革兰阴性菌上的脂多糖（LPS） 22。TLR2和TLR4通过激活细胞内的信号通路，能够调节 APMs （防御素和IL-37）的表达，牙龈吓咻单胞菌的 脂多糖与TLR2结合能够上调HBDs （human 及defensins） 23。同时，TLR2和TLR4信号调节 通路能够调节蛋白多糖识别蛋白的表达22。NLRs位于细胞内，其中NOD1和NOD2能够识别肽聚糖，NACHT、LRR和NALP可被细菌释放的穿孔素和细菌的RNA活化，随之激活NF- kB从而激发免疫应答24。牙龈上皮细胞产生的趋化因子IL-8沿结缔组织

9、向致病菌处递增，诱导并招募中性粒细胞游出毛细血管到牙龈组织中牙菌斑致病菌处，形成炎性细胞浸润18, 25。免疫细胞的浸润引起炎症反应，发挥吞噬作用，消灭细菌。中性粒细胞消灭牙周致病菌有两种机制：依赖氧以及非依赖氧机制。依赖氧机制主要是通过超氧化物杀灭细菌。溶酶体中NADPH氧化酶和颗粒蛋白催化氧自由基的产生，如ROS,氯超氧化物。这些超氧化物通过破坏细菌磷脂双分子层、灭活蛋白质、损伤 DNA等方式杀灭细菌。中性粒细胞非依赖氧杀细菌机制涉及 到若干个颗粒酶。天青杀素 （hCAP）、抗菌肽IL-37、人类嗜中性粒细胞肽（“防御素卜乳铁 蛋白、弹性蛋白酶和溶菌酶是中性粒细胞产生的直接或间接的抗菌活动

10、分子。颗粒酶最常见的抗菌机制是破坏细胞膜的完整性26。牙周炎的固有免疫应答中，巨噬细胞只能吞噬牙周致病菌以及清扫正在死亡或者死亡的中性粒细胞，其他作用如抗原提呈的作用不能发挥 23。这些被活化的细胞也释放促炎因子例如TNF, IL-1 , IL-8等介导炎症反应。细菌及其产物也能够激活补体系统，产生具有炎症介质作用的活性片段C3a和C5a。C3a和C5a可以与中性粒细胞表面的受体结合， 激发细胞释放血管活性介质， 增强血管通透 性，进一步促进中性粒细胞的迁出与浸润，增强炎症反应23。当固有免疫应答无法消灭细菌及其毒力因子，宿主启动适应性免疫应答，包括细胞免疫和体液免疫。抗原提呈细胞将抗原提呈给

11、 CD4+T细胞，在不同细胞因子的作用下分化为不同 的T细胞27, 28。Th1细胞产生IFN-rIL-2 ,引起细胞免疫，极大地提高了吞噬细胞的吞噬 作用。Th2细胞主要分泌IL-5、IL-10和IL-4,辅助B细胞分化成熟形成浆细胞，产生抗体 IgG 和IgA,引起体液免疫。抗体可以发挥调理作用以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用清除 细菌29, 30。Th17分泌的IL-17是强有力的促炎因子，能够招募中性粒细胞，并且能促进 成纤维母细胞、牙龈上皮细胞分泌炎症因子IL-6、IL-1 3和IL-23 ,促进炎症应答31, 32。宿主的适应性免疫应答与体内的骨平衡密切相关。骨的重建与破坏是由成

12、骨细胞和破骨细胞之间的相互平衡而调控的。骨细胞与免疫系统中的一些细胞共用同一套信号通路，意味着骨组织的重建与破坏和免疫系统紧密相关27。适应性T细胞和免疫因子调节 NF-KB受体 活化因子配体(receptor activator for nuclear factor- kB ligand, RANKL ) /骨保护蛋白(osteoprotegerin, OPG)的比例，从而影响破骨细胞和成骨细胞的成熟分化56。例如，IL-17通过诱导破骨细胞生成支持细胞中RANKL的表达来促进破骨细胞生成，Th17细胞表达RANKL ,参与破骨细胞的生成34。相反，调节性T细胞可以抑制牙周炎的形成。调节性

13、T 细胞通过分泌TGF-0、IL-10等发挥免疫抑制作用，即抑制效应性T细胞的产生并促进 OPG的表达。OPG可以直接与RANKL结合，竞争性抑制 RANK与相应配体结合，进而抑制破骨细 胞的分化成熟35。由此可知，机体过度的免疫应答会干扰成骨细胞和破骨细胞之间的平衡 交流，骨的体内平衡因此遭到破坏，造成骨组织的损伤33。细菌逃避宿主的防御反应然而机体的防御反应并不能清除所有的致病菌，有些细菌能够逃避宿主的防御反应，在牙周组织中持续存在。联系口腔细菌对AMPs和中性粒细胞吞噬作用的敏感性的研究36,发现早期入侵的细菌与宿主防御系统处于相互平衡状态，中期入侵的橙色复合体威胁宿主并诱导宿主产生防御

14、反应将其清除。相反，后期入侵的致病菌能够抑制IL-8和AMPs并且抵抗AMPs的抗菌作用和吞噬细胞的吞噬作用。根据研究显示，红色复合物18和共生放线菌有免疫逃逸特征，这也是它们的致病机制之一。从结构上来说，牙菌斑生物膜可以使细菌逃避龈沟液和唾液固有防御机制中防御素、抗体等抗菌物质的杀菌作用27。牙菌斑生物膜是由相互接触的微生物和自身合成的细胞内聚 合物组成的三维结构37,38。牙菌斑中的细菌相互接触形成菌群。生物膜是牙菌斑的表面具有粘性和粘滞性的结构，能够防止菌群被分离成单独的细菌游离在龈沟液中或者唾液中。同时，生物膜具有渗透性，允许新鲜的营养物质通过，供给足够的营养物质维持细菌生存39。具有

15、免疫逃逸特征的细菌即红色复合体能够通过操纵和改变免疫系统的关键部分来实现逃逸策略18,40。目前，对牙龈吓咻单胞菌的免疫逃逸分子机制研究得比较透彻。牙龈吓咻单胞菌产生牙龈素，脂多糖，血凝素，菌毛等毒力因子41。牙龈吓咻单胞菌利用脂质 A磷酸脂酶和脱酰基酶使脂质 A脱磷酸化和四酰基化，表达非典型的LPS分子。这种非典型的LPS分子作为TLR4的拮抗剂或者免疫惰性剂42,使致病菌逃避或者抑制 TLR4调节的抗菌 作用，例如抑制人类牙龈上皮细胞抗菌肽( 断御素)的表达43。相反，牙龈吓咻单胞菌 并不能在受体水平拮抗TLR2。但是，口腔致病菌能刺激TLR2与其他受体之间形成具有破坏 性的串联通路，钝化

16、 TLR2的抗菌应答。细菌菌毛结合牙周组织细胞表面的TLR2,除了能激活MyD88依赖型通路产生抗菌肽和细胞因子，还能诱导另一条下游信号通路，即依次激活Rac1、PI3K、Cyt-1 ,最终反式激活 CR3,诱导形成TLR2-CR3串联通路。理论上来说，细菌菌毛结合反式激活的CR3可以促进吞噬细胞的吞噬作用，但是 CR3不能与强有力的抗菌机制联系起来，因此不能促进杀伤牙龈卟啉单胞菌44 。事实上，牙龈卟啉单胞菌的存活依赖反式激活的CR3,缺少CR3促进宿主的杀菌作用。被激活的CR3与细菌菌毛结合后，活化胞内信号ERK1/2 ,抑制IL-12 p35和p40的表达，阻止IL-12的产生45。而I

17、L-12是Th1分化和细胞 调节免疫中重要的组织因子，因此若IL-12的表达受到抑制就会阻止或减弱对牙龈吓咻单胞菌的胞内杀伤。牙龈卟啉单胞菌还可以拦截或破坏TLR2 信号通路来扰乱固有免疫应答。牙龈口卜咻单胞菌释放 C5转化酶(牙龈素)将 C5分解为C5a,快速地产生大量 C5a。C5a与C5aR 结合，激活Gai-依赖性细胞内Ca2+信号，从而协'同增强由 TLR2诱导的微弱的cAMP应答，形 成了补体-TLR2 串联信号通路46 。持续提高的cAMP 激活 cAMP 依赖的蛋白激酶A(cAMP-dependent protein kinaseA, PKA )从而灭活糖原合成激酶 3

18、 3 (GSK3B ),减少诱导型一 氧化氮合酶(iNOS)的产生，随之NO含量减少，因此削弱了巨噬细胞对牙龈吓咻单胞菌氧 依赖性杀菌作用。在巨噬细胞中，C5a-C5aR-通过调节ERK1/2信号，抑制IL-12P70的表达，从而下调IFN- % IL-23 (IL-12细胞因子家族)，帮助细菌躲避宿主的防御反应47。除此之外，C5a-C5aR可以上调促炎因子的产生，例如IL-1&IL-6 , TNF-这些促炎因子可促进破骨细胞产生骨再吸收细胞因子，破坏骨组织，引起炎性骨组织丢失47。因此C5aR不仅帮助细菌 躲避宿主的防御还引起骨组织的破坏。当C5a缺失时，牙龈吓咻单胞菌利用另一机制

19、来干涉依赖 TLR2 的抗菌作用。细菌菌毛与CXCR4 ( CXC chemokine receptor 4)结合使得细胞内cAMP扩增，激活下游依赖cAMP的PKA信号，PKA抑制菌毛与TLR2结合后激活的NF- k B信号通路。 因为NO的产生依赖于NF-k胎号，所以抑制NO的杀伤作用48。同时，由于cAMP调节IL-10 合成过程中的转录环节，牙龈卟啉单胞菌菌毛与CXCR4 结合后上调IL-1049 ，从而抑制NO的合成，这是CXCR4保护牙龈吓咻单胞菌免受 NO杀伤的又一机制50。TLR2-CR-3 、 C5aR-TLR2 、 CXCR4-TLR2 三条串联通路能够相互影响、共同发挥作

20、用，帮助牙龈吓咻单胞菌逃避免疫防御。此外，通过抑制T细胞产生IFN- %从而抑制吞噬细胞的吞噬作用，细菌躲避免疫清除51 。牙龈卟啉单胞菌产生的牙龈素破坏宿主蛋白质，黏附细胞， 对纤维蛋白有强亲和力52 ， 也能够干扰宿主免疫反应，影响中性粒细胞作用，降解 LPS的受体CD14,干扰细胞对细菌的识别，帮助细菌逃避宿主的防御反应53。其他细菌如齿垢密螺旋体在入侵牙龈上皮细胞后抵抗TLR9 调节的内在降解作用54 。红色复合体能够抵御宿主的免疫应答，但是未完全抑制炎症反应。因此， 红色复合体改变了口腔微环境使其更适合致病菌的生长。炎症液体为致病菌提供营养物质，为其他牙周病菌提供生存环境。红色复合体

21、持续地存活在宿主体内，引起过度的慢性炎症反应和免疫应答。中性粒细胞在引起炎症反应的同时亦释放组织损伤因子，包括弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶类MMPs、超氧化ROS和炎症因子。上述已描写细胞免疫造成牙槽骨的丢失，而随着致病菌不断侵入以及牙周环境的改变，抗体的作用减弱甚至消失。抗体失效使得体液免疫失效，B细胞失去抗原提呈功能，表面表达RANKL ，促进破骨细胞的发育成熟，造成骨组织的破坏55 。总结牙菌斑细菌及毒力因子可以被牙龈上皮细胞的受体识别，激活胞内信号通路，释放趋化因子， 招募中性粒细胞，产生炎症反应。机体对细菌的防御反应包括固有免疫应答和适应性免疫应答。其中起主要防御作用的是固有免疫应答。

22、适应性免疫应答在清除病原的同时亦能造成骨组织的破坏。然而红色复合体通过影响TLRs 信号躲避宿主的防御反应，在口腔中持续存在，引起过度的免疫反应和炎症反应，损伤牙周组织和牙槽骨，最终形成牙周破坏性炎症。参考文献：1. Hugoson A, Jordan T. Frequency distribution of individuals aged 200 years according toseverity of periodontal disease. Community Dent Oral Epidemiol.1982; 10:187 T92.2. Albander JM, Brunelle

23、JA, Kingman A. Destructive periodontal disease in adults 30 years of age and older in the United States.1988 T994. J Periodontol. 1999; 70:13 -29.3. Blaizot A, Vergnes JN, Nuwwareh S, Amar J, Sixou M. Periodontal diseases and cardiovascular events: meta-analysis of observational studies. Int Dent J

24、2009;59:197-209.4. Manjunath BC, Praveen K, Chandrashekar BR, Rani RM, Bhalla A. Periodontal infections: a risk factor for various systemic diseases. Natl Med J India 2011;24:214-9.5. Jenkinson HF, Lamont RJ. Oral microbial communities in sickness and in health. Trends Microbiol. 2005; 13: 589 右95.6

25、. Paster BJ, Olsen I, Aas JA, Dewhirst FE. The breadth of bacterial diversity in the human periodontal pocket and other oral sites. Periodontol 2000. 2006; 42: 80 -87.7. Bartold PM, Van Dyke TE . Periodontitis: a host-mediated disruption of microbial homeostasis. Unlearning learned concepts. Periodo

26、ntology 2000. 2013;62:203 -217.8. Bob T.Rosier, Marko De Jager, Egija Zaura and Bastiaan P.Krom, Historical and contemporary hypotheseson the development of oral diseases: are we there yet? Rosier et al.2014;4:1-119. Marsh PD. Microbial ecology of dental plaque and its significance in health and dis

27、ease. Adv DentRes.1994; 8:263 t271.10. Socransky SS, Haffajee AD, Cugini MA, Smith C, Kent RL Jr. Microbial complexes in subgingival plaque. J Clin Periodontol. 1998; 25:134 T44.11. Bruce L Pihlstrom, Bryan S Michalowicz, Newell W Johnson .Periodontal diseases. Lancet.2005; 366:1809 -2012. EJ Ohlric

28、h, MP Cullinan, GJ Seymour .The immunopathogenesis of periodontal disease.Australian Dental Journal. 2009; 54:(1): S2 -S1013. N. Bostanci , G.N. Belibasakis. Porphyromonas gingivalis an invasive and evasive opportunistic oral pathogen. FEMS Microbiol Lett. 2012; 333: 1-9.14. Hubert E.Schroede, R Max

29、 A. Listgarten. The gingival tissues: the architecture of periodontal protection. Periodontology 2000. 1997;13:91-12015. Richard B. Presland, Ph.D. Richard J. Jurevic, D.D.S. Making Sense of the Epithelial Barrier: What Molecular Biology and Genetics Tell Us About the Functions of Oral Mucosal and E

30、pidermal Tissues. Journal of Dental Education. 2002;66(4):564-7416. Gorr S-U. Antimicrobial peptides of the oral cavity. Periodontology. 2009; 51:152 T80. 2000.17. Sven-Ulrik Gorr, PhD. Antimicrobial peptides in periodontal innate defense. Front Oral Biol. 2012 ; 15: 84 -98.18. Suk Ji, Youngnim Choi

31、. Innate immune response to oral bacteria and the immune evasive characteristics of periodontal pathogens. J Periodontal Implant Sci. 2013; 43:3-11.19. Kumar H, Kawai T, Akira S. Toll-like receptors and innate immunity. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 388:621 -625.20. Hoebe K, Du X, Georgel P, et

32、al. Identification of Lps2 as a key transducer of MyD88-independent TIR signalling. Nature. 2003; 424:743 48.21. Decker T, Muller M, Stockinger S. The Yin and Yang of type I interferon activity in bacterial infection. Nat Rev Immunol. 2005; 5:675 687.22. Swaminathan V, Prakasam S, Puri V, Srinivasan

33、 M. Role ofsalivary epithelial toll-like receptors 2 and 4 in modulating innate immune responses in chronic periodontitis. J Periodont Res. 2013; 48: 757 十6523. Huang, Gibson. Immuno-pathogenesis of Periodontal Disease: Current and Emerging Paradigms. Curr Oral Health Rep. 2014; 1(2): 124 T32.24. Ch

34、ung WO, Dommisch H, Yin L, Dale BA. Expression of defensins in gingiva and their role in periodontal health and disease. Curr Pharm Des. 2007;13:3073-83.25. Dixon DR, Bainbridge BW, Darveau RP. Modulation of the innate immune response withinthe periodontium. Periodontol 2000. 2004;35:53-74.26. David

35、 A Scott, Ph.D., Jennifer L. Krauss, Ph.D. Neutrophils in periodontal inflammation. Front Oral Biol. 2012 ; 15: 56 -83.27. Terheyden H, Stadlinger B, Sanz M, Garbe AI, Meyle J. Inflammatory reaction communication ofcells.Clin. Oral Impl. Res. 2014;25: 399-0728. Nakajima, K. Ueki-Maruyama, T. Oda, Y.

36、 Ohsawa, H. Ito, G.J. Seymour4, K. Yamazaki1. Regulatory T-cells Infiltrate Periodontal Disease Tissues. J Dent Res. 2005 ;84:639-64329. R. Seemann , S. J. H_gewald , V. Sztankay, J. Drews, M. Bizhang, A. Kage .Levels of parotid and submandibular/sublingual salivary immunoglobulin A in response to e

37、xperimental gingivitis in humans. Clin Oral Invest. 2004; 8:233-23730. Domenica G. Sweier, P. Sandra Shelburne, William V. Giannobile,2Janet S. Kinney,DennisE. Lopatin, Charles E. Shelburne. Immunoglobulin G (IgG) Class, but Not IgA or IgM, Antibodies to Peptides ofthe Porphyromonas gingivalis Chape

38、rone HtpG Predict Health in Subjects with Periodontitis by a Fluorescence Enzyme-Linked Immunosorbent Assay. ClinVaccine Immunol. 2009;16(12):1766-7331. Gaffen, S.L. Hajishengallis, G. A new inflammatory cytokine on the block: re-thinking periodontal disease and the Th1/Th2 paradigm in the context o

39、f Th17 cells and IL-17. Journal of Dental Research.2008;87: 817 628.32. Cheng W-C, Hughes F J., Taams L S. The presence, function and regulation of IL-17 and Th17 cells in periodontitis. J Clin Periodontol. 2014; 41: 541-549.33. Graves, D.T., Li, J. & Cochran, D.L. Inflammation and uncoupling as

40、 mechanisms of periodontal bone loss. Journal of Dental Research.2011; 90: 143 -153.34. Sato K, Suematsu A, Okamoto K, Yamaguchi A,Morishita Y, Kadono Y, Tanaka S, Kodama T, Akira S, Iwakura Y, Cua DJ. ,Takayanagi H. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activa

41、tion and bone destruction. Journal of Experimental Medicine. 2006;203: 2673 N682.35. Lin X ， Han X， Kawai T ， et a1 Antibody ti receptor activator of NF-KBligand ameliorates T cell-mediated periodontal bone resorptionJ.Infect Immun.2011;79(2) ： 911-91736. Ji S, Hyun J, Park E, Lee BL, Kim KK, Choi Y

42、. Susceptibility of various oral bacteria to antimicrobial peptides and to phagocytosis by neutrophils. J Periodontal Res.2007;42:410-9.37. Huang R, Li M, Gregory RL. Bacterial interactions in dental biofilm. Virulence. 2011;2(5):435 W4.38. Kimberly A. Mancl, BS, Robert S. Kirsner, MD, PhD, and Drag

43、ana Ajdic, PhD. Wound biofilms: lessons learned from oral biofilms. Wound Repair Regen. 2013 ; 21(3): 352-362.39. Kolenbrander PE, Palmer RJ Jr, Periasamy SJakubovi cs NS. Oral multispecies biofilmdevelopment and the key role of cell-cell distance. Nature Reviews Microbiology 2010;8:471 W80.40. Geor

44、ge Hajishengallis. Immune evasion strategies of Porphyromonas gingivalis. J Oral Biosci. 2011; 53(3): 233 240.41. Nagihan Bostanci, Georgios N. Belibasakis. Porphyromonas gingivalis: an invasive and evasive opportunistic oral pathogen. FEMS Microbiol Lett. 2012);333:1-942. Coats SR, Jones JW, Do CT,

45、 Braham PH, Bainbridge BW, To TT, Goodlett DR, Ernst RK, Darveau RP. Human Toll-like receptor 4 responses to P. gingivalis are regulated by lipid A 1- and 4 -phosphatase activities. Cell Microbiol. 2009; 11:1587 T599.43. Darveau RP. Periodontitis: a polymicrobial disruption of host homeostasis. Nat

46、Rev Microbiol.2010; 8:481 -490.44. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nat Immunol. 2010; 11:785 q97.45. Hajishengallis G, Shakhatreh MAK, Wang M, Liang S. Complement receptor 3 blockade promotes IL-12-mediated clearance

47、of Porphyromonas gingivalis and negates its virulence in vivo. JImmunol. 2007; 179:2359 2367.46. Wang M, Krauss JL, Domon H, Hosur KB, Liang S, Magotti P, Triantafilou M, Triantafilou K, Lambris JD, Hajishengallis G. Microbial hijacking of complement-Toll-like receptor crosstalk. Sci Signal. 2010; 3

48、(109):ra11.47. Liang S, Krauss JL, Domon H, McIntosh ML, Hosur KB, Qu H, Li F, Tzekou A, Lambris JD, Hajishengallis G. The C5a receptor impairs IL-12 -dependent clearance of Porphyromonas gingivalis and is required for induction of periodontal bone loss. J Immunol. 2011;186:869 -877.48. Hajishengallis G, Wang M, Liang S, Triantafilou M, Triantafilou K. Pathogen induction of CXCR4/TLR2 cross-talk impairs host defense function . Proc Natl Acad Sci U S