严重创伤后全身性炎症反应综合征及免疫调节治疗(一)

1、严重创伤后全身性炎症反应综合征及免疫调节治疗 (一)严重创伤后机体免疫功能表现为双向性改变。一方面表现为以吞噬功能和白细胞介素 -2（IL-2）等产生降低为代表的免疫受抑状态；另一方面表现出以全身性炎症反应综合征为特征的过度炎症反应。正是这二方面共同作用构成了创伤后机体免疫功能紊乱，诱发多器官功能不全综合症（ MultipleOrganDysfunctionSyndrome,MODS）。下面就全身性炎症反应综合征和免疫调节治疗作一综述。一、全身性炎症反应综合征全身性炎症反应综合征 （SystemicInflammatoryResponseSyndrome,SIRS）这一个新的临床概念是近年来的

2、研究热点。其基本病理变化是机体内促炎 抗炎自稳失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持续不受控制的炎症反应 1。（一） SIRS的定义SIRS指的是由感染、烧伤、创伤、手术、胰腺炎以及缺血一再灌注等多种因素引起的一种全身性炎症反应，并具有以下两项或两项以上的体症： 体温 38或 36； 心率 90 次/ 分； 呼吸 20 次/分或 PaCO24.3kPa； 白细胞数 12.0 ×10.9L 或 4.0 ×10.9/L或幼稚细胞 10%2。它不一定均由致病菌引起，许多非感染因素也可以引起 SIRS。其中伴有微生物存在或侵入正常活体组织而引起炎症者能称为感染， SIRS伴有严重感

3、染时称之为脓毒症 3。（二）关于 SIRS发生机制及假说经过多年的研究， 人们已知内毒素是全身性炎症反应 （SIR）的触发剂，其后有多种细胞因子参与 SIR的最初启动， 其中 TNF-、IL-1、IL-6、IL-8为最有影响的介质，有作者将这些介质称之为前炎症介质（Pre-inflammatoryfactor ），而 TNF-、IL-1 既为原发性前炎症介质，又是激发继发性炎症介质的趋化因子 4。炎症启动后激发机体产生众多的继发性炎症介质， 加重 SIR的瀑布效应，这种持续高水平的细胞因子可进一步发展为 MODS5。同时，体内存在一种与之对抗的抗炎机制，称之为代偿性抗炎反应综合征（Compen

4、satoryAnti-inflammatoryResponseSymdrome,CARS）。参与抗炎反应的重要介质包括 IL-4、IL-10、IL-13，转化生长因子 -（TGF-）、集落刺激因子（CSF）、可溶性 TNF受体（sTNFR）、IL-1受体拮抗物（IL-1RA）等。如果抗炎细胞因子产生过多，往往会造成免疫功能受抑，促使感染和其它并发症增加。 Schwartz 根据严重创伤后过度炎症反应与免疫调节的关系分为三种情况：一种是病人经过一段时期的全身性炎症反应后，其免疫调节过程逐渐恢复；另一种是病人在严重创伤早期即刻出现 SIRS，后又急剧转为多脏器功能衰竭阶段（MOF），甚至死亡；第三

5、种情况是创伤后立即呈现CARS，其代偿特点为免疫调节过程逐渐趋于平衡。在上述病程反应过程中， 均有激发细胞因子的分泌， 其中 TNF-起着核心作用， 它可诱发 IL-1、IL-6、IL-8以及继发性炎症介质的产生，并由此进一步激发炎症连锁反应9。众多细胞因子相互作用形成一个复杂的生物化学网络，有的起上调作用，有的起下调作用，导致所谓的“瀑布效应 ”，从而加重了细胞的损伤10。（三）内源性介质1.内毒素： G细菌壁外膜由许多蛋白和脂多糖（ LPS）组成， LPS由 O 抗原多糖、内、外核心和类脂 A 四个区域组成，其中类脂 A 是 LPS的生物活性成份。 LPS是通过多种受体（如 CD14、CD

6、1118 和脂蛋白净化剂受体）与哺乳动物细胞膜结合而起作用的。脂多糖结合蛋白（LBP）与 LPS的类脂 A 结合，促进中性白细胞和网状内皮系统细胞的调理作用，其诱导巨噬细胞产生 TNF-的能力是单一 LPS的 1000 倍。 CD14是 LBPLPS复合物的受体之一，是一种 55kD的蛋白，当 CD14与 LPS/LBP复合物结合后即能激发细胞生物活性，使信号向胞内传递，并最终导致基因转录事件的发生，如引发炎症放大反应等。实验证明，CD14缺陷小鼠对高浓度LPS或低浓度 LPS加 D-Gal预处理均有显示抵抗。而 LPS通过非 CD14依赖途径发挥生物学功能时，通常需要超常规的高浓度。2.TNF-：机体受到创伤或感染刺激后， TNF-是机体应激反应产生最早的和最起核心作用的炎症介质，它最初来源于腹膜和内脏的单核细胞、巨噬细胞和 T 细胞 11，其后，作为人体内最大的巨噬细胞群Kuffer细胞在 TNF-的生成中发挥了重要作用。 尽管其半衰期很短，约 14 分18 分钟。但它的短暂出现是诱发机体代谢和血流动力学明显变化，促进炎症介质生成，导致炎性因子 “瀑布效应 ”的“元凶 ”；同时， TNF-也是一种肌