朱曼抗菌药物PKPD与给药方案优化学习教案

1、会计学1朱曼抗菌药物朱曼抗菌药物(yow)PKPD与给药方案优与给药方案优化化第一页，共30页。抑制细菌核酸形成抑制细菌核酸形成(xngchng)氟喹喏酮类（抑制氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）旋转酶）利福霉素类（抑制利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制灰黄霉素（抑制DNA）作用核糖体作用核糖体30S亚基亚基抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 氨基氨基(nj)糖苷类糖苷类 四环素类四环素类作用核糖体作用核糖体50s亚基亚基抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 大环内酯类大环内酯类 氯霉素类氯霉素类 林可霉素类林可霉素类干扰细菌细胞壁合

2、成干扰细菌细胞壁合成 -内酰胺类内酰胺类 糖肽类糖肽类 棘白菌素类棘白菌素类 磷霉素磷霉素 两性霉素两性霉素B、制霉菌素、制霉菌素 唑类抗真菌药唑类抗真菌药 多粘菌素多粘菌素B和和E 烯丙胺类烯丙胺类 其它其它磺胺类和对氨基水杨酸磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类异烟肼类（抑制结核环脂酸合成）（抑制结核环脂酸合成）第1页/共30页第二页，共30页。 指机体对药物的作用（指机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内）即药物体内过程。过程。 包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，这几个方面结合在一起决定着包括药物的吸收、

3、分布、代谢、排泄，这几个方面结合在一起决定着药物在血清、药物在血清、 体液体液(ty)和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。量有一定的关系。第2页/共30页第三页，共30页。生物利用度（生物利用度（F）峰浓度（峰浓度（Cmax）达峰时间（达峰时间（Tpeak）表观分布容积（表观分布容积（Vd）半衰期（半衰期（T1/2)血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线(qxin)下面积下面积(AUC)第3页/共30页第四页，共30页。生物生物(shngw)利用度（利用度（F）峰浓度（峰浓度（Cmax）达峰时间（达峰时间（Tpeak）第4页/共30页

4、第五页，共30页。药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，表观分布容积药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，表观分布容积V d 相对较小。如青霉素类，头孢菌素类等。相对较小。如青霉素类，头孢菌素类等。氟喹诺酮类，大环内酯类，体内分布广泛氟喹诺酮类，大环内酯类，体内分布广泛(gungfn)，V d 较大。较大。第5页/共30页第六页，共30页。肝微粒体细胞色素肝微粒体细胞色素P 450 酶系统是促进酶系统是促进(cjn)药物生物转化的药物生物转化的主要酶即肝药酶，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、主要酶即肝药酶，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体

5、差异较大。疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如环丙沙星）许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如环丙沙星）对肝药酶有抑制作用，可干扰其他药物（如茶碱等）代谢而对肝药酶有抑制作用，可干扰其他药物（如茶碱等）代谢而产生中毒症状。产生中毒症状。第6页/共30页第七页，共30页。主要主要PK参数为药物消除半衰期（参数为药物消除半衰期（T1/2）大部分抗菌药物经肾排泄，青霉素类和头孢菌素大部分抗菌药物经肾排泄，青霉素类和头孢菌素(tu bo jn s)类大多品种、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要类大多品种、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄；肾

6、功能减退时，经肾排泄；肾功能减退时，T1/2延长，应适当调整剂量。延长，应适当调整剂量。大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮等主要经肝大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮等主要经肝胆系统。胆系统。第7页/共30页第八页，共30页。 药物对机体的作用药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。病理生理等功能影响。 也就是药物的作用机制以及药物浓度也就是药物的作用机制以及药物浓度(nngd)与药物效果、与药物效果

7、、药物毒性的关系。药物毒性的关系。第8页/共30页第九页，共30页。最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC)最小杀菌浓度最小杀菌浓度(MBC)：是能使活细菌数量减少到起始数量的：是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度。该指标亦作为描述药物抗菌活性的主要定量指标的药物最低浓度。该指标亦作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。抗生素后效应（抗生素后效应（PAE)：指细菌与抗生素短暂：指细菌与抗生素短暂(dunzn)接触，当药接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。第9页/共30页第十页，共30页。对于对于G+球菌，所有抗生素都有球菌，所

8、有抗生素都有PAE，对于，对于G-菌，干扰蛋白和核酸菌，干扰蛋白和核酸合成合成(hchng)的抗菌药都有较长的的抗菌药都有较长的PAE，这些抗生素包括氨基甙，这些抗生素包括氨基甙类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、利福平等。类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、利福平等。短短PAE 或无或无PAE： 见于见于-内酰胺类对内酰胺类对G-菌。菌。第10页/共30页第十一页，共30页。第11页/共30页第十二页，共30页。第12页/共30页第十三页，共30页。第13页/共30页第十四页，共30页。浓度依赖性浓度依赖性AUC0-24/MIC或或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹氨基糖苷

9、类、氟喹诺酮类、甲硝唑、诺酮类、甲硝唑、两性霉素两性霉素B时间依赖性时间依赖性 短短PAETMIC-内酰胺类、大环内内酰胺类、大环内酯类、克林霉素、酯类、克林霉素、碳青霉烯类碳青霉烯类 长长PAEAUC0-24/MIC阿奇霉素、阿奇霉素、四环素、万古霉素四环素、万古霉素氟康唑、氟康唑、第14页/共30页第十五页，共30页。020406080100020406080100Time above MIC (%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy (%)Craig. Diagn Microbiol Infect Dis

10、1996; 25:213217第15页/共30页第十六页，共30页。Time above MIC (%)Bacteriologic curve (%)Pharmacodynamics of beta-lactam: the relationship between the time above MIC against S. pneumonia and H. influenza and bacteriologic curve第16页/共30页第十七页，共30页。抑菌效应抑菌效应杀菌效应杀菌效应头孢菌素头孢菌素3540%6070%青霉素类青霉素类30%50%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%40-5

11、0%l不同不同(b tn)的的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同(b tn)。第17页/共30页第十八页，共30页。时间时间(shjin)（h）药药物物( (y y o ow w ) )浓浓度度MIC0Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.第18页/共30页第十九页，共30页。增加增加(zngji)每日给药次数是使每日给药次数是使 TMIC(%)最大化的更高效率的最大化的更高效率的方法

12、。方法。第19页/共30页第二十页，共30页。PK/PD-MEPM 0.5g iv 30min-3h100.010.01.0MIC g/mL30分钟点滴分钟点滴(dind)3小时小时(xiosh)点滴点滴TMIC增加增加(zngji)30Dandekar, P.K. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 第20页/共30页第二十一页，共30页。u头孢他定头孢他定 1g q12h ivu MIC = 8mg/L，TMIC仅仅37%u实现实现TMIC 40%u A.增加剂量增加剂量(jling)u 1g q8h ivu TMIC 61%u B. 持续静脉给药持

13、续静脉给药u 2g iv 24h 持续泵入持续泵入u TMIC 100%给药方法给药方法TMIC(%)MIC 4mg/LMIC 8mg/L1g q12h52371g q8h82612g CI/24h1001003g CI/24h100100头孢他定分次头孢他定分次(fn c)与持续给药对与持续给药对TMIC的影响的影响(12 例健康志愿者试验例健康志愿者试验)Nicolau DP. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40-61-64第21页/共30页第二十二页，共30页。第22页/共30页第二十三页，共30页。第23页/共30页第二十四页，共30页。第24页

14、/共30页第二十五页，共30页。第25页/共30页第二十六页，共30页。第26页/共30页第二十七页，共30页。野生型野生型一步一步(y b)耐药耐药突变体突变体 两步耐药突变两步耐药突变体体突变频率突变频率 10-7突变频率突变频率 10-7（感染病灶（感染病灶(bngzo)中很少超过中很少超过1010CFU的细菌数量的细菌数量第27页/共30页第二十八页，共30页。第28页/共30页第二十九页，共30页。p MPC是指抑制细菌耐药突变体被选择性富集扩增所需的最低抗菌药是指抑制细菌耐药突变体被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。通常用琼脂稀释法，以能够抑制物浓度。通常用琼脂稀释法，以能够抑制109CFU（一般为（一般为