载脂蛋白(a_)

1、脂蛋白（a）的测定及临床意义 脂蛋白（a）（lipoprottein（a）是脂蛋白大分子重要成员之一，也是目前脂蛋白研究的热点。挪威遗传学家Berg1936年首先发现并将其命名为lipoprotein（a），Lp（a）。1975年Dal-hen等研究认为Lp（a）是动脉粥样硬化（AS）的危险因素。1987年Mclean等研究Lp（a）中的Apo（a）与纤溶酶原（Plas-minogen，PLG）具有高度同源性。从而认为Lp（a）不仅是AS的危险因素，而且可能与纤溶系统有关。1988年国际Lp（a）会议将Lp（a）定为冠心病（CHD）独立危险因素。因此，引起人们对Lp（a）遗传学、代谢、功能以及

2、与疾病的联系进行深入研究。 脂蛋白（a）的理化特征    1 Lp（a）的结构及组成  Lp（a）主要由蛋白质、类脂和糖类组成。是载脂蛋白A（Apo A）与载脂蛋白B（Bpo B）两部分以二硫键共价结合的一种LDL1 。Lp（a）的核心部分为中性脂质和Apo B-100分子，其外围包绕着亲水性的Apo（a），两者以二硫键共价连接。其脂质部分与LDL的Apo B-100相同，不同之处是Lp（a）除Apo B-100外还含有Apo（a）。Apo（a）是Lp（a）大特征性糖蛋白成分，只要由特殊结构“Kringle”构成，Kringle是由3个二硫键组成的三套环境结构。2

3、 Lp（a）的特征  （1）颗粒大小的多态性:LP（a）颗粒密度在LDL和HDL之间，约1.0501.100。少量富含TG的Lp（a）密度<1.006。Apo（a）分子由高度糖化的单条肽链组成，含糖25%40%，分子大小极不一致，分子量大小由250838kD，呈分子量大小不等的多态性。Apo（a）这一多态性分子的基础，是基因中Kringle-4编码区结构重复数量差异所致。（2）Lp（a）的不均匀性:Lp（a）颗粒在个体内和个体间存在不均一性，主要表现在体积分子质量和水合密度都有较大差异。（3）与纤维蛋白溶酶原（PL）有高度同源性:人类的Apo（a）与PL极相似。在与血凝有关的纤

4、溶系统的许多蛋白，都有Kringle结构，如凝血酶原、组织型血浆纤溶酶原激活剂（t-PA）、尿激酶、链激酶、凝血因子及纤维结合素等。在蛋白质及cDNA水平上显示高度顺序同源性，免疫化学研究也显示Apo（a）与）（PL）有交叉反应。PL和Apo（a）结构相似表现在Kringle-4区。两者的高度同源性决定了Lp（a）的生理作用。研究证明Apo（a）基因上的Kringle-4密码域数量与Apo（a）的异构体大小呈正相关，与血浆Lp（a）呈负相关。由于Kringle的结构与PL相似，推测Apo（a）可能结合到象PL受体或纤维蛋白那样的大分子上，再加之颗粒上带着胆固醇，结合到血 管损失部位。因此，它不

5、仅促进动脉粥样硬化的形成，也阻碍血管内凝血块的溶解 。研究表明，肝脏是合成Apo（a）的主要场所。LP（a）与LDL不一样，并不是由VLDL转化而来，也不能转化为其它脂蛋白，系一类独立的脂蛋白。Lp（a）的生理功能和致病机制    目前对于Lp（a）的致病机制不是很清楚。与疾病相关的生理作用主要有两方面，即使动脉粥样硬化斑块形成和促血栓形成。主要有以下观点:    1、 氧化修饰作用  有学者认为，Lp（a）与DL一样，在动脉壁的三种主要细胞（内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞）处发生氧化修饰。通过清道夫受体和吞噬作用被巨噬细胞摄取和降角，导致细胞

6、内胆固醇的蓄积和泡沫细胞的形成。     2、 Lp（a）与Plg竞争结合同一位点  Lp（a）与Plg竞争结合链激酶（SK），因而抑制Plg转变成纤维蛋白溶解酶。当血中Lp（a）高浓度时，与Plg竞争结合SK的机率增大，使Plg丧失功能的数量增多，从而促使动脉血管内血栓的形成。    3 、Lp（a）和纤溶酶原有的高度同源性  与PAI-1（纤溶酶原激活抑制因子-1）竞争结合组织纤溶酶原激活剂（t-PA）。Lp（a）是t-PA的抑制物，增加PAI-1活性。因此，高浓度的Lp（a）可抑制纤溶酶原与血管内皮细胞结合并干扰纤溶酶的形成从而

7、影响纤溶通路而具有促血栓形成效应 ，阻止纤维蛋白的溶解。    4、 Lp（a）具特有的渗透作用  可横穿动脉内皮达内膜层，与组织基膜上的糖蛋白、胶原纤维蛋白结合形成复合物沉积在动脉壁上，形成动脉粥样斑块。5、 Lp（a）可刺激人动脉平滑肌细胞生长  Apo（a）本身具有促细胞分裂作用，且能降低转化生长因子（TGF-）的活性，后者是平滑肌细胞增生的抑制剂。 3 Lp（a）的血浆水平及临床意义Lp（a）的代谢:Lp（a）在肝脏内合成，以原形入血。血浆Lp（a）浓度主要取决于Lp（a）的合成速率，与分解速率基本无关;人群中Lp（a）浓度个体差异极大，浓度范围

8、可在01000mg/L，这种差异最主要由Apo（a）基因位点决定。Apo（a）在人群中呈偏态分布。通常以300ml/L为临界水平。高于此水平者CHD危险性明显增加，AS发生的危险性上升2倍，若同时伴有LDL浓度升高，其相对危险性可增至6倍。个体中Lp（a）的血浆浓度相当稳定。主要由遗传因素决定，几乎不受年龄、性别、血脂、饮食、药物、吸烟、环境等影响。但急性时相反应可使它上升，严重肝病可使它下降5、6 。有报道认为激素如甲状腺素，雌激素，对血液中的Lp（a）值有一定的影响。血浆Lp（a）浓度在不同的人种间变化也很大。 测定方法：免疫比浊法正常参考值正常人Lp(a)数据呈明显偏态分布。虽然个别人可

9、高达1000 mg/L以上，但80%的正常人在200 mg/L以下。文献中的平均数多在120-180 mg/L，中位数为81-117 mg/L，通常以300 mg/L为分界，高于此水平者冠心病危险性明显偏高，人群中大约有14%的个体高于此水平。有的文献以450 mg/L或480 mg/L作为参考值高限。Lp(a)水平的性别和年龄差异不明显。 Lp（a）与相关疾病的关系及临床意义    1 、冠心病  Lp（a）是心脑血管病的独立危险因子已成定论。在冠心病中，不同临床类型Lp（a）结果亦有关异。有关资料显示:冠心病急性梗死组>不稳定型心绞痛组>稳定型心绞

10、痛组>非冠心病组 ，且是早发冠心病的遗传标记之一。Lp（a）水平愈高，发生冠心病愈早。许多调查证明，分析心肌梗死<50岁者的血浆Lp（a）水平升高的阳性率显著高于无冠心病家族史者;<45岁者的Lp（a）不仅高于正常，而且与HDL无关，仅与冠状动脉斑块良迹呈正相关。提示有遗传性高Lp（a）水平的青年人易患早期动脉粥样硬化。最新研究显示，高浓度的Lp（a）不仅是冠脉粥样硬化的危险因子，也可作为预测AMT愈后及溶栓治疗指征的临床指标 。    2、 脑血管病  有研究发现，高血清Lp（a）水平是脑卒中发生的重要危险因素，且Lp（a）水平与脑卒中的发生有

11、剂量效应关系。提示Lp（a）水平是脑卒中的独立危险因素 。Lp（a）水平与脑梗死发病的关系现在还有争议。一些流行病学和动物实验研究认为血浆Lp（a）与动脉硬化和脑梗死的发病有关 。在脑梗塞患者中，皮层动脉梗塞>穿刺性动脉脑梗塞。有研究显示Lp（a）升高和Apo（a）下降是急性脑梗死患者发病的独立危险因素 。这些都为临床诊断和鉴别诊断提供有力的依据。但也有学者认为高Lp（a）可能不是年轻人脑梗死的危险因素，而高甘油三酯、高血压、心脏病和吸烟与年轻人脑梗塞的发病有关 。    3、 糖尿病  型糖尿病患者血浆Lp（a）水平显著升高，当合并冠心病时Lp（a）进一步

12、升高，可见高Lp（a）血症与DM合并冠心病的发生有关 。许多研究发生糖尿病肾病（DN）患者的尿白蛋白率与血浆Lp（a）呈正相关关系。提示高Lp（a）水平是DN早期诊断指标之一。现在，还不能完全否定Lp（a）是中晚期DN的独立危险因素 。可见，Lp（a）水平在判定病人的病情轻重和血糖控制与否是一项很有参考价值的指标。4、 肾病  在最近一些对尿毒症的研究中证实，C反应蛋白（CRP）与Lp（a）、TG关系密切，提示炎症与脂质代谢之间存在某种关系。Lp（a）不仅是致AS的独立危险因素，也是尿毒症并发心血管事件的独立危险因素 。    5、 炎症  在某些炎症时

13、，如外科手术、急性尿路感染、胆囊感染等都可测出Lp（a）值升高。有些学者认为，Lp（a）是比C反应蛋白（CRP）更敏感的急性时相蛋白，对判断是否有炎症有重要意义 。    6 、激素  甲状腺激素对Lp（a）代谢有影响，甲减患者伴有Lp（a）水平升高。经甲状腺激素替代治疗后，血浆Lp（a）水平明显降低，且治疗前后FT3的变化呈负相关 。另外，绝经后妇女Lp（a）水平的上升，增加了CHD的危险性。    7 、肝病  有报道在严重肝病、肝硬化、肝癌患者Lp（a）水平明显降低，可能与肝脏受损，合成功能下降有关。    8、 其他  曾有报道，海洛因依赖者Lp（a）水平较正常人明显增高，血脂各项指标中有多