有机合成项目总结

1、Final Report of AA62871.1 工作目标：AA6287项目按以下合成路线完成12g，通过NMR鉴定，要求纯度98%。具体实验报告参考JKSZ-193 实验人：杨承 项目负责人：顾扬1.2 参考文献Synthesis;4;0;2000;507;5091.3 合成路线1.3 实验与讨论1.4Step 1工艺：磁力搅拌装置，2L四口反应瓶，开启搅拌，依次加入18g（0.6mol，2eq）多聚甲醛，4.5g（0.054mol，0.18eq）哌啶，300ml甲醇，回流1h（内温45），滴加55.8g（0.3mol，1eq）628700与300ml甲醇的混合溶液，3h滴完，回流2h左右

2、，GC监控（原料628700峰消失，生成628701与628702两个峰）。后处理： 反应液冷却，用旋转蒸发仪，50水浴旋去反应液中的甲醇，残渣为棕色粘稠液体。直接往后反应。备注：甲醛和甲醇混合液回流，冷凝水需要用冰水。原料GC谱图:反应液GC谱图:（t=2.22min峰是628701，t=2.29min峰是628702）Step 2工艺：磁力搅拌装置，2L四口反应瓶，安装分水器，开启搅拌，加入600ml甲苯溶解的上一步得到的棕色粘稠液体，0.9g（催化量）的一水合对甲基苯磺酸，内温110回流5h左右，由分水器共分出300ml的甲苯和水，GC监控（628701峰消失，只剩628702一个峰）。

3、不处理，直接往后。反应液GC谱图: （t=2.248min峰是628702） Step 3工艺：继续上一步的反应，反应液冷却至50左右时，加入24g（0.158mol，0.526eq）2,5-二羟基-1,4-二噻烷，54ml（0.75mol，2.5eq）三乙胺，60加热1h，70加热1h，80加热2h，内温90加热回流1.5h，反应液颜色变深棕色。GC监控（628702峰消失）。后处理： 反应液冷却至室温，静置，上层无色，下层深棕色，下层有黑色固体颗粒沉淀，过滤，滤液用2mol/L（3x300ml）盐酸洗涤，洗涤液用二氯甲烷（2x150ml）萃取，二氯甲烷相合并到有机相中。备注：若按文献加热温

4、度（50），最后得到的将是黄色粘稠液体，而不是黑色固体，冷藏过夜粘稠液体中会析出极少量产品。反应液GC谱图:（只有甲苯峰，628702峰消失）Step 4工艺：强力搅拌装置，2L四口反应瓶，加入上一步所得的有机相，开启搅拌，冰盐浴控制内温度10以下，30min滴加276.6g（0.4mol，15eq）过硫酸氢钾复合盐和1200ml水的溶液，继续搅拌1h，TLC监控反应。后处理： 反应液过滤，滤液静置分层，甲苯层分出，水层用二氯甲烷（2x150ml）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黑色固体及少量油状液体的混合物，用20ml乙醇洗去油状液体，过滤，滤饼加入70ml乙醇，5g活性炭，回流

5、10min脱色，热过滤，得到深色透明液体，静置过夜，析出棕色针状晶体，过滤，母液旋去2/3，剩余的加热溶解，静置又析出棕色针状晶体，过滤，两次所得晶体合并，用40ml乙醇重结晶，得到浅灰色针状晶体，过滤，母液旋去2/3，剩余的加热溶解，静置又析出浅灰色针状晶体，两次合并共得15.4g浅灰色针状晶体。结论： 产物：15.4g浅灰色针状晶体产率：26.85纯度：99.35 熔点：62-64注意： 活性炭只能脱掉部分黑色物质，但还需重结晶至少两次，不然晶体颜色较深。反应液TLC板层：1. 628704原料加水，EA萃取点板2. 混合点3. 反应液EA萃取点板Mobile phase: PE:EA=1

6、:1（碘缸显色）产品TLC板层：1. 628705棕色针晶体2. 混合点3. 628705浅灰色针状晶体Mobile phase: PE:EA=1:1（碘缸显色）产品液相谱图:甲醇/水=6/4NMR：1.5 结论以及生产期安排：结论： 项目启动时间：2009-2-14，项目结束时间：2009-3-10。 生产安排： 以制备产品AA6287 15g 为例，需要工作日4天。 放大5倍需要原料放大5倍，时间延长1天放大10倍需要原料放大10倍，时间延长1天。物料消耗：6287生产15g产品消耗原料与辅料：三甲基磷酸乙酯Trimethyl phosphonoacetate55.8g多聚甲醛Paraformaldehyde 18g哌啶Piperidine4.5g甲醇Methanol300 mL甲苯Toluene600 mL一水合对甲苯磺酸p-Toluene sulfonic acid monohydrate 0.9g2,5-二羟基-1,4-二噻烷2,5-Dihydroxy-1,4-dithiane 24 g三乙胺Triethylamine54mL盐酸Hydrochloric acid150 mL二氯甲烷Dichloromethane600 mL 过硫酸氢钾复合盐Oxone277 g活性炭Act