自由基清除联合溶栓治疗缺血性脑卒中评价PPT课件

1、自由基清除联合溶栓治疗自由基清除联合溶栓治疗缺血性脑卒中评价缺血性脑卒中评价主要内容溶栓再灌注期间自由基的变化依达拉奉降低再灌注损伤的机理依达拉奉联合溶栓治疗缺血性卒中总结缺血性脑卒中时自由基过量产生血血液液缺血缺血磷脂酶A2-细胞膜脂质分解脑能量代谢受损 （ATP-细胞膜去极化-Ca2+内流）花生四烯酸细胞膜：花生四烯酸级联反应PGG2PGH2HPETEHETE - OH 羟自由基羟自由基细细胞胞膜膜自由基自由基过量产生过量产生HPETE:过氧化氢花生四烯酸HETE:羟基二十碳四烯酸Watanabe T,et al. CardiovascTher. 2008 Summer;26(2):101

2、-14.Higashi Y. Expert OpinPharmacother. 2009 Feb;10(2)323-31.再灌注供氧后导致自由基爆发黄嘌呤氧化酶血血液液缺血缺血环氧酶磷脂酶A2-细胞膜脂质分解脑能量代谢受损 （ATP-细胞膜去极化-Ca2+内流）花生四烯酸细胞膜：花生四烯酸级联反应PGG2PGH2HPETEHETE - OH 羟自由基羟自由基细细胞胞膜膜再灌注再灌注次黄嘌呤积累 生成自由基生成自由基 O2- 超级氧超级氧运输过多运输过多O2黄嘌呤氧化酶自由基自由基爆发爆发Watanabe T,et al. CardiovascTher. 2008 Summer;26(2):10

3、1-14.Higashi Y. Expert OpinPharmacother. 2009 Feb;10(2)323-31.自由基导致神经/血管细胞损伤王志平,等. 西南军医 2010; 12(3) : 534-536刘扬,等. 中国中医药咨讯 2010; (10) : 210-211血管内皮细胞损伤血管内皮细胞损伤神经细胞损伤神经细胞损伤炎症反应加重细胞损伤炎症反应加重细胞损伤 自由基自由基 脂质过氧化物细细胞胞膜膜积累于细胞膜神经/血管细胞蛋白质损伤蛋白质损伤细胞膜损伤核酸损伤核酸损伤自由基损害： 细胞膜脂质过氧化（链式反应）合成白三烯因子导致脑组织水肿自由基损伤导致的最终结果缺血半暗带缩

4、小梗塞中心区扩大Liu N, et al.Brain Res. 2011 Jun 23;139766-75 -OH 羟自由基羟自由基 脑水肿脑水肿 梗塞扩大梗塞扩大 神经元神经元损伤损伤迟发性神经细胞死亡溶栓时需要抑制再灌注损伤Liu N, et al.Brain Res. 2011 Jun 23;139766-75脑梗塞疾病进展（症状加重）脑水肿梗死灶扩大神经症状延迟性神经细胞坏死血管内皮细胞、神经细胞损伤血管内皮细胞、神经细胞损伤炎症反应加重细胞损伤炎症反应加重细胞损伤Ray PD, et al. Cell Signal. 2012 May;24(5)981-90.清除自由基抑制再灌注损伤

5、缺血性脑卒中溶栓再灌注治疗治疗主要内容溶栓再灌注期间自由基的变化依达拉奉降低再灌注损伤的机理依达拉奉联合溶栓治疗缺血性卒中总结9依达拉奉阴离子将带有的 1个电子提供给自由基而达到清除自由基的目的依达拉奉：提供电子，清除自由基Higashi Y. Expert Opin Pharmacother. 2009 Feb;10(2)323-31.Yamashita T, et al. Cell Transplant. 2011;20(1)95-7.Yamashita T, et al. J Cereb Blood Flow Metab. 2009 Apr;29(4)715-25依达拉奉：抑制内皮细胞损

6、伤，保护神经元依达拉奉显著降低自由基水平Shen LH, et al. Neuroscience. 2012 Oct 25;223315-24P318,FigA.Bvs 假手术组 ：*P0.01vs.MCAO组：#P 0.01#*自由基自由基清除剂清除剂依达拉奉显著减轻脑梗死面积#p0.05 vs Vemm.2Liu N, et al.Brain Res. 2011 Jun 23;139766-75P69,Fig3(a-e).自由基自由基清除剂清除剂假手术组SC依达拉奉A和B组对照组依达拉奉减轻细胞凋亡和自噬细胞数mm.2风险比#p0.05 vs Ve#*p0.05 vs Sc#p0.05 v

7、s Ve*Liu N, et al.Brain Res. 2011 Jun 23;139766-75P70,Fig4(f-g).自由基自由基清除剂清除剂主要内容溶栓再灌注期间自由基的变化依达拉奉降低再灌注损伤的机理依达拉奉联合溶栓治疗缺血性卒中总结研究对象研究对象 发病后发病后 3 小时内到医院小时内到医院 就诊的急性脑卒中病人就诊的急性脑卒中病人 NIHSS： 522分分NIHSS 522分脑梗死分型共计4174例Rt-PA研究一研究一原田清，日本脑卒中病例分析大全2009,156-167依达拉奉与依达拉奉与rt-PA联用联用有效性有效性与与安全性安全性研究研究TE为：未进行为：未进行rt-

8、PA疗法、未使用依达拉奉药剂。疗法、未使用依达拉奉药剂。T-E+为：单独使用依达拉奉药剂。为：单独使用依达拉奉药剂。TE为：单独使用为：单独使用rt-PA疗法。疗法。T+E+为：为：rt-PA疗法、依达拉奉两种疗法合用疗法、依达拉奉两种疗法合用。依达拉奉与依达拉奉与rt-PArt-PA联用后联用后NIHSSNIHSS评分评分变化变化Rt-PA研究一：研究一：有效性有效性原田清，日本脑卒中病例分析大全2009,156-167rt-PA与依达拉奉联用NIHSS评分降低明显rt-PA与依达拉奉联用可改善mRS评分（mRS 0-1分者较多）使用使用rt-PArt-PA病人出院时病人出院时mRSmRS评

9、分评分分析分析Rt-PA研究一：研究一：有效性有效性原田清，日本脑卒中病例分析大全2009,156-167T+E+为：为：rt-PA与依达拉奉两种疗法合用与依达拉奉两种疗法合用。TE为：单独使用为：单独使用rt-PA疗法。疗法。rt-PA与依达拉奉联用血肿形成的患者减少使用使用rt-PArt-PA病人病人出血性梗死出血性梗死分析分析Rt-PA研究一：研究一：安全性安全性原田清，日本脑卒中病例分析大全2009,156-167T+E+为：为：rt-PA与依达拉奉两种疗法合用与依达拉奉两种疗法合用。TE为：单独使用为：单独使用rt-PA疗法。疗法。rt-PA与依达拉奉联用血肿形成及中度出血的病人减少

10、使用使用rt-PArt-PA病人病人出血性梗死出血性梗死分析分析Rt-PA研究一：、研究一：、安全性安全性原田清，日本脑卒中病例分析大全2009,156-167T+E+为：为：rt-PA与依达拉奉两种疗法合用与依达拉奉两种疗法合用。TE为：单独使用为：单独使用rt-PA疗法。疗法。依达拉奉与tPA的特点对比-降低出血药物药物作用机理临床有效性治疗时间窗可应用的患者比例特性tPAtPA血栓溶解恢复脑血流（CBF）显著4.5h,5%出血并发症神经元损伤依达拉奉依达拉奉自由基清除剂保护血管神经单元适中12h,直至14天90%降低出血并发症与tPA联用Rt-PA研究一：研究一：安全性安全性多项临床研究

11、显示：依达拉奉使用比率增加与减少脑出血相关各研究中tPA联合使用依达拉奉的比率（%）各研究症状性脑出血的发生率（%）025507510002.55.07.510.0J-ACT（2006，n=103）J-MARS（2010，n=7,492）OPA 研究（2011，n=114）J-ACT2（2010，n=58）0%0%74.2%依达拉奉90.4%依达拉奉91.4%依达拉奉2.9%脑出血3.5%脑出血5.8%脑出血Rt-PA研究一：研究一：安全性安全性Higashi Y. Expert Opin Pharmacother. 2009 Feb;10(2)323-31.Yamaguchi T, et a

12、l. Stroke 37:18101815, 2006 Nakagawara J, et al. Stroke. 2010 Sep;41(9):1984-9.降低MMP-9和水通道蛋白的表达#*p0.01 vs Sc*p0.05 vs Sc#p0.05 vs Ve*风险比*p0.05 vs SC#p0.05 vs Ve#*Liu N, et al.Brain Res. 2011 Jun 23;139766-75P105,Tab2.自由基自由基清除剂清除剂MMP-9（炎炎性生物标志物）AQ-4（水通道蛋白）研究分组：假手术组、对照组（研究分组：假手术组、对照组（Ve）、依达拉奉（）、依达拉奉（A

13、、B）依达拉奉保护神经血管单元基底膜降低溶栓再灌注时出血性转化风险自由基自由基清除剂清除剂Yamashita T, et al. Cell Transplant. 2011;20(1)95-7.Yamashita T, et al. J Cereb Blood Flow Metab. 2009 Apr;29(4)715-25出血性转化（HT）风险灌注早期依达拉奉联合t-PA治疗一项多中心、随机单盲研究：探究灌注早期依达拉奉联合t-PA治疗脑卒中治疗方法：tPA静脉溶栓研究设计 Kimura K, et al. 2012 Feb 15;313(1-2)132-6.R患者类型：大脑中动脉M1或M2

14、段闭塞两组患者基线特征无显著性差异卒中发作MRI依达拉奉iv t-PAMRI依达拉奉Rt-PA研究二：研究二：灌注早期灌注早期灌注早期联合依达拉奉组再通率更高t-PA 灌注24h后，两组出血性转化发生率无显著差异 (60.9% vs. 64.7%,P=0.9999)%两组早期再通患者率比较两组早期再通患者率比较P=0.0072 Kimura K, et al. 2012 Feb 15;313(1-2)132-6.Rt-PA研究二：研究二：灌注早期联合依达拉奉组神经恢复更好 Kimura K, et al. 2012 Feb 15;313(1-2)132-6.%两组神经恢复及恶化情况比较两组神经

15、恢复及恶化情况比较 P=0.006178.3%35.3%恶化患者率Rt-PA研究二：研究二：纳入纳入标准标准：1. 发病后4.5个小时以内开始接受首剂量依达拉奉的患者2. 意识障碍水平（日本昏迷量表）为0-30的患者3. 出现上肢和/或下肢运动麻痹的患者中国脑血管病大会（中国脑血管病大会（CCCD2014）（长沙长沙）PROTECT 4.5发病发病 4.54.5小时以内的急性期脑梗死小时以内的急性期脑梗死使用依达拉奉的前瞻性观察性研究使用依达拉奉的前瞻性观察性研究安全性分析的病例数有效性分析的病例数依达拉奉不联合rt-PA治疗37422793依达拉奉联合rt-PA治疗40592933患者分层：

16、患者分层：患者的基线特征联用rt-PA组和未联用rt-PA组之间未显示有统计学差异Rt-PA研究三：研究三：给药时机给药时机日本进行的研究日本进行的研究Reference:Kimura K, et al. 2012 Feb 15;313(1-2)132-6.依达拉奉在各组的给药时机方案联合给与联合给与rtrt-PA-PA治疗的时机治疗的时机N=4059N=4059% %rt-PArt-PA给药给药之前之前rt-PArt-PA给药给药之后之后同时同时依达拉奉依达拉奉rtrt-PA-PA104610464364362574257463.463.410.710.725.825.8给药时机给药时机Rt

17、-PA研究三：研究三：给药时机给药时机依达拉奉给药时机不同临床结局与症状性出血率有一定差异给药之前的NIHSS评分(中位数) 给药之前的NIHSS评分(中位数) rt-PArt-PA给药之前给药之前(n=767)(n=767)rt-PArt-PA给药之后给药之后(n=324)(n=324)同时给药同时给药(n=1841)(n=1841)临床结局临床结局(3个月后的MRS评分)症状性症状性ICHICH从数值上来看，在tPA 前给药或同时给药略优于在tPA后给药Rt-PA研究二：研究二：给药时机给药时机Reference:Kimura K, et al. 2012 Feb 15;313(1-2)1

18、32-6.依达拉奉联用西洛他唑PMD和功能结局显著改善Yamamoto Y, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011 Sep-Oct;20(5)387-94.P=0.0078一项探究依达拉奉联用西洛他唑，对较大腔隙性梗死患者的渐进性运动障碍（PMD）和功能结局的改善情况（观察指标：1个月后MRs评分）（n=100）（n=118）Rt-PA研究三：研究三：联合抗血小板联合抗血小板联合组功能结局显著改善P=0.0042Yamamoto Y, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011 Sep-Oct;20(5)387-94.脑桥梗塞亚组分析显示（脑桥梗塞亚组分析显示（n=80n=80）（n=37）（n=43）Rt-PA研究三：研究三：联合抗血小板联合抗血小板（MRs1评分比例显著增加）评分比例显著增加）主要内容溶栓再灌注期间自由基的变化依达拉奉降低再灌注损伤的机理依达拉奉联合溶栓治疗缺血性卒中总结缺血性脑卒中患者，溶栓再灌注造成