肠内置管新技术的临床试验计划及研究方案

1、肠内置管新技术的临床试验计划及研究方案版本号：试验负责单位：浙江省立同德医院试验参加单位：解放军总医院第卩l|军医大学西京医院贵州省人民医院安徽医科大学附属安庆医院北京协和医院肠外肠内营养科绍兴市第六人民医院（排序不分先后）方案设计者：郭忠伟研究申办单位：浙江省立同德医院2010年1月1. 项目背景错误！未定义书签。2. 试验目的13. 研究期限和研究提前中止14. 受试者的选择与退出14. 1受试者入选标准错误！未定义书签。4. 2受试者排除标准143受试者中途退出试验条件244剔除病例标准14.5中止试验（中途停止全部试验）的条件35. 实验设计35. 1试验设计35. 2研究方案45.

2、3研究病种45. 4研究步骤45. 5退出标准66. 试验导管77. 一次性置管成功率评估7&安全性评估78. 1生命体征、症状和体格检查78.2辅助检查78. 3不良事件79. 数据管理99. 1数据的可溯源性、病例报告表（crf）的填写与移交99.2数据的录入与修改99. 3数据核查994数据库的锁定910.1分析数据集10.2统计方法1010.3统计软件1010.4统计分析内容1011伦理学要求1111.1临床试验方案的设计符合伦理要求 1111.2受试者的隐私保护 11113受试者在研究中的受益 1212.13.14.15.16.17.18.114知情同意书/数据保护协议 方案

3、的修改病例报告表原始记录核实试验总结各方承担职责与论文发表规定 资料存档质量控制及管理121212131313131318. 1临床试验前培训18. 2提高受试者依从性的措施 18. 3质量控制和质量保证系统13141419附件1419. 1临床试验流程图15正文1, 研究背景为了减少手术并发症及获得最佳的治疗效果，企盼有一种操作简易、 无创伤性、不受病情限制的肠内置管技术。始于上世纪30年代的 miller-abott导管在临床应用，国内外诸多学者相继开展一系列的研究, 由单腔向多腔发展，由导管的前端放入金属体到螺旋状结构等等，但临床 应用效果不尽人意，迄今仍需借助胃镜或在x光的帮助下，才能

4、将导管送 入肠内，不仅繁琐，尚受到病情危重的限制难以实施。药物尤其是中药汤 剂不能及时发挥药理效应，直接影响治疗效果。陈一奇医师在总结前人经验的基础上，研制发明一种新型的液囊空肠 导管及肠内置管新技术。市于其独特的设计结构，该导管操作简易无需在 胃镜或x光帮助下，不受病情限制，能自行快速进入空肠，为进一步规范 操作、科学评价这种肠内置管的新技术，拟开展与进口的螺旋型鼻肠管置 管技术进行多中心、多病种、前瞻随机对比性研究。病种为胃、肝、胆、 胰、脾、结肠手术，重症急性胰腺炎，老年痴呆症以及其他需肠内置管治 疗的病种。2. 试验目的评价液囊空肠导管肠内置管技术的有效性和安全性.3. 研究期限和研究

5、提前中止本项临床试验计划于正式启动后，72个月内完成病例入组及观察。对于持续违反临床研究方案要求、入组不当或根据管理机构或其它有 效的和伦理有关的原因，本临床研究的申办者将保留捉前终止研究的权 利。当发生这种情况时，经双方的审议和磋商之后，将采取必要的措施以 保证受试对象的权益受到保护。在这种情况下，将对所有获得的研究数据 进行分析并完成最终的书面研究报告。4. 受试者的选择与退出4. 1受试者入选标准1年龄三18岁，性别不限。2病种为胃、肝、胆、胰、脾、结肠手术，重症急性胰腺炎，老年性 痴呆症以及其他需肠内置管治疗的病种。且符合肠内营养支持适应症。3预计生存吋间大于3个月。4. 受试者均为住

6、院病人，并签署知情同意书。4. 2受试者排除标准上消化道出血、严重吸收不良综合症、腹腔内感染、短肠综合症等 肠道完全休息的患者。4.3受试者中途退出试验条件5.4.2. 3.1脱落病例标准（1）研究者决定退出5.4.2. 出现严重不良事件，根据医生判断应停止试验者；5.4.3. 试验过程屮，出现“排除标准”；5.4.4. 试验中，受试者发生了某些合并症、并发症或特殊生理变化， 影响导管安全性；受试者自行退出(1) 无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主 管医生提出退出研究而终止试验者；(2) 受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受随访而失访者。8. 3.2脱落病例的处理对于屮途

7、退出试验病例或失访脱落病例，研究者应积极采取措施，尽 可能完成最后一次检测，以备对其有效性和安全性进行分析。所有脱落病 例，均应在病例报告表中，填写试验结论表及病例脱落的原因。一般情况 下有5种，即发生不良事件、安全性差（病情恶化或出现并发症）、失访 （包括患者自行退出试验）、被申办者中止和其他。4.4剔除病例标准（1）严重违反纳入或排除标准，本不应随机化者；（2）纳入后未曾用导管者；（3）自动脱落失访，无疗后访视记录者；其他。4.5中止试验（中途停止全部试验）的条件试验中止是指临床试验尚未按计划结束，中途停止全部试验。试验中 止的目的主要是为了保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济

8、损失。试验中发现临床试验方案有重大失误，或者方案虽好但在实施中 发生严重偏差，难以评价安全性，应中止试验；（2）申办者要求中止试验；（3）行政主管部门撤销试验。9. 实验设计5.4.3. 1试验设计多中心.多病种、前瞻、随机性研究。采用区组随机化分组,以中心随机 系统决定患者的治疗方案。对照组采用复尔凯螺旋型鼻胃管|,测量指标：手术者观察：两组的肺炎（人次）、胃瘫痪（人次）、吻合口 漏（人次）、病死率、术后第一次排便时间（h）、术后拔出鼻胃管的时间始 以患者手术结束回病房到拔出鼻胃管的时间（h）。非手术者观察：两组 进入空肠的时间、crp、肺冬（人次）、病死率、术后第一次排便时间（h）、 菌血

9、症。每个病种至少60例。5. 2研究方案5.2. 1空肠导管置管方法液囊空肠导管操作(1) 向病人解释插管的过程，并阐明插管的重要性和必要性。(2) 清除病人鼻腔内的分泌物。(3) 打开包装，取出导管，从导管前端向末端涂上无菌石腊油。(4) 将导管前端往病人一侧鼻腔插入胃腔，严禁暴力。(5) 确认进入胃腔后，用胶布将胃管（桔黄色）固定并接负压。(6) 经红色接口（液囊连接口）缓缓注入无菌水23ml （或1： 3的显影齐弟摄片时可见液囊），立即塞紧盖子，以防液体外溢。(7) 酌情嘱病人行吞咽动作，将空肠导管向鼻腔内插入1535cm,或将导管悬空约20 cm,然后固定导管。(8) 将肠内输注系统经

10、白色接口（空肠连接口）连接；依病情不同可滴注药物或营养液。.向病人解释插管的过程，并阐明插管的重要性和必要性。2.清除病人鼻腔内的分泌物。3检查导管，将引导钢丝完全插入管道，使钢丝末端连接柄与鼻肠管 连接头固定4测量插入的长度，耳垂到鼻尖再到剑突的距离，做一记号，另外在 记号外25厘米和50厘米处各做一记号，5管道前端用无菌生理盐水湿润经鼻腔插入鼻肠管喉部时嘱病人吞咽，（昏迷病人头部抬起使下额靠 近胸骨柄），同吋将管道轻轻推进，至第一个记号处，确定即进入胃腔，向管道内注入至少20毫升生理盐水将引导钢丝拔出约25厘米，继续插管至第二个记号处，最后将导丝 全部取出，将管道悬空约40厘米，再固定于近

11、耳垂部，当管道的第三个标记到 达病人的鼻部后固定导管。5. 2. 2空肠导管的记录和定位方法置管后由专业护士记录初始深度及其后每4小时记录1次置管深度。 置管后即刻做腹部平片，确定导管处于胃腔内。置管前30分钟应用胃复安针10mg im ,然后每12小时肌注1次直至确 定导管进入肠腔。置管后24-36小时期间行腹部平片，确定导管位置及导管的完整性。如果在次时间段导管未进入肠腔，待导管进入深度25厘米后，再次做腹 平片检查，确定导管进入深度及位置。随访期：1周5. 3研究病种本实验样本主要来至以下4部分：胃、肝、胆、胰、脾、结肠手术；重症 急性胰腺炎；老年性痴呆症以及其他需肠内置管治疗的病种。5

12、. 4研究步骤所有受试者入组筛选前要签署知情同意书。参看附件“试验流程图”。 5. 4. 1筛选/基线访视所有参与本试验的患者或法定监护人均应签署知情同意书。若患者或 法定监护人同意参与试验，则应立即填写参与表格，并签名，此后患者可 以入选。在进行随机分组前3天内，研究者应详细评价下列临床及实验室 指标。（1）既往史和一般情况，包括：年龄、性别、躯体情况。心电图（10导联）收集临床实验室数据：8. 血常规指标：血红蛋白、白细胞、血小板及绝对中性粒细胞计数; 超敏（hcrp）9. 血生化指标：肝功能（alt、ast、alp、t-b订、y-gt）、肾功 能（cr. bun） o10. 血气分析5.

13、 4. 2治疗访视8. 1导管护理护理措施包括：（1）妥善固定导管，注意观察导管穿出鼻孔或 皮肤处的标记变化，以便及早发现导管是否移位。（2）注意观察胃 管抽吸出胃液的色、质、量（3）市于导管前端有囊，故在抵达预定 空肠位置后须抽空囊内液体，以防导管继续进入。（4）当患者呕吐 或发生逆蠕动致导管返冋胃腔时，可再向囊内注入液体。（5）严格 无菌操作，瓶装营养液用碘酒、酒精消毒瓶盖周围及启瓶器，输注用 器与导管连接前需消毒导管末端，输注用具每天更换1次。（6）导 管堵塞常见于导管受压、扭曲、滑脱或营养液较黏稠，在管饲前后可 用50ml温开水冲洗导管或让患者变换体位，也可将导管稍向外拉， 若以上方法

14、无效，可拔管后重新置管。5.4. 2. 2营养护理营养液以选用低脂无需消化就能吸收的要素膳为宜。输注前先摇 匀，不宜稀释。输注时温度保持在20飞0摄氏度，以免营养液过凉引 起胃肠道并发症；输注速度遵循先慢后快的原则，初始滴速 2030ml/h,以后逐渐增加，最大速度为100150ml/h。输注过程需谨 慎，以保证营养液的无菌。控制营养液输注速度、温度可避免刺激胰 腺的内分泌，从而减轻症状，防止胰腺炎加重或复发。9. 3并发症的观察与护理（1）胃肠道反应，主要是腹泻、腹胀、肠功能亢进、恶心、呕 吐等。究其原因多系营养液配置剂污染、滴速过快、温度过低、胃肠 道功能障碍等。应对症处理（a.减慢滴速b

15、.容器需每天消毒c.输注 系统每天24h更换1次d.调整营养液温度e.控制营养液滴速，密切 观察腹痛、腹胀、腹泻情况）（2）管道堵塞。常见原因为管道扭曲 折叠、营养液黏附于管壁等。所以护理时应理顺管道。对于营养液引 起的管道堵塞，主要以预防为主：输注营养液前且给予50山1的温开 水冲洗管腔，如果输注不畅，首先查明原因。（3）代谢性并发症肠 内营养时可岀现血糖紊乱，水电解质失衡，要准确记录24h出入量，尤其是尿量和消化液的丢失量。随时调整营养液种类，配合静脉补液, 纠正水电解质的紊乱。检测血糖、肝肾功能及电解质变化。5.4. 2. 4基础护理市于营养液不从口入引起唾液分泌减少，所以每天口腔护理2

16、次, 指导漱口，防止口腔炎或感染，每日雾化2次，协助翻身拍背，做好 呼吸道护理，以减少呼吸道感染以及肺不张的发生。保持皮肤清洁干 燥，预防褥疮。(1) 5随访1周后复查血常规、生化、心电图。5.4.3访视期间注意事项入组后，受试者将接受1周的观察期，若不能完成上述观察，视为 脱落病例处理；若遵循研究方案进行临床研究，受试者将获得相关医疗费 用补偿及交通费补贴。5.5退出标准（1）有证据表明岀现“排除标准”；患者要求退出；研究者判断退岀;6. 试验导管液囊空肠导管:国家发明专利号:03115803x,复尔凯螺旋型鼻胃管: 产地 瑞士，ch-1618 chatcl-st-dcnis注册号：国食纱监

17、械（进）字2004第2660765号7次性置管成功率 根据5. 5.2确定&安全性评估在整个实验阶段中，要监测和记录可能与导管有关的风险事件。下列参数需要进行评估和记录：生命体征、体格检查，堵管、脱落、 呕吐、腹泻，辅助检查指标，不良事件。& 1生命体征、症状和体格检查在基线、随访期和结束访视需要进行如下检查:12. 生命体征；体格检查;2辅助检查根据试验步骤中访视需要进行以下的辅助检查：血常规；尿常规；肝功能；肾功能；心电图。83不良事件& 3.1不良事件定义自患者签署知情同意书并入选试验开始至观察结束后，由病人报告或 研究医师观察到的任何不利的医疗事件均应记录在案，

18、无论与试验导管是 否有因果关系，均判定为不良事件。不良事件包括如下：所有可疑的与导管有关不良反应；明显无关 的疾病，包括先前存在疾病的加重；体格检查发现的需要临床治疗或作 进一步研究的异常；实验室检查异常需临床治疗或进一步研究，除非这 些异常与另一已报告的事件有关。如与另一已报告的事件有关(例如，黄 疸病人肝酶升高)，应在该临床事件报告的备注中描述，不列为一种单独 的不良事件。如有某种不适引起的意外事故应报告为两个不良事件。& 3. 2获取不良事件信息的方式临床试验过程中应密切观察、询问患者不良事件的发生情况。（2）研究医师应用简洁的医学术语报告直接观察到的或市患者自发报 告的所有不良

19、事件。另外，治疗前后任何生命体征、体格检查、心电图、 x线检查、实验室检查的具有临床重耍意义的改变均应作为不良事件记录。& 3. 3不良事件记录自患者签署知情同意书并入选试验开始至观察结束后发生的任何不 良事件（ae）（包括临床不良事件和其他不良事件），均应如实填写在“不 良事件报告表”中，并记录不良事件的发生时间（或试验标本获得时间）、 严重程度、结束时间、与研究置管的关系、采取的措施等。3.4严重不良事件的观察& 3.4.1严重不良事件的判定自患者签署知情同意书并入选试验开始至观察结束后发生的，符合下 面一条或一条以上标准时，不论是否与试验药物有关，均归为严重不良事 件（s

20、ae）：致死；危及生命；功能障碍/致残；其他。8342发生严重不良事件时对病例的处理发生严重不良事件时研究者应采取必要的措施以保证受试者的安全。发生与试验置管无关并对患者无严重伤害的严重不良事件，患者也可 继续试验；其他情况均应退出，退出前最好完成1次随访。3. 4. 3严重不良事件的记录与报告临床试验过程中发生的任何严重不良事件，必须立即报告申办单位和 本临床试验所属研究基地，由临床研究基地上报给伦理委员会，并在24 小时内报告给安全监管司。同时，研究者必须填写严重不良事件报告表 （sae）,对严重不良事件的发生时间、严重程度、与置管的关系及采取 的措施等进行详细说明，并在报告上签名。数据管

21、理9.1数据的可溯源性、病例报告表（crf）的填写与移交每例病例均应完成crf, crf-式三联，第一联由申办者留存，第二联 由组长单位留存，第三联由各临床试验单位研究者留存。除非有关药政管 理和卫生部门代表要求，未经允许不得将crf提供给第三者。完成的病例报告表rti临床研究者和监查员审查后，交数据统计单位， 进行数据录入与管理工作。所有过程均需记录。2数据的录入与修改数据录入与管理由统计单位数据管理员负责。采用epidata数据库, 进行数据录入与管理。为保证数据的准确性，由两个数据管理员独立进行 双份录入并校对。对病例报告表中存在的疑问。数据管理员将填写疑问解 答表(dro),并通过临床

22、监查员向研究者发出询问，研究者应尽快解答并 返冋，数据管理员根据研究者的回答进行数据修改，确认与录入，必要时 可以再次发出droo3数据核查数据核查包括计算机化的程序核查(edit check),人工核查以及数 据核查会议。对核查中发现的不一致数据(data query)应及时更正或由 数据部门出具差异报告吗，递交研究者确认后作出更改。4数据库的锁定试验结束时，由研究者、申办方对数据进行核查，确认数据无误后对 数据进行锁定。统计分析10.1分析数据集全分析集(fas):包括所有随机化的受试者，入组后无任何随访观 测数据的病例予以剔除。未能观察到全部过程的病例资料，将最近一次观 察到的结果结转(

23、last observation carry-forward)到试验数据缺失处， 各组在终点时评价的受试者数与试验开始时保持一致。符合方案集(pps):符合试验方案，主要变量可以测定，基线变量 无缺失，口无对试验方案的重大违反，能进行疗效评价者进入该数据集。对主要变量的统计分析，分别选用全分析集和符合方案集的数据 进行分析。2统计方法2.1统计描述（1）是否符合正态分布：不符合时修改统计方法或进行数据转换；（2）有无离群值：进行统计和专业的分析，决定取舍；（3）有无缺失值：当个别受试者某一主要疗效指标未能测到时，进行 末次观察数据接转。脱落病例所占的比例：不宜大于20%,否则应加以分析说明；（

24、5）描述性统计分析：指岀均数，标准差，最大值，最小值，可信区 间，率等。2. 2分析方法（1）计量资料：采用t检验、配对t检验、（2）计数资料：采用校正卡方检验10. 2. 3统计表达（1）报告主要采用表格表示，表格具有自明性，即具有表题，表注， 例数。统计检验均采用双侧检验，pw0. 05者将被认为所检验的判别有统 计意义。10. 3统计软件（1）数据库采用epi data 3.0软件双份输入。（2）采用sas 8. 2软件分析（3）用spss统计软件分析结果10.4统计分析内容由统计分析负责人与主要研究者，根据临床试验方案共同制订统计分 析计划书，包括数据管理、统计方法和分析内容，并在正式

25、统计分析前加 以确认和细化。主要分析内容包括：（1）病例分布：病例总脱落率和rti于不良事件而脱落的脱落率的比较, 将采用卡方检验。可比性分析：比较人口学资料和苴他基础值指标，以衡量两组的 可比性。（4）有效性分析：主要指标和全局性指标采用符合方案集（pps）和全 分析集（fas）分析安全性分析：首先根据不良反应相关性的要求，列表描述两组的 不良事件和不良反应（包括各种不良事件的例数、实验室检测指标在试验 前后“正常转异常”的例数和转异率）。采用秩和检验对不良反应及不良 事件严重程度进行统计分析。11伦理学要求11.1临床试验方案的设计符合伦理要求（1）本临床试验方案符合赫尔辛基宣言中对受试者

26、权益保障的有 关规定。临床试验方案市主要研究者和申办者共同商定，在试验开始之前, 报伦理委员会批准后实施。（3）伦理委员会的意见可以是同意、作必要的修正后同意、不同意、 终止或暂停已批准的试验。临床试验过程中出现问题，需要对方案进行修改时，重新修订的 方案要经伦理委员会批准后实施。（6）各临床研究中心约定，本研究项目在试验开始前由组长单位伦理 委员会审查，各中心伦理委员会备案，必要时（如发生严重不良事件）各 中心伦理委员会应及时召开会议进行审查，并将审查结果通报其他中心伦 理委员会。11.2受试者的隐私保护研究人员必须保证维护临床试验受试者的隐私。在所有提交申办方的 文件资料中，只能以临床试验

27、受试者的身份，而不能注明受试者的姓名及 其住院号，研究者必须妥善保管有关临床试验受试者的姓名地址和与临床 研究病人号相对应的入组表。这些表rti研究者严格保存而不能递交给申办 方。11.3受试者在研究中的受益受试者和社会将可能从本项研究屮受益。此种受益包括：受试者的病情有可能获得改善；11.4知情同意书/数据保护协议研究者有责任对每个受试者解释本次临床试验的目的、方法、益处和 潜在的风险，并获得临床试验的受试者签署的知情同意书。在任何与临床 试验相关的操作程序之前，必须获得知情同意书。对于那些因任何原因而 不能自己签署知情同意书的受试者来说，必须市他们的父母、法定监护人 或保护人签署知情同意书

28、。通过签署知情同意书，受试者/病人还必须同 意允许临床研究的监查员/审计员/健康调查组织对已获得的有关临床研 究的原始数据资料进行核查，以便确定临床研究数据结果的可靠性。由临床试验的受试者或法定监护人签名和注明签署日期的知情同意 书必须由研究者妥善保存，在病例报告表和临床试验的受试者的治疗记录 表中也需附有知情同意书的证明文件。方案的修改本方案经伦理委员会批准后，若在实施过程中有重大修改，由临床研 究负责单位主要研究者撰写“方案修改说明书”，并签字，同时需报请伦 理委员会批准后方可实施。未做原则性修改，由临床研究负责单位主要研 究者、统计学家、申办者共同讨论决定，并通知苴他参加单位。病例报告表

29、研究者必须保证完整和准确地填写病例报告表。每份病例报告表只记 录一个临床研究受试者的数据资料。所有填写错误的数据或文字不可以涂 改，而必须用单线划出，然后在边上重新填写正确的数据或文字，并签署 研究者的姓名和修改日期。原始记录核实研究者必须妥善处理所有临床研究过程中获得的数据，以保证参与临 床研究的病人的权利和隐私。研究者必须同意监查员/审计员/检查员对所 需要的临床研究资料进行查阅和审核，以便验证原始资料的准确性和了解 研究的进展情况。如果不能对原始记录进行验证，则研究者应同意协助监 查员/审计员/检查员对数据的质量进行进一步的确认。试验总结由统计人员完成统计分析报告后，参加单位提交分中心小结表，临床 负责单位负责总结报告的撰写。各方承担职责与论文发表规定（1）中办者、研究者、研究负责单位、参加研究单位均须切实按照纱 物临床试验质量管理规范及本方案的规定，承担相应的职责。（2）论文发表规定：试验结束后，在征得申办者书面同意的情况下， 牵头单位有权以论文形式发表本临床试验总结报告，各研究单位的研究者 和申办方监查员享有论文署名权。资料存档为保证中办者评价与监督，临床研究单位应完整保存临床研究全过程 的所有研究资料和原始记录，包括对所有参加受试者的病历、病历报告表、 知情同意书、纱品分发的详细记录